DE2239925A1 - 19,8-lacton-steroid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DIPI..-ING. WOIi"F I» . β 1"HANKFUBT AM MADT D-6 J¹BANKF-UKT-A-M., 11.8 «72

«Bi»öir (0611) 55 20 23

180 14* J-I

STEELE CHEMICALS CO.LTD., 3oo Canal Bank Road, Section 16*

Vilie St-Pierre, Quebec/Canada

19,8-Lacton-steroid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 19,8-Lacton-steroid-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Bestimmte 19,8-Lacton-steroide und 19,8-Lactol-steroide sind bereits bekannt (vgl. z.B. T.Kubeta und G. Ehrenstein, "Proceedings of the First International Congress on Hormonal Steroids", 2, 44 (1965), Academic Press, New York, and G.W. Barber and G. Ehrenstein, "J. Org.Chem.", j26, 123o (1961). Diese bekannten steroide haben jedoch keine funktionellen Gruppen oder Zentren einer Unsättigung in der 14-Stellung im Gegensatz zu den nachfolgend näher beschriebenen erfindungsgemäßen Produkten und bisher haben uiese in der 14-Stellung keine funktioneilen Gruppen aufweisenden Verbindungen zur Verwendung für wissenschaftliche Untersuchungen gefunden. Bis auf den heutigen Tag lieferten Verfahren zur Herstellung dieser bekannten Verbindungen nur geringe Ausbeuten an den Produkten und dabei wurde als Ausgangs-

309828/1iß3

material ΐϊ»> tour· Naturprodukt Stropaanthidin verwendet» da» durch Abb eurer fahren, die umständliche Abtronnungsmethoden, wie; S* B. durch Chromatographie, erforderten» In die bekannt·» Produkte ujtger wandelt wurde· ' ■ ■ ■ ·'·.,. ■ , '' .. . . _: . ' , ' ,

Ein Gegenstand dar vorliegenden Erfindung »Indan» in 14-Steilung funktion« He Gruppen aufweisen do neu· Verbindungen» dl« durch die allgemeine Formel gekennzeichnet βladJ

'^; ^ R " ■ ■· · ■ l· " ^{: ;}·^; \ ■ -W--': ■■■:■■

0-Alkyl, ' j .' t

-Q-Acyl ί

■·:' ··■. .v.ö> -ir

worin bedeuten!: ■·'■'■ '■ '.-: . . ■■ ^: ''. ■■ ■' '"'■ Nv- '-■■■■ .-'»ν-:'· " ν:.·.·.

A und B jeweils 14- oder 15 "»Kohlen* to ff β toae, die entweder

durch eine Doppe lblttdong aiteinandef verbunden β in el ■

*>' ' 'oder einer «* ode r It-Os i do· oder ο in» |4β· oder β* . \- Hjdroxycruppe tragön» wobei in diese» PaIJe ö eine Methylengruppe

Y ■ 0» j»oc- oder ^WIydroxy» O*Alkyl· oder 0»AcyI_t wobei

des $ »Wassers to ff atom entweder in der ««oder s-Stellung steht und wobei gegebenenfalls ein« Doppelbin- ^;

dung in der Stellung 4 (5), S(6) und 6(7) vorhanden :

O-Alkyl

■ ' % - ■■-■■· ·■' ■ >.

309828/1163

2233925

*C(ii}"CO₂fA.kyl; &4&T Cu* wobei MkyX Tetrahydropyranyl»

2« oder 3-Furyl* Niedslfiaiqrl, »«iigstföls®' Methyl oder

Äthyl» odar substituiert©* Methyl &ed«utet_a wobei

Substituent aas ~4*t Qty^pt Bimyt_t lUl&gm₉ 3« Chlor urid Broiß, Methoxy, 0i^€H tmd HC*€ wird tmd Acyl «Inen Rest *U3 d©r H^üfpe Acetat» dar

torxugsweise üotkyl odoT Äthyl gtnac«t«to uad T?ihal$gf$ das Halogen Chlor und Brom Fur oat» 2_#4_#S~Trl»ethyl··, 2»4-3-carboxylat badeutet und

_f «0 oder

» in

4er Monohaloverr,yg*wet» 2« oder 3-

weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein fwiahrcsp itnr.&«»#■■ βtoilung dar oben genannten Frodukte d*r allg&Bdimaü Formal I, das > dadurch gokennxeichnet 1st» daß saft

(a) eine Verbindung dar allgeaeinen Formel oxydiert II

in dar R wi· oben definiert ist* «nter Bildung einer Verbindung 4er/ Foraal I · ; · ' -/" " ' '■ '

309828/1163

* 4

ia der I wie obea definiert lit,

(b) «tat Verbineimg der allstseUen Porael epoxidiert

■ν III

Ir d«r R vi· ob« Λ·ίiaiert ist und Z 0»OH ύά·τ O«C-OH bt4#utet, tnt*r Bildung «1b«t Verbinduag dtr »Ilgtaeiatn Forau» 1 I_t wena 2 ■ SIur#gruppt

OH

•der, wean Z im deτ Verbladung dar Foreel III dia Aldahydgnippe be« 4e«tet, enter Bildung einet Zwischenproduktes der allgeaeinen For-

mi ■■. ■'■ · ■ ^:; . '■ ■■ ■ ■ ■■'.*.;:

In d»r R wIo oben definiert 1st, wobei dl· suletst£«a«nnt9 Verbindung der Foraol IV einer Saurebehandlung unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO

309828/1163

oder (c) ©ine Ydrblndting 4er II

«goxydiort;

■ -·ϊ·

in der H wie obt^ definiert isit» anterMldun^ lifter

-d*r ^τ

in der R wie oben definiert ist, dia «uletztganssmtörVerbindung oxydiert unter Bildung einer Verbindung «h>r aiXgosjoinen Formol

VI

in dor R wie oben definiert ist» und dl# zulotztgenannta Verbindung oiner Säurebehandlung unterwirft tmtör Bildung οin?r Verbindung der allgoüieinon Formel I

wlr4

jblgtu Vu rf ehr on und mitnv 309828/1153 .

■ ίιί·

*■'■"■

unter Verwendung oiner Kombination von CrO- und Schwofolsäure oxydiert unter Bildung oiner Verbindung der Formal I> in der A eine mi dem N-Kohlenstof fatont stehende α-Hydroxygruppe und B tu no Methylengruppe bedeuten« Besonders bevorzugte Reaktionsbedlnoungiin sind jene, die dom Jones-Oxidationsvorfahrcn ühnlich bzw, gleich sind. Bei dieser Oxidation wird ein 19-Aldehyd»Zwischenprotlukt der Formol III (in der Z die Aldohydgruppe bedoutot) gebildet, was die Uickschichtchromatographieanalyse (r.^rr 9-Analyso) zeißt» Hs wird angenommen, daß die boi Jens Vorfahron (a) erhaltene r.oaktioiuniscliiuiß auch das 14-ß-Isomera der Verbindung dor ForuoX Ϊ, die boi diosor Umsotzung ijebiIdet, wird, zusatalich m einer Verblndiuig dar Forsial III enthält, in welcher Z die Säuregruppe bodoutot. Dio goriiiijero Menge im dom 14-ß«Isomeren dex Formal I» das bei diesem.Vorfahren gebildot wird, und dio Vorbindung dor Fonsol III» l:\ der 7. oine Säuronruppe badoutöt» können von der Reaktionsmischung abgetrennt werden unter Bildung eines roinen Endproduktes· Dio Abtrennung kann boisplolsvrul-so durch Extraktion einer Ätherischen Lösung der Mischung rait oinar wässrigen Baso und anschließende Mndämpfung und IJmkristallisotlon des Rückstandes durchgeführt werden·

In dem Vorfahroa (b) und in der Aus führung form, in dor Z eina Aldohydgruppe in der Verbindung III bedeutet, wird die Epoxidation unter Bildung einer Verbindung der Formel IV beispielsweise nlt einer P|j,sfiure · repräsentative Vertreter davon sind Perbensoosüuro, m-Chloriianzoesäure» Peressigsäure» Trifluorperessicsätiro, Porj^thalsiluro usMo · durchgeführt« Die spezifischen Hoaktionsbedinjjungen variiert werden, Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen innorhalb des Bereiches von etwa tOO bis etwa -70⁰C, iveckciäUig In einest nicht »pol area Lösungsmittel (d. h. in oiuesi solchen alt eiuor geringen dielektrischen Konstante) durchgoführt· Beispiel ο IUr typische Lösungsaittol sind Hexan, Totruchlorkjhlonstoff» Oonzol usw*. Bei bovorxujjton Ausführuu'isfor.-on dio sos Vor·» fahren j wird die Umsetzung bei Ranmtoiaporatur durchgeführt, wobei

309828/

Φ 7 *·'

far dem Fall, «*a* el» Wsunf «Mittel verwendet wird, wtlch·« 4»* . Ausgangsvateriel nicht vollstlndii lö*t_# dann «rauht* Ttsptr«turtii angeveadet werden können* " '""-'-''.V^..-.-'; -.·. - - ^: . : ·^: ;;■/;^;■*■..:'■·■;"*;

Di· V«fbladoag d*T Forael IV kau* din» »iner SÄurebchmdlunß unttr· xogen vtrden outer BHduiiy «intr Verbindung der Ferael I» in der '^ A-B C(A-OH)-CHj waf»* *GH bi4eutt»* Ui* 81iirt1wrti«ndWiig Iciait>■';;*;\ -y enter V«rw*nduas iriendeiner fU* diese» Zweck »tarken Stare» vor- Λ tugswei*· ia einer Yer<Sünatea wi»»tigen Fora, durchgeführt werden* ; Di« «mietiuxn ktnn bei Reimteaperetuy darchsefüiirt werden» gewüntch* tenfills. können »>er euch köUere «4»'r. niedrigere Teiaper*tarea unge·' wendet verdeai Es k*nn iTgenieine getigaete starke Säure renende %rerden₉ welcke unter den Reektioiifbedinjungeii die 14-Hydroxy|roppe ·) des bei dieser Reaktion erhelt^aen Eadproduktei der Formel I nicht ; eliminiert, Bs können nua beisyielsveite starke SIu χ en* wie p-Toliaol· •olfonsäa,·, HethansulfoBslure» CJiloniesserstoffsäuTe» Schwefel* < s&ure. bei höher Verdünnung verwendet werden· Alternativ kann der

■ ■■■' ■ , - ■ ■ - ■ ■ . ■" · ■ -' - - ·■■ * ■ '*

I«, 1 ««-Oxido-19-aldehyd der Formel I? den Jonei*Oxid*ti<m«bedingua* _:; gen (vgl* oben) unterworfen werde* unter Bildung *ineT Verbindung ^ Foniel I, in der R¹ eine Cerbpnylgruppe (Oa) bedeutet. " ■ ■ :

Nach den Verfahren (b) kannp wenn dta Ausgangaaateriel der Formel III als Z-Substltueat βία· CaTbonsfluregruppe aufweist, direkt «ine ·; Verbindung der Hörne 1 I erhalte» werden, wi# β· bereit* iroiter eben la Hinblick auf diese Uras*tstmg beschrieb« ist« Bei der Durch führung dieser Ausführung*fora können die oben beschriebenen Persäuren und dl« Reaktionsbedinsimgen im Hinblick auf die Aldehydverbinduag der Formel IXI verwendet werden,

In dea Verfahren (c) wird das Ausgangsiaaterial der Fo rot öl II tu* nfichst epoxidiert* indem man letztere« beispielsweise «liier Behandlung «it einer Persäure unterliefet, wobei dies« Umsetzung

ORIGINAL iNSPEGTED⁴

309828/1163

, _; , ;.-. . ,. 223$92$^,Vi

vorzugsweise In οIbes iaerten LOsungsmitt«! durchgeführt wird» Bol dieser Dmsettung kuanen die oboe unter BotugBahao auf Verfahren (b) boschrlobonen P«Tfiuren und L6sungsBitt«l und dl· dort angegebenen sonstigen Reaktionsbedingungen verwendet werden. Bei der Durchfih-^J ring dieser Uasetxung wird vorxugswelse ·1η· hohe Verdünnung dea ^v Lösungsmittels im Verhältnis tum Ausgangsmaterial angewendet, 4ie vormgsweis» innerhalb des Bereich*· vob 100 bla 2p00 Teiltn IA- ■ sungsmittel, beχ«gern auf daa Ausgangsmaterial, liegt» Auf dl«so. «eis· wird als Hauptprodukt/e0,14ß-0xyd der fora·! V erhalten, des ▼Oft einer geringeren Meng· des entsprechenden %aomeren la und/oder des «nttprechOBdvB Isomeren 14«-Hydroxy-l.tf-oxyds t«t 1st* DlO Abt«eBBung dor tttlotgtgenanBteB Produkt· voa d*B t|_f14|*0xYd der ΡογβοΙ V kaaa ftalspUisireiso durck Ansfillungsmethodea erxielt werdeB* Das »-Oiyd der Forael V kann dann wi· < beschrieben oxydiert werden unter Bildung «lner Verbindung dor For· pol VI» Zu diesem Iweck kann dl· Verbindung dor Formel V rormgswelse unter mildes Bedingungen, f» B. alt Chromtrioiyd Im Pyridin, oxidiert werden. Die Verbindung der Foraol VI ItBnA dann ihrerseits -in daa gewünschte Endprodukt dot Pormol I (wie oben outer Bexugnah-^ ao auf dieses Verfahren beschrieben) umgewandelt werden» Indem «aa t;| die atieratgenannte Verbindung einer Säurebehandlung unterwirft, W Vjf diesem Iweck kann beisplelsweito Xthylacetat/wgssrig· echwefelaiuro _r ^; voTWOBdot werden unter Bildung olmer Reaktionsmischwng, von 4ot ¹U ^%; angenommen wird, daft sie la wesentlichen aus dem Bndpredukt der Formel I besteht, in der t· OH, A C(e-Oü) und B οin· Methylen- ν gruppe bedeuten. .. .^; ' ■.· . . ' ].-, _ ' '■/?",

Die in den oben beschriebenen Verfahren (a) bit (c) erhaltenen vor» schiedenen Produkte können gowQnschtonfalls la andere neue erfindungsgemftSo Produkt· umgewandelt werden* So kann beispielsweise, wenn die erhaltenen Produkte der Formel 1 οine 3-Kotogruppo aufweisen, diese Gruppe reduziert werden unter Bildung der entsprechenden S-HydroxyVerbindung unter Verwendung von beispielsweise ·

309828/ 1163

,ti.:'

■>■* *■

Hatriumborhydrid in- Gegenwart.«Ines inerten Lösuagsraitt9l3, vie tf.B. Wriihiatol'« BexügXich näherer Binielheitea lk|>er solch» EeÖuktlon»reaktionen. sieh» %._f i_% Fieser' δ ^iei^r, **R«mieiitji ^

5* iind (S-Stellurig

werden unter Verwendung von beispielsweise in einer tfassersto.ffatiroighäreV bezüglich, ebenfalls Fiese? fc Fi?se*j(wi<> oben) _# .Seite 778* Diesbezüglich;-^*"* - vij dt gefunden, daS dann» >wena das- 3*Ketogriip^en»Reduktionsverfahren | vor de».$n 4»6-»i>iea«HydTiertiBgsve^iahreat durchgofQhrVwird, größere ?V Mengen der entsptechenden !SerHydrogeft-stetoidr. def JPöxael X «rhal· :. ten worden, während dann, wenn die Reduktion der 5»KetogTupp<j nach der Bydriertaig der Doppelbinduag ist der 4 »ö-StoHiiQgi durchgeführt ,-' * wird» umgekehrt.,, größere Mengen de* Entsprechenden SafHydr^geii^et^ro* ide der Pormal 3 erhalten werdeÄ* Aoßerde» fcÖnnesTdi*. Verbindungen der Forael J wit «ine* i4a*HydroxygTuppt i» Verbindung «lit ^r for-* ;., siel I mit «iner Doppelbindung Ia der 44»Stellung uragawaTidolt Werden* Zu diese» Zweck können die 14«-Hydroxyverbindungen fax Formel I wit Thionylchlorid in Pyrldiit behandelt werdea» wls es bei$pialsweisd in Fiesor * Fieser« vgl* oben* Saite ΙΟίΗ, beschrieben ist* Wenn die Substituenten A und B die durch eina Üoppolbindmiv; miteinander , verbundenen Kohlenstoff atone J 4 und 15 bedeuten, Jiönnert diese Vitr« ■ bindungen der Formel 1 ihrerseits in die entsprechenaan yerbindungen uiagawandelt werden, vgl» 2» B« Fioser Ä 1083* Zu diesen Zweck können, kurx gesagt/ diese 14-Döhydrd3teroide iuorst in die entsprechenden 14ίΜ01* .1 Sä*Bro«*A4Au&to'durch Behänd· lung mit üaterbroalgar Säure umgewandelt Werfen und anschließend : wird dieses tul«tztgeaannte Addukt durch Bm^nulwxg mit einem Alkali in das ontyprochende 14a»t5ii~B?oxid umgewandelt», ^as Epoxid kana . dann durch Behandlung eit einen Motallhydrid ζχ* B» A3Liamixiiusihydfl4_r vgl. Seite 593 des oben genannte» Bmehes voe Fleöer h Fieser) durch katalytische Hydrierung hydrogenoustptt (nit.Wasser*fo£f_t. gespalten) werden* . ' ,.

828/i163

2259925

■ ■' " ■ ■ ■ . > ■

* ίο · . ^: .■ ^; Λ"¹ ■ ■ '..''■ ■.*'■·

Die Produkte der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 14ß-HfUroxy-cardonolid* der Formeln dar

VII ? T" uaf VIII

worin R* wie oben definiert 1st und R* «Ine 19-oxygenierte Grappa (sauerstofflialtlge Gruppe In 19-Stollimg), t_# B* Oi₂OH und CHO, oder ein Waasorstoffatom bedeutet« Öle Umwandlung der 19,8-Lactono und 19,8-Lactoiο mit einer funktione11en Gruppe In 14-Stellung gemlß der Erfindung in die entsprechenden 19*ox/genierten und 10-Hydrogon»8ß- und Sa-Hydrogen-Aaaloja mit funktioncllon Gruppon in der 14-Stellung ist beschrieben la der Von der Gleichen /jTmel·» devln m& glöichaii Tage miter der Intctnen Eeseicbcims "11535

eingereichten PötsTitanineldmi£» '

Die Verwendung vou ^a-Hydroxy-cardenqliden und ihrer Glykoside >

für die Behnndlung de? Herzlnsuffiiieni 1st bekannt» Vgl» z* B* ■ ;. ^wAngewandte Chaaie", Band O, Ht₉ 5, Seiten S21-332. Bisher wFrden ^ die Hß-Hydroxy-cardenolida üblicherweise «us natürlichen Quellen ^: isoliert* Neuerdings konnte auch eine Reihe von 14a-H/droxy~ci>.rdonollden durch Synthese hergestellt werden untor Verwendung von t4ß-Hydroxy»pregnan»20-onen oder *pregn*14-en'-20-oiien· Diese Syntheseverfahron sind jodoch nicht sehr wirtschaftlich und liefern nur solche Cardanolide, die in der ΙΟ-Stellung ο ine Me thy !gruppe) aufweisen, im Gegensatz dasu liefert die vorliegende Erfindung wertvolle lö-oxygenierte VorlSuferverbindungea mit funktionellen Gruppen in der 14-Stellung für 19-oxyaenierte 14ß»Hydroxy»cardeno-11do auf neuen und wirtschaftlichen Wegen^ wobei das Sauerstoffatom in der 19*$tellung die chemischen Anwandlungen unterstütst, >' anstatt si« im behindern« ' '< .. , . ' _

309828/ U 63 ^0R1G'^M""^CTED

Diese Verlauferverbinduafeo köanea leicht maea einen oder mehrere* bekannten Verfahren la dl· oataprechenden 14ö-HydrQXy«card«naHde umgewandelt werden· Di·»· Verfuhren «rlattben iusaaata «it dc* findungsgeaööea Verfahren die Herstellung yon CaTdenoHden «it verschieden«* fraktionellen Gruppen, fcei»pielsw»iie IP-oxyteni^rtta · CardenoUden, 19-Norcardenollden mi wnge*attigte» CardenolideÄ# V₁ Durch diese Funktiojaeliiiieruat i»t et eöflich, tlat »editinlfchJf enrttefchte Xa de run j der Art tmd 4et Grade· der Herttktivitlt tu ''''' erzielen· Zum Beiepiel habe* Onteriechunfen «lt rersthiedea f»b* '; ·· »tituiettea Cardenoliden, 41· au· natürlichen Quelle» i*eliert we*-:* dea waren _t s*c*igt> daft 19*ox]rfenierte Cardanolide weit η tUchak ti* _v Y«r *ind al« ihr· Ii-Me thy lan alega, .-«!· ·» i* FUm t Ftew, '

"Steroid·*, Kapitel 20, fce*carieeea i»t· - ■ <h ' ".^ \f^-t*y^j&?l

Die Umwandlung der Gruppe i $a 17*Steilung der 1l«oxy$enierten «r* fladuag*g*saiöe* Vorlauferrerbiaduagen alt einer funktionellea Gruppe in 14-Stelluag in daft 17Ä-lutea»li4-Rini der Verbindungen

Foraeln VIX und VIII kaaa nach aft »ich bekanatea Verfaarea dutchi*·- fuiirt werden, wie ai« bel»plel«welte in "Angeiiandte Cheai«*» ?aa* #

Nr. S, Seitea J21<-332_# iu*aaaengefaflt »ind. So wurden weife 14ft-H3f4roxy*17ß»a«»trl* wn* 14fl«Hydroxy21-aeetoxy^i 7ft*ae#tyI* •teroide inHß-HydroiyTerbindungea «it eine* Butenolidrinf la der 170-Stellung umgewandelt, indea aan tie tueret in das entjprechende 20-Xthoiyacetylen-20-ol überführte und an»chlioöend einer Siurebe-Handlung unterwarf, an die sich lta Fall« der 17 ft-Acetyl» te ro id» ' «ine Oxydation nit Selendioxyd in «iedendea Bottoi anschloß, wie < von F. Sondheif.er in "Cheaittry in Britain**, Band 1, Mr_f 10, Seiten 4S4 bis 464 (1965), beschrieben. Wahrend in dom obigen Verfahren die Butenolid-Seitenkotte nach dar einführung der 14ß«I!ydroxy~ gruppe eingeführt wird» wird bei anderen Verfahren, vle sie beispielsweise in "Angewandte Chemie*¹, YgI* oben, beschrieben sind, die na-Butcßolid-Soitcnkette in Verbindungen, wie s» B. die 14-, ..iiydroanaloßa, eingeführt, dieleine t4S«Hydroxygruppe aufweisen, die in den nachfolgenden Stufen eingeführt wird»

309828/1163

Bezüglich der anderen Gruppen in der !7Ä-Steilung, wie sie in der obigen ellgeneiuen Formel I angegeben find» sei bemerkt, daß dann, wenn die Gruppe R CHjO-Acyl-CO bedeutet» diese« nach dem eben für die Umwandlung eine» 21~Aceto*y-t7ü-ecet)rl«-steroi(3i (R * CH^OAc-CO) beschriebenen Verfahren in den Butenolld-Rlng itagewandelt werden kann· Nenn die Gruppe fi * Q^OVAlkyl-CO» so kann sie nach üblichen Verfahren zuerst In eine Gruppe angewandelt werden» in dor R « QHl₇OHoCO. Die nachfolgende Acotylierüng liefert dann das obige 21-Acetat (R m CHjOAc-CO)» das dann, wie oben beschrieben» in den Butenolid-Blng umgewandelt werden kann« Für den Fall* daß R « aijO-Acyl-OI-O-Acyl ©de* CH^Q-Mkyl-OI-O-alkyl» liefert die umwand- ■ lung dieser Gruppen nach Üblichen Verfahren in eino Gruppe in der _ R · QljjOH-CüuH und die nachfolgende Acetylierung In der Stellung und die sich daran anschließende Oxydation d9t 20-Hydroxy-Gruppe nach den beispielsweise von F« Sondhe^er in "Chemistry in Britain** beschriebenen, oben erwähnten Verfahren dann ein· Gruppe R » Ql₂OAc-CO₈ die nach den oben beschriebenen Vorfahren in einen ·. Butenolid-Ring umgewandelt werden kann* POr den Fall» daß R » CHj-CH-O-Acyl» CH₃-ClM)-Alfcyl oder OJ₃-Ql-OiI, erhilt oan nach üblichen Verfahren» wie sie beispielsweise für die Bildung von Hy* droxygruppen aus Acylaten b&w, Athens angewendet werden» und durch, nachfolgende Oxydation eine 170-AcetyX-Gruppe (in der R ■ Oij-CO), die dann nach den oben beschriebenen Verfahren in den Butenolid-Ring umgewandelt werden kann* ^;

Für den Fall» daS R · CH^-QI-CIJO» kann der ITfl-Butenolid-Ring durch übliche Cyanhydrin-Dildung und anschließende Döhydratation und Umwandlung des erhaltenen et»8-uugosattigten Nitrils in den entsprechenden α^-ungesättigten 23-Carbons8ure3thylester» wiedorum nach üblichen Verfahren, und anschlicÄeade Behandlung mit Selendioxyd In siedendem Benzol, wie von F. Sondheieer in "Chemistry in Britain" (vgl* oben) beschrieben, gebildet werdan.

30 98 28/ 116 3

ORIGINAL INSPECTED

Wenn R = CH -CH-CH₂-O-Acyl oder CH₃-CH-CH₂O-Alkyl, erhält man nach der Umwandlung nach üblichen Verfahren in den entsprechenden 22-Alkohol, in dem R = CH--CH-CH₂OH, und nach der Oxydation in den obigen Aldehyd, in dem R = CH₁J-CH-CHO, nach dem oben beschriebenen Verfahren den 17ß-Butenolid-Ring. Wenn R = CH₃-CH-COOH, liefert die sich daran anschließende, nach üblichen Verfahren durchgeführte Reduktion der Carbonsäuregruppe zu dem obigen 22-Aldehyd nach dem oben beschriebenen Verfahren den I7ß-Butenolid-Ring. Wenn R =CH₃-CH-CH=CH-CH(CH₃)-CH(CH₃J₂ oder CH -CH-CH=CH-CH(Ch₂CH₃)-CH (CH ) , liefert die Ozonolyse der 20 (22 ^Doppelbindungen, wie sie beispielsweise von A. F. Dadlish in "J. Chem. Soc", Seiten 2627 bis 2633 (1954), beschrieben ist, dann den obigen 22-Aldehyd, in dem R = CH--CH-CHO, der dann nach dem oben beschriebenen Verfahren in den Butenolid-Ring umgewandelt werden kann.

Wenn R = CN, kann die übliche Umwandlung in den entsprechenden Methylester, in dem R = COOCH- bedeutet, und die sich daran anschließende Umwandlung des letzteren in einen Butenolid-Ring sowie von F. Sondheimer in "Chemistry in Britain" (vgl. oben) beschrieben, durchgeführt werden. Wenn R = O=, führt die Bildung des entsprechenden Cyanhydrins und die anschließende übliche Dehydratation und Hydrierung zu R = CN, das wie oben beschrieben in den 17ß-Butenolid-Ring umgewandelt werden kann. Wenn R = OH,

-O-Acyl oder -O-Alkyl, ergibt die Umwandlung dieser Gruppen nach üblichen Verfahren in Verbindungen, in denen R = O=, und die aischließende Anwendung der oben beschriebenen Verfahren ebenfalls

309828/1163
ORIGINAL INSPECTED

den 17ß-Butenolid-Ring.

Die als Ausgangsmaterialien für die Verfahren (a) und (c) verwendeten 19-Hydroxy-4,6,8(14)-trien-3-one der Formel IV können durch Behandlung mit einer starken Base in Dimethylsulfoxyd und anschließende Behandlung des erhaltenen Enolatanions mit einem Dehydrierungsmittel, beispielsweise Chloranil oder 2,3-Dichlor-S,6~dicyanochinon, aus den entsprechenden bekannten 19-Hydroxy-4,6-dien-3-onen hergestellt werden (vgl. K. Heusler et al, "Experoncia", 1_8» 464 (1962)). Die 3-0xy-4,6,8(i4)-trien-19-ale und -19-carbonsäuren (19-Oic acids) der Formel III, die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (b) verwendet werden, können jeweils durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Pyridin oder in Aceton hergestellt werden.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) ist der, daß dabei die 14-Hydroxy-19,8-lacton-Verbindungen der Formel I in einer einzigen Stufe aus dem 19-Hydroxy-4,6,8(14)-trien -3-on erhalten werden können und daß das gebildete Lacton aus der Reaktionsmischung durch einfache Methoden, beispielsweise durch ^kristallisation, isoliert werden kann, ohne daß auf die aufwendigen und umständlichen Abtrennungsmethoden, wie z.B. die Chromatographie, zurückgegriffen werden muß. Es ist überraschend, daß unter den angewendeten Oxydationsbedingungen das Hydroxylacton und nicht die entsprechende 19-Carbonsäure als Hauptprodukt gebildet wird, da 4,6-Dien-3-on-19-carbonsäuren in hoher Ausbeute gebildet werden, wenn analoge 19-Hydroxy-4,6-dien-3-one

30 9 828/1163

unter den gleichen Bedingungen oxydiert werden (vgl. z.B. J. Kolvoda, G. Anner "HeIv.", 50, 269 (1967)).

Ein spezieller Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) ist der, daß bei dem angewendeten speziellen Oxydationsverfahren die Umwandlung des 3-Oxo-4,6,8(14)-trien,-19-ais in den entsprechenden 3-0x0-8eC , 14.C -oxido-4,6-dien-19-al mit einer höheren Selektivität erzielt werden kann, so daß die Doppelbindungen in den Stellungen 4 und 6 weitgehend unangegriffen bleiben und im wesentlichen nur das 8e£ , 14 *c -Oxyd erhalten wird. Ein weiterer Vorteil der speziellen Epoxydationsbedingungen ist der, daß der labile 8«f , 14cC-Oxido-19-aldehyd intakt bleibt, bis. das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden ist, da dann, wenn übliche Epoxydationsbedingungen angewendet werden (vgl. z.B. L„F. Fieser und M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1967, Seiten 136 und 137), das Reaktionsprodukt bisher nur eine geringe Menge des gewünschten 8 et , 14<£-Oxido-4, 6-dien-19-als neben zahlreichen Nebenprodukten enthielt.

Es ist außerdem überraschend, daß bei der Oxydation des 3-0xo-8o£ , 14oC-oxido-4,6-dien-1 9-als anstelle der entsprechenden 19-Carbonsäure direkt das wntsprechende i4oC -Hydroxy-4,6-dien-3-on -19,8-lacton gebildet wird und daß der obige 8°C , 14.C-0xido-1 9-aldehyd unter solch milden sauren Bedingungen, wie z.B. durch kurze Behandlung der ätherischen Lösung der zuletztgenannten

Verbindung mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure in das

309828/ 1163

entsprechende 14^-Hydroxy-19»8-lactol umgelagert werden kann. Aufgrund dieser Säureempfindlichkeit des 3-Oxo-8< , 14^-oxido-19-als ist es umso überraschender, daß diese Verbindung, zwar unter speziellen Bedingungen, durch Epoxydation aus dem entsprechenden 3-0xo-4,6_f8(14)-trien-19-al erhalten werden kann, da Persäuren, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, als Epoxydationsmittel fungieren und auch während der Umsetzung Carbonsäuren liefern.

Es ist gleichermaßen von Vorteil und überraschend, daß die 4» 6,8-(14)-Trien-3-on-19-carbonsäure des Verfahrens (b) selektiv das entsprechende 14-Hydroxy-4i6-dien-lacton liefert, wenn sie unter speziellen Epoxydationsbedingungen behandelt wird, unter denen nur die 8(14)-Doppelbindung oxydiert wird, während die Doppelbindungen in den Stellungen 4 und 6 unangegriffen bleiben. Ein Vorteil des Verfahrens (c) ist der, daß es die leichte Herstellung von Verbindungen der Formel I erlaubt, in denen sich in 14-Stellung eine * -Hydroxygruppe befindet, wie oben angegeben, 14/■?-Hydroxygruppen ein charakteristisches Merkmal der gewünschten Endprodukte sind. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens (c) ist der, daß bei der Epoxydation der 19-Hydroxy-4» 6,8(14)-trienone hauptsächlich die entsprechenden B^ , 14/?- Oxidodienone gebildet werden, trotz der starken sterischen Hinderung der Methylgruppen in den Stellungen 10 ^ß und 13P gegenüber der Annäherung des Epoxydationsmittels von der ^-Seite her. Dies ist verständlich, wenn man berücksichtigt, daß man cis-Richtungseffekte der 19-Hydroxygruppe stärker ist als die Ab-

309828/1 163

stoßung des Epoxydationsmittels durch die 10^- und 13/* -Methylgruppen. Ein cis-Eichtungseffekt (cis-directing effect) der 19-Hydroxygruppe bei der Epoxydation von 8(14)-Enen wurde bisher noch nicht beschrieben; die eis-Lenkung durch Hydroxygruppen bei derEpoxydation von weniger stark gehinderten Hydroxyolefinen wurde bereits beispielsweise von H.B. Heribest in "j.Chem.Soc", 1958 (1957) beschrieben.

Ein allgemeiner Vorteil der Verfahren (a), (b) und (c) ist der, daß sie Produkte liefern, die für die !Anwandlung in 19-Nor-Analoge mit einer funktionellen Gruppe in der 14-Stellung durch Decarboxylierung oder Decarbonylierung geeignet sind, da es bekannt ist und beispielsweise in Fieser & Fieser, "Steroids", beschrieben ist, daß die Entfernung der 19-Kohlenstoffatome häufig eine wesentliche Verbesserung der physiologischen Eigenschaften (Aktivität) der Steroide mit sich bringt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Zu einer gerührten Mischung von 900 mg 19-Hydroxy-i7/?-pivaloxyandrosta-4,6,8(i4)-trien-3-on und 30 ml Aceton wurden 3 ml Chromtrioxyd in 8n Schwefelsäure zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurden 1,5 ml zusätzliches Chromtrioxyd in 8n Schwefelsäure zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Umsetzung

309828/ 1 163

durch Zugabe von 1,8 ml Methanoi beendet. Dann ließ man die Mischung 10 Minuten lang stehen» danach wurden 900 ml Äther züge-, geben. Die ätherische Phase wurde dreimal mit 900 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden dann zweimal mit 20 ml Wasser und dann viermal mit 20 ml KOH/Wasser (1:10) extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit Äther extrahiert und die ätherische»Phasen wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der nach mehreren Umkristallisationen aus Methylenchlorid und Äther/ Petroläther die gereinigte Probe van B^ , 14 κ -Dihydro xy-3-oxo-17/3 -pivaloxyandrosta-4,6-dien-19-carbonsäure-19,8-lacton ergab, F. 244-245°C, IR max (KBr) 3320, 3002, 2852, 1780, 1715, 1650, 1615, 1585 und 1170 cm""¹.

Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwassersäure/Eis (1:10) angesäuert. Nach der Extraktion mit Äther und dem anschließenden Trocknen der ätherischen Phase mit Natriumsulfat und nach dem Eindampfen unter 25°C bei vermindertem Druck erhielt man 3-0xo-17^ -pivaloxyandrosta-4,6,8(14)-trien-19-carbonsäure, UV max 343 und 207 mu/, was durch Tlc-Analyse weiter bestätigt wurde. Die Tlc-Analyse von Proben, die vor der Zugabe von Methanol aus der Reaktionsmischung entnommen wurden zeigte, daß es sich bei dem zuerst gebildeten Produkt um 3-0xo-17^ -pivaloxyandrosta-4,6,0(14)-trien-19-al handelte.

309828/ 1 163

Beispiel 2 .

Eine Mischung von 160 mg .3-Oxo-i\ήβ-pivaloxyandrosta-4»6,8(14)-trien-19-al, 16,0 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120 mg Metachlorperbenzoesäure ließ man in Abwesenheit von Licht 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, danach wurden weitere 40 mg m-Chlor- ' perbenzoesäure zugegeben. Dann ließ man die Mischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen, danach wurde sie dreimal mit 64 ml

einer 2#igen wässrigen Kaliumhydröxydlösung und einmal.mit 60 ml Wasser extrahiert, Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem anschließenden Eindampfen unter vermindertem Druck unterhalb 30⁰C erhielt man ein Produkt, das nach mehrmaligen Umkristallisationen aus Äther/Pentan 37,9 mg 3-Oxo-8«C , M-C-Oxido·*!?^- pivaloxyandrosta-4»6-dien-19-al ergab, P. 127-129⁰C, IR max (KBr) 3015, 2985, 2880, 1730, 1725, 1670, 1620, 1590, und 1160 cm"" .

Ein Teil der während der IMkristallisation des obigen Produktes erhaltenen Zwischenproduktfraktionen wurde auf einer Dickschichtplatte, die mit Silicagel G beschichtet war, unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol "(1:4) als Eluierungsmittel chrömatographiert. Bei der Oxydation des gereinigten Produktes mit Chromsäure in Aceton bei O⁰C nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhielt man nach dem Verdünnen der Reaktionsmischung mit Eiswasser, nach dem Filtrieren und Stehenlassen der wässrigen Phase einen Niederschlag von 8 z³, 14X -Dihydroxy-3-oxo-i 7 ft -pivaloxyandrosta-4,6-dien-19-carbonsäure-19»8-lacton, das ein IR-Spek-

309828/1163

trum aufwies, das mit demjenigen des in Beispiel 1 hergestellten Lactons identisch war.

Beispiel 3

Eine Mischung von 50 mg 3-Oxo-20/^-pivaloxypregna-4_f6,-dien-i9-al, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 40 mg Metachlorperbenzoesäure ließ man 66 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, danach wurde sie dreimal mit 30 ml einer 2%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem anschließenden Eindampfen unter vermindertem Druck und nach der Zugabe von Hexan erhielt man 26,2 mg 3-0x0-20^ -pivaloxy-8^ , 14-£-oxido-pregna-4,6-dien-19-al, UV max 290 mu, was durch Tlc-Analyse und in dem folgenden Beispiel 4 beschriebene chemische !Anwandlung weiter bestätigt wurde.

Beispiel 4

Eine Mischung von 3 mg 3-Oxo-20/3-pivaloxy-8 * , 14-C-oxido-pregna-4,6,-dien-19-al und 0,375 ml Aceton wurde von außen durch ein Eisbad gekühlt, dann wurden 0,005 ml Chromsäure in 8n Schwefelsäure zugegeben und dnach wurde die gleiche Menge des Oxydationsreagens nach 5-minütigem Rühren erneut zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurde die Umsetzung durch Zugabe von 0,01 ml Methanol beendet. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und es wurden 3 ml Eiswasser zugegeben. Nach dem Filtrieren des erhaltenen Niederschlags erhielt man δ/³, 14«C-Dihydrocy-3-oxo-20/^?-pivaloxyandro-

309828/1 163

sta-4,6-dien-19-carbonsäure-19,8-lacton, das durch Tlc-Vergleich mit dem nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhaltenen 19,8--Lacton identifiziert wurde.

Beispiel 5

Zu einer Mischung von 1 5 mg 3-0xo-20/^-pivaloxy-8^· , dopregna-4,6-dien-i 9-al und 1,5 ml Aceton, die von außen durch ein Eisbad gekühlt wurde, wurden 0,01 ml Chromsäure in 8n Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 31 Minuten lang gerührt, danach wurden 0,015 ml Isopropanol zugegeben. Der erhaltene grüne Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1/10 seines Volumen eingeengt und es wurden 2 Volumina Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage lang bei -5°C gehalten und dann filtriert. Die Dickschichtchromatographie auf mit Silicagel G beschichteten Glasplatten lieferte bei der Elution mit Äthylacetat/Benzol (1:1) zwei Fraktionen, die aus Äther/Pentan umkristallisiert wurden und man erhielt als weniger polares Produkt 8/ ,14^ -Dihydroxy- 3-oxo20 /^-pivaloxypregna-4» 6-dien-1 9-carbonsäure-1 9,8-lacton, IR max (KBr) 3499, 2980, 2885, 1770, 1740, 1720, 1670, 1610, 1585 und 1160 cm , und als polares Produkt 14^ ,19-Dihydrox 8,19-oxido-20/?-pivaloxypregna-4,6-dien~3-on, IR max (KBr) 3550, 3420 (breit), 1705, 1640, 1610 und II70 cm""¹.

309828/116 3

Beispiel 6

Eine Mischung von 2 mg 3-Oxo-8 .< , 14^C-oxido-20/^:7-pivaloxypregna-4,6-dien-19-al, 0,2 ml Äther und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure/Wasser (1:3) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, dann wurden 3 Volumina Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde mit weiterem Äther verdünnt und dann mit V/asser extrahiert bis die Waschwasser neutral waren. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen weißen Feststoff, der - wie der dickschichtchromatographische Vergleich mit dem gemäß dem in dem vorausgegangenen Beispiel beschriebenen Verfahren erhaltenen Lactol zeigte - aus 14·^ , 19-Dihydroxy-8,19~ oxido-20β -pivaloxypregna-4,6-dien-3-on bestand. Nach Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit einem Überschuß von Pyridin/ Essigsäure (2:1) bei 70 C für einen Zeitraum von 2,5 Stunden unter Stickstoff und nachfolgende Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit Äther, Extraktion der ätherischen Phase mit Wasser und nach dem Eindampfen erhielt man 1 9-Acetoxy-i4<Z -hydroxy-e.iSJ-oxido-20/# -pivaloxypregna^.e-dien-S-on, was durch Dickschichtchromatographie-Analyse bestätigt wurde.

Beispiel 7

Eine Mischung von 10 mg 3-0x0-17/3-pivaloxyandrosta-4,6,8(14)-trien-19-carbonsäure, 5 mg m-Chlorperbenzoesäure und 0,5 ml Methylenchlorid ließ man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, dann wurde sie mit Äther verdünnt und mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Nach dem Eindampfen erhielt man

309828/ 1 163

ein Produkt, das hauptsächlich aus 8ß ,14^ -Dihydroxy-3-oxo-1 iß -pivaloxyandrosta-4,6-dien-19-carbonsäure-i9,8-lacton bestand, UV max 283 mu, was durch Dickschichtchromatographie-Analyse (TLC-Analyst) weiter bestätigt wurde.

Die TLC-Analyse zeigte die Anwesenheit eines anderen Produktes an, bei dem es sich offensichtlich um das isomere δ/^,14/²-Dihydroxy-3-oxo-1 If¹ -pivaloxyandrosta-4,6-dien-1 9-carbönsäure -19,8-lacton handelte.

Beispiel 8

Zu einer gerührten Mischung von 1, g fein verteiltem 19-Hydroxy-20 -pivaloxypregna-4,6,8-(i4)-trien-3-on in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine frisch hergestellte Lösung von 800 mg m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Nach gelegentlichem Kühren der anfangs trüben Lösung wurde diese klar, nach weiterem Rühren bildete sich ein Niederschlag, nach 24-stündigem Rühren wurde der Niederschlag durch Filtrieren entfernt und wiederholt mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wurde dreimal mit einer 2%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und einmal mit dem gleichen Volumen Wasser extrahiert. Dann wurde es mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dr,uck eingedampft. Nach der Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes mit Methylenchlorid/Hexan erhielt man 197,8 mg 1 9-Hydroxy-8 ft , 14/3 -oxido-20/³ -picaloxypregna-4,6-dien-3-on,

F. 167-168°C (Sinterung bei 146°C), UV _v 286 mu, IR (KBr)

max /

3430, 1720, 1660, 1620, 1575, 1280 und 1145 cm~¹ .

. 309828/1163

Der nach dem Filtrieren der Reaktionsniischung erhaltene Niederschlag wurde mit Methanol und Methylenchlorid digeriert und man erhielt 210 mg 19-Hydroxy-8/ , 14/-oxido-20/?-pivaloxypregna-4,6-dien-3-on, was durch TLC-Analyse bestätigt vurde. Die zuletztgenannte Verbindung vurde, vie in Beispiel 10 beschrieben, durch ihr 19-Acetat veiter charakterisiert.

Beispiel 9

Eine Mischung von 60 mg 1 9-Hydroxy-8 ß _>14/³-oxido-20/^-pivaloxypregna-4»6-dien-3-on und 1,5 ml Pyridin vurde in einem Eisbad unter trockenem Stickstoff gekühlt, danach wurden unter Rühren 84 mg

309828/ 1183

COPY

Ergänzungsblatt zur Offenlegungsschnft 2 239 925

Offenlegungstag: i₂. j_un 1973 Deutsche Kl.: 120 25-02

wasserfreies Chroatrioxyd zugegeben. Nach etwas Rühren wurde ein gelber Niederschlag gebildet, nach weiterem Rühren wurde die Mischung dunkelbraun. Das Rühren wurde dann ohne Kühlung fortgesetzt. Nach 5 Stunden wurden 0,034 ml Isopropanol und anschließend 4,S nsl itethylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde dann durch eine kleine Kolonne, die etwa 1 g Aluminiunioxyd enthielt, filtriert. Die Kolonne wurde mit Methylenchlorid gewaschen und das FiItrat wurde unter verminderte« Druck eingedampft unter Bildung eines Rückstandes, der in Benzol gelöst wurde. Naca der Zugabe von Aktivkohle und der anschließenden Filtration durch Diatomecnerde und nach dem Eindampfen und Umkristallisieren dos erhaltenen Rückstandes tait Ather/Patroläther erhielt man 14,2 nig 3-Oxo-8ü,14ß-oxido-20Ö-pivaloxypreRna-4,6-dien-19-al, F. 153-158⁰C, IR (Or) 1720, 1670, !62O, 15S5, 123S, 1220, 1175 und 1135 era"¹.

Beispiel 10

Hine Mischung von 10 rag 1 {Mlydroxy-Sc^Ha-oxido^Oii-pivaloxyprej-na-4,6-dien-3-on, 0,2 ml BssigsäureanhydTid und 0,2 ml Pyridin ließ man bei Eaujatemperat.ur unter Stickstoff 16 Stunden lang stehen, danach wurden 2,0 al Wasser zugegeben. Nach den Filtrieren und anschließenden Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages ait Hethylenchlorid/Hexan erhielt aan 19-Acetoxy-8e,14a-oxido-20ßpivaloxypregne-4,6-dien-3-on, IR (KBr) 1740, 1710, 1660, 1625, 1280, 1235 und 1170 chi"¹.

Beispiel 11

Eine Mischung von 20 tag 19-Hydroxy-8ß,14ri-oxido-20ß-pivalüxypref.na-4,u-dien-3-on, 0,08 ml Pyridin und 0,04 ml Essigsaureanhydrid ließ man unter Stickstoff 16 Stunden lang stehen, danach wurden 2,4 ml Wasser zugegeben. Nachdem man die Mischung einige Zeit stehengelassen hatte, wurde sie mit Äther extrahiert und die ätherische

Ergänzun|sblatt zur Offenlegungsschrift 2 259· 925

Offenlegungstag: -J₂. Juli 1973 DeutschtKL: 120 25-02:

- IJf -

Lösung wurde einige Mal« mit Wasser extrahiert. Nach dom Eindampfen unter verraindeTtf» Druck erhielt aan ein Harz, das sich bei Behandlung mit Pent*» verfestigte. Nach der Umkristallisatian des Feststoffe* aus Petroläther/Hexan erhielt aan d,2 axida-20ß-piv*loxypregna-4,6-dien-3:-on> F. 161-163⁰C,. IR t75S, 1720* 1670, Ϊ620, 1615,. t2S5, t250 und tt?0 ca"¹.

Baispiel ti

iiine Mischung von 16,3 mg3-Oxo-SS,14ß-axido-2Oii-pivaloxypregna-4,6-dien-19-al,_! 0,33» al Äthylacetat und 0,033S ml Schwefelsäure/ Wasser C2:l) xurde tinter Stickstoff 100 Minuten lang gerührt, danach wurden t»69 ml Äthylacetat zuge-geben und die erhalten© Lösung wurde sechsmal mit ü,S45 ml Wasser extrahiert. Nach dem Eindampfen unter versiinderteM Druck erhielt lean ein Harz, das nach dent Digerieren mit Äther/Petroläther ein halbfestes Produkt ergab> das ire wes en 11 i chen aus 14 &, 19—nihy dr oxy-ii, T 9-o xi do - ZOß-p i valoxypre gna-4,6-dien-3-on bestand,, wie die Analyse 2eigte, IR (CHClj)⁵ 3SOQ^. 1715» 1©70, 128S, 1165, 110S υηά 590 es*"¹. Eine Mischung aus einer Hälfte d^s zuletagenanntan Produktes, 0,08 ml Essigsäureanhydrid und 0,16 ml Pyridin lie& man 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, danach wurde sie rait Wasser vordünnt. iiacJu. der Extraktion rait Äther und der anschließenden Extraktion der ätherischen Lösung mit Wasser und nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein Harz, das aus einer Mischung von

on und dem Isomeren 14a~Alkohol bestand, wio die 'i'LC-Analyse zeigte»

Claims (1)

1. P a tent »ns ρ rüche

   > 19,β-Lacton-steroid-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel ^

   worin bedeuten:

   Amd B jeweils 14* oder 15-Kohleastoffatoae, die ent

   weder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind oder die eine α- oder Ö-Oxido- oder eine 14a- oder"S-Hydroxygruppe tragen, wobei in dieses Falle B eine Methylengruppe bedeutet;

   Y «0, 3-** oder ^Hydroxy, O-Alkyl oder O-Acyl,

   wobei sich da3 5-Wasserstoffaton entweder in der α- oder ^-Stellung befindet und gegebenenfalls in der Position 4(5), 5(6) und 6(7) eins Doppelbindung vorliegt; ¹-w

   den nest O-Alkyl, γθ j

   r~~~ O-Acyl

   O-Acyl; / O-Alkyl; /O-Acyl

   ^T~0-Alkyl Γ~ O-Acyl

   /O-Alkyl, ^Y ^0H ; ^- "- >*

   O-Alkyl

   /O ι I O-Alkyl; / OH;

   309828/1163

   j» -

   ze

   •C(H)-C-N;

   O Il

   C-H

   \c(H)-CO₂Alkyl oder CN,

   wobei Alkyl Tetrahydropyranyl, 2· oder 3-Puryl, Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Xthyl, oder ein substituiertes Methyl bedeutet, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe Phenyl, Halogen, vorzugsweise Chlor und Broa, Mothoxy, Gi₂ ⁹Ol uad HCnC₃₁ wobei die Acylgruppe einen Rest aus der Gruppe Acetat, der Triniedrig· alkyl*cstate, wobei die NίedΓigalkylgr^φpe vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist, der Monohalogdnacetate und Trihaloganacstate, *<$$£ ^*^s Halogen vorzugsweise Chlor oder Broar bedeutet oder die Acylgruppe ausgewählt wird aus 2« oder 3-Furoat» 2,4,5-Trim*thyl-2,4- oder 2,S-Dimethylpyrrol-3-carboxy lat,. ^^

   .OH, *0 oder Aoetoxy·

   2« Verfahren zur herstellung der Verbindung gesäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl »an

   (a) ein· Verbindung ά«τ allgemeinen Formel (II)

   309828/1163

   in düT R wie in Anspruch 1 definiert ist, oxydiert einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   Bildung

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Forael (ΙΠ)

   in der R wie in Anspruch 1 definiert ist und Z 0»OH oder 0«O0H bedeutet, epoxydiert unter Bildung einer Verbindung der Foraol (I), wenn Z die Säuregruppe bedeutet?

   oder, wenn Z in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) die Aldehydgruppe bedeutet, eines Zwischenproduktes der Formel

   309828/ 1163

   2239975

   is dor R vie in Anspruch 1 definiert ist, wobei die suletxtgenannte Verbindung der all geiseinen Forael IV einer Säurebehandlung unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I)

   (c) eine Verbindung der allgemeinen Forael

   HO

   Γ j

   in der R wie in Anspruch I definiert ist, epoxydiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   =3

   in der R wie in Aaspruca 1 definiert ist, die zuletzgenannte Verbindung oxydiert smter Bildung einer Verbindung der Formel

   O V'Hi

   1 Q O ") 3 .' Ί J -j ο ö c c · \ !ο

   COPY

   in dex R wie in Anspruch 1 definiert ist, und letztere einer Säurebehandlung unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Fornsel

   HO

   GH

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante (a) die Verbindung unter Verwendung von CrOj und Schwe felsäure oxydiert wird.

   4· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante (b) die Epoxydation ait einer Persäure durchgeführt wird*

   S, Verfahren nach Ansprach 2, dadurch gekannzeichnet, daß in der Variante (c) die Epoxydation unter Verwendung einer Peraäure durchgeführt wird, wobei die Oxydation unter mildea Oxydationabedingungen und die Säurebehandlung unter Verwendung einer schwachen Säure durchgeführt werden.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gakennaeichnet, daS der Subatitraent fi in der allgemeinen. ÜTonnel I ausgewählt wird aus der Gruppe ^-O-Alkyl; )-O«Ac;yls

   Acyl r~O-Alicyl r—O-Alkyl

   und

   7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß d«r öubetituent X in der a^lg«M inen Fprael ausgewählt wird aua

   der Gruppe Keto, α-Hydroacy, ß-Hydroxy und Acetat,

   8, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Doppelbindung in der 4- oder 6-Stellung aufweist·

   9« Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Subatituent A ein« 14a- oder ^ß-Hyiroxygrupp* und der Subatituent B eine Methylengruppe ist,

   10« Verbindung nach Anspruch 1_t dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent H in der allgemeinen Jormel I ausgewählt wird aus der Gruppe ^>«-C

   O-Acyl r—O-AXkyl ,— C-Alkyl ; \-0-Alkyl \ N-O

   C^H; und >0H ,

   daß der Substituent I ausgewählt wird aus der Gruppe a-Hydroxy-, ß-Eydroxy und Acetat, daß der Subatituent A eine 14a- oder 14ß-Hydroxygruppe und dor Substituent B eine Methylengruppe ist.

   «Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R ausgewählt wird aus der Gruppe 17-£ivolat, 20-Pivolat oder .Xo-Acyl, worin Aoyl wie in Anspruch 1 definiert ist·

   12. Verfahren nach einem aer Anspruch· 2 bis 5* dadurch gekenn- »eichnet, daß der Subetituent H ausgewühlt wird aus der Grupp· />

   r—O-Acyl

   JVO-Acyl; >O-Al3cylj >ü

   309828/1163

   13« Verfahren nach eine» der Ansprüche 2 bis 5t dadurch ge~ kennaeichnet, daß der Substitriient T auegewablt wird aus der Gruppe Keto, α-Hydroxy, ß-Hjdroxy und Acetat.

   14·, Verfahren nach einem der Ansprüche 2 biß 5* dadurch gekennzeichnet, daß der ßubetituent A eine 14a- oder 14ß-Hydroxygruppe und der Subatitruent B eine Methylengruppe bedeuten«

   Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5t dadurch gekennaeichnet» daß der ßubatituent R auegewählt wird aua der Gruppe 17-Pivolat, 20-?irolat, 2O-Hydro2y und )vC-Acyl, worin Acyl wie in Anspruch 1 definiert ist.

   309828/1183