DE2240242A1

DE2240242A1 - Neue nitrofuranverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2240242A1
Application number: DE2240242A
Authority: DE
Inventors: Klaus Gutsche; Friedrich-Wilhelm Kohlmann
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1972-08-16
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1974-02-28
Also published as: CA983034A; AU5855473A; JPS4945081A; FR2241316B1; BE803564A; NL7311249A; ZA735014B; AT322542B; GB1412187A; AU469309B2; LU68225A1; FR2241316A1

Description

4B 502

ITordmark-Werke GmbH, Hamburg, Werk Uetersen

Neue litrofuranverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung

und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Uitr©furanverbindungen der allgemeinen formel I:

(D

in der R₁ und Rp Amino- oder Acylaminogruppen und R, Viasserstoff, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 -. 5 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, bedeuten.

409809/1158 ...

Im Falle, daß R₁ und Rp eine Acylaminogruppe bedeuten, steht der Acylrest für den Rest einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise für den Acetylrest.

Die Verbindungen der Formel I sind neu und besitzen hohe Aktivitäten gegen Mikroorganismen wie Bakterien, Trichomonaden und teilweise auch gegen Pilze. Wie die nachfolgende Tabelle zeigt, 3ind die erfindungsgemäßen Verbindungen außer gegen Trichomonaden gegen Bact. coli, den Haupterreger bakterieller Harnwegsinfektionen bei wesentlich geringerer Toxizität bis zu 20-mal wirksamer als die Vergleichssubstanz N-Zß-Nitrofurfuryliden-^Z-i-aminohydantoin, dem Wirkstoff des heute in der Praxis überwiegend verwendeten Präparats Nitrofurantoin aus der Klasse der Nitrofurane. Sie stellen somit wertvolle Heilmittel dar und finden insbesondere Anwendung bei der Behandlung urogenitaler Infektionen.

Aufgrund vertiefter biologischer Untersuchungen der Wirkung nach oraler Verabreichung sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R₁ und R₂ Aminogruppen und R, Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe ist.

Die neuen Verbindungen werden oral oder äußerlich angewendet, und zwar zur oralen Darreichung in Form von z.B. Dragees, Saft, Kapseln oder Tabletten oder zur äußerlichen Anwendung in Form von Pudern und Lösungen.

A0 9809/1158 ....

labeile :

Verbindung

Minimale Hemmkonzentration

in /ml Trichomonaden

gegen Bact. coli

OO CD CO

6-(5~Nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyriraidin 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-methylpyrimidin 6_( 5-iiitrof uryl-2) -2,4-diamino-5-äthylpyrimidin 6-(5-Uitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-methoxypyrimidin 6-( 5-i>iitrofuryl-2) -2,4-diamino-5-n-propoxypyrimidin 6-(5-Hitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butylpyrimidin 6_(5-Uitrofuryl-2)-2,4-di-acetylamino-5-ätbylpyrimidin 6-( 5-iiitrofuryl-2) -2,4-di-acetylamino-5-methoxypyrimidin F-Z^-ITitrofurfuryliden-^-i-arninohydantoin (VergleichcGubstanz Nitrofurantoin) 0,2 0,5 0,5 0,2 0,5 0,1 0,5 0,5 30,0

0,5 0,5 5·,0 2,0 1,0 10,0 100 100 10,0

ID™ an der Maus nach MIlLER u. 50

TAIHTER bei p.ο. Applikation

Verbindung

6-(5-Hitrofuryl-2-)-2,4-diaminopyrimidin 6_(5-Iiitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-methylpyrimidin 6- (5-i\Titrof uryl-2) -2,4-diamino-5-äthylpyrimidin H-./5-.Efitrof urf uryliden-27-1 -arain9hydantoin (Vergleichssubstanz Nitrofurantoin) 1,30 r,40 2,25 0,8

Die Herstellung der erfindungsgeiaäßen Verbindungen der Formel I geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

-C=C-CN R«

in der X einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise den Methyl- oder den Isobutylrest darstellt und E-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit" Guanidin

oder Guanidinearbonat ringschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert

(in)

und anschließend, gegebenenfalls nach Acylierung der Aminogruppen^ die Nitrogruppe einführt und die Acylgruppen durch saure Verseifung gegebenenfalls wieder entfernt.

Die Kondensation der Zwischenprodukte II mit Guanidin wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykolmonomethyläther, Dimethylformamid mit oder ohne Zusatz von Alkali durchgeführt. Als Alkalizusätze werden Natrium- und Kaliumhydroxyd,.vorzugsweise jedoch

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Natriumaethylat oder tfatriumäthylat verwendet. Die Kondensation kann auch ohne Lösungsmittel durch einfaches Schmelzen einer Verbindung der allgemeinen lOrmel II mit Guanidincarbonat durchgeführt werden. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 und 150° C.

Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt zweckmäßig in an sich bekannter. Weise durch Umsetzung der Aminoverbindung mit einem entsprechenden Säurehydrid, Säurehalogenid wie Säurechlorid, oder Säureester wie Säureniederalkylester bei erhöhter Temperatur im Bereich von etwa 50° C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder Säurefängers wie Pyridin oder einem tertiären Amin. Die Einführung der Hitrogruppe erfolgt nach bekannten Methoden z.B. durch nitrierung mit konzentrierter Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure oder in Acetanhydrid bei Temperaturen zv/ischen -10° und +30° G. Die Abspaltung der Acylgruppen erfolgt durch Erwärmen Äer Verbindungen miifc einer wässrigen Säure wie verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

. - 5a -

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Beispiel 1:

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-pyrimidin

a) 10 g ß-(Furyl-2)-ß-nethoxacrylnitril vom Schmelzpunkt
62° C, hergestellt durch Methylierung von Furoylacetonitril mit Diazomethan, werden mit einer Lösung von 2,3 g Hatrium und 12 g Guanidinnitrat in 100 ml Methanol 3 Stdt unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt.

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Nach Neutralisation der Lösung mit Essigsäure kristallisieren 13g 6-(Furyl-2)-2,4-diaminopyrimidin mit dem 290° G aus.

b) 13 g 6-(Furyl-2)-2',4-diaininopyrimidin werden mit 50 ml Acetanhydrid 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Acetanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 10 g 6-(Furyl-2)-2,4-di-acetyl-aminopyrimidin

mit dem Fp. 306° G.

Die Acetylierung in Pyridin mit·Acetylchlorid ergibt das gewünschte Produkt in gleicher Ausbeute.

c) 10 g 6-(Furyi-2)-2,4-di-acetylaminopyrimidin werden bei 0° C in 100 ml 96 /6iger Schwefelsäure gelööt. Dann werden unter Rühren bei -5° C 1,75 ml 100 $ige Salpetersäure, gelöst in 50 ml 96 ^iger Schwefelsäure, zugetropft. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -5 C nachgerührt und das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Danach wird das ITitrierungsprodukt durch neutralisation mit Ammoniak in Gegenwart von Eis gefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Das erhaltene 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-di-acetylaminopyrimidin wird durch 30 Minuten Erwärmen auf 90° G in 100 ml 5 folger Schwefelsäure verseift. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Sulfat des 6-(5-llitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidins aus, welches abgesaugt wird und zur Reini- ■ gung in 100 ml Wasser heiß gelöst wird. Die Lösung wird

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mit Kohle filtriert und mit Ammoniak auf pH 8 eingestellt, wodurch man eine organgefarbene Fällung von 8 g 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidin mit dem Fp. 286° C erhält.

Führt man die Nitrierung des 6-(Furyl-2)-2,4-diacetylaminopyrimidins in Acetanhydrid bei 18 - 20° C durch Zutropfen der berechneten Menge Salpetersäure durch, so erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise das gewünschte Endprodukt in gleicher Ausbeute.

Beispiel 2:

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-methylpyrimidin

Analog Beispiel 1 erhält man ausetf-Methyl-ß-(furyl-2)-ß-methoxyacrylnitril (Kp_{0 04}:74 - 79° C) das 6-(5-Nitrofuryl-2)-

2_f4-diamino-5-methylpyr,imidin mit dem Fp. 302 0.

Beispiel 3:

6-(5-Uitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-äthyl-pyrimidin

Analog Beispiel 1 erhält man aus o(-Äthyl-ß-(fury1-2)-ß-methoxyacrylnitril (Kp_Q _Ολ'·&5 - 86° C) das 6-(5-Nitrofuryl-2)-

2,4-diamino-5-äthyl-pyrimidin mit dem Fp. 280° C und als dessen Vorprodukt das

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-di-acetylamino-5-äthyl-pyrimdin mit

dem Fp. 260 - 261° C.

Beispiel 4: 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-amino-5-isopropyl-pyriniidin

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Aus _t^-Isopropyl-ß-(furyl-2)-ß-metlioxyacrylnitril· (Kp _{Q 0}^: 85 - 87° C) erhält man analog Beispiel 1 das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diaciino-5-isopropyl-pyrimidin mit dem Pp. 258 G und als dessen Vorprodukt das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-di-aeetylamino-5-isopropyl-pyrimidin mit dem Pp. 255 C.

Beispiel 5:

6- ( 5-lTitrof uryl-2) -2, 4-diamino-5-n-propyl-pyriiiiidin Aus &-n-Propyl-ß-(furyl-2)-ß-methoxyacrylnitril (Kp _Q _Q. :

90 - 95° C) wird analog Beispiel 1 das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-propyl-pyrimidin mit dem Pp, 236 - 237° C

erhalten.

Beispiel 6: .

6-(5-ITitrofuryl-2) -2,4-diamino-5-n-butyl-pyrimidin Aus <£-n-Butyl-ß-(furyl-2) -ß-methoxyacrylnitril v/ird analog Beispiel 1 das 6-(5-Hitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-"butylpyrimidin mit dem Pp· 200° C erhalten.

Beispiel 7:

6- ( 5 -ITi tr ofuryl-2) -2₁4-diamino-5 -i s obutyl-pyrimidin AuscC-Isobutyl-ß-(fury1-2)-ß-methoxyacrylnitril wird analog Beispiel 1 das 6-(5-Uitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isobutyl-

pyrimidin mit dem Pp. 223° C erhalten.

Beispiel 8: ■ ■ · "'

6-( 5-Hitrofuryl-2) -2₁4-*diamino-5-methoxy-pyrimidin ·

409809/1158 " ⁹ "

Aus **,ß-Dimethoxy-ß-(furyl-2)-acrylnitril (Kp _Q oi erhält man analog Beispiel 1 das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-methoxy-pyrimidin mit dem Pp. 290 C und dessen Vorprodukt, das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diacetylaciino-5-methoxy-pyrimidin mit dem Pp. 240 C.

Beispiel 9:

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-äthoxy-pyriiflidin Analog Beispiel 1 erhält man aus (^-Äthoxy-ß-methoxy-ß-Cfuryl-2)-acrylnitril das 6-(5-lTitrofuryl-2)-2,^-diamino-5-äthoxypyrimidin mit dem Pp. 288° G.

Beispiel 10;

6-(5-Nitrofuryl-2)-2_>4-diamino-5-n-propoxy-pyrimidin Aus (£-n-Propoxy-ß-methoxy-ß-(furyl-2)-acrylnitril erhält man analog Beispiel 1 das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-

propoxy-pyrimidin mit dem Pp. 234° C.

Beispiel 11;

6-(5-ITitrofuryl-2)-2_>4-diamino-5-n-butyloxy-pyrimidin Aus 4j-n-Butyloxy-ß-methoxy-ß-(furyl-2)-acrylnitril erhält man analog Beispiel 1 das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-

butyloxy-pyrimidin mit dem Pp. 249° C.

Beispiel 12:

6-(5-ITitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isobut.yloxy-pyrimidin Analog Beispiel 1 erhält man aus {^-Isobutyloxy-ß-methoxy-ß-

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(furyl-2)-acrylnitril das 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-

isobutyloxy-pyrimidin mit dem Pp. 246 C. Beispiel 15:

50,0 mg 6-(j^luryl-2)-2,4-diaminopyrimidin 80,0 mg Milchzucker (D 20)-krist. 15,0 mg Cellulosepulver

2,5 mg Talkum ad 150,0 mg Mg-stearat

Die· Produkte werden innig gemischt, gesiebt und zu 150,0 mg schweren Kernen mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt.

Beispiel 14:

Die gemäß Beispiel 13 hergestellten Preßlinge werden mit einer Zuckersuspension auf 300,0 mg Endgewicht aufdragiert.

Beispiel 15:

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-äthyl-pyrimidin 1,0 g

Carboxymethylcellulose " 2,0 g

Bentonit 2,0 g

Sorbitlösung 80 $ 40,0 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,04 g

Sorbinsäure 0,01 g

Yfasser ad 100,0 g

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Die Carboxymethylcellulose wird in Wasser vorgequollen, anschließend wird 6-(5-lTitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-äthyl-pyrimidin, Bentonit und Sorbitlösung untergerührt. p-Hydroxybenzoesäurepropylester und Sorbinsäure werden in heißem Wasser gelöst und ebenfalls zu der Mischung gegeben. Anschließend wird auf 100,0 g aufgefüllt. Die Einfülldosis des erhaltenen Saftes entspricht 5_f0 ml = 50,0 mg Wirkstoff.

Beispiel 16:

6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidin 1,0 g

Aerosil 25,0 g

Maisstärke 44,0 g

Talkum 28,0 g

Zinkoxyd ad 100,0 g

Alle Bestandteile werden in üblicher Weise sorgfältig gesiebt und gemischt, so daß ein Puder erhalten wird.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche;

(fy. Uitrofuranverbindungen der allgemeinen Formel I

-ο

^E3 ^₂ :

worin R₁ und Rp Amino- oder Acylaminogruppen sind, wobei der Acylrest der Rest einer niederen.aliphatischen Mono-• carbonsäure ist, und R~ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1^-5 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann, bedeutet· '
2. 6-(5-Nitrofuryl-2) -2,4-diaminopyrimidin
3. 6-( 5-lTitrofuryl-2) -2,4-diamino-5-niethylpyrimidin
4. 6-( 5-liitrofuryl-2) -2,4-diamino-5-äthylpyrimidin
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-4·
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II-

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-C=C-CN

worin R., die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X
einen niederen Alkylrest darstellt, mit Guanidin oder Guanidinkarbonat bei erhöhter Temperatur umsetzt und die er haltene Verbindung anschließend, gegebenenfalls nach Acylierung der Aminogruppen, nitriert und aus den erhaltenen Verbindungen die Acylgruppen gegebenenfalls durch Verseifung wieder entfernt.

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