DE2233535A1 - Verfahren zur herstellung von alphal-aspartyl-l-phenylalaninalkylestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alphal-aspartyl-l-phenylalaninalkylesternInfo
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Description
DR. E. WIEGAND DIPL.-ING. W. NIEMANN
DR. M. KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2233535
7. Juli 1972
W 41 214/72 7/Sch
Ajinomoto Co Ine Tokyo (Japan)
• Verfahren zur Herstellung von
a-L-Aspartyl-L-phenylalaninalky1estern
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylälaninalkylestern
mit niedrigem Alkyl. - ·
Diese Dipeptidester sind bekannte Süßungsmittel, welche einen Geschmack haben, der sehr ähnlich demjenigen
von Rohrzucker ist. Sie wurden bisher durch Umsetzen von Estern von L-Phenylalanin mit einem Derivat von
1-Asparginsäure, bei der die Aminogrüppe und die ß-Carboxylgruppe
maskiert worden waren und die a-Carboxylgruppe
zu einer reaktionsfähigen funktionellen Gruppe "umgewandelt worden war. Nach der Umsetzung mußten die Maskier
ungsgruppen entfernt werden'(US-PS 5 492 131}·
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Das "bekannte Verfahren erfordert viele Stufen und
verschiedene Reagenzien, und die Ausbeute ist niedrig, so daß es nicht für eine technische Anwendung in Betracht
kommt.
Es ist schon ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninalkylestern mit niedrigem Alkyl
durch unmittelbare Umsetzung eines' niedrigen Alkylesters
von L-Phenylalanin mit einem Salz aus einer starken
Säure und L-Aspar ginsäureanhydrid vorgeschlagen worden.
Die Umsetzung bei diesem Verfahren ergibt jedoch bittere ß-L-Aspartyl-Ir-phenylalaninalkylester mit niedrigem
Alkyl zusätzlich zu a-L-Aspartyl-L-phenylalaninalkylester
mit niedrigem Alkyl.
Es ist gefunden worden, daß bei Ausführung der Umsetzung eines Salzes aus einer starken Säure und L-Asparginsäureanhydrid
mit einem niedrigen Alkylester von
L-Phenylalanin in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einer Dissoziationskonstante von weniger als 3x1 ο
die Gesamtausbeute der cc- und ß-Isomeren und das Verhältnis des gewünschten α-Isomeren zu dem ß-Isomeren
erhöht werden.
Es können irgendwelche anorganischen Säuren1 bei
dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, wenn sie eine Dissoziationskonstante von weniger als
3 x Io haben. Falls eine Säure 2 oder mehr Dissoziationskonstanten
hat, wird die Säure mit der ersten Dis-
—2 soziationskonstante von weniger als 3 x 1o bei dem
Verfahren gemäß der Erfindung verwendet. Die anzuwendenden
Säuren umfassen Phosphorsäure? phosphorige .Säure, Kohlensäure usw. Es aind auch Säurevorläufer eingeschlossen,
die in Gegenwart von Wasser sauer werden.
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z.B. Kohlendioxyd und Schwefeldioxyd, oder die H-Carbaminsäuren durch Umsetzung mit einer vorhandenen Aminofunktion
"bilden. In diesem lall werden die Dissoziationskonstanten von solchen Säurevorläufern durch diejenigen
der entsprechenden Säuren, wie Kohlensäure und Schwefelsäure, ausgedrückt.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Salz aus einer starken Säure und L-Asparginsäureanhyd-rid
mit einem niedrigen Alkylester von L-Phenylalanin, wie z.B. den Methyl-, Äthyl- und Propylestern, in Gegenwart
einer anorganischen Säure mit einer Dissoziationskonstanten von weniger als 3 x 1o umgesetzt. Die
Ester von L-Phenylalanin werden gewöhnlich in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1,5 Ms 6 Mol je
Mol des Säure salze s von Ir-Asparginsäureanhydrid angewendet. Ein großer Überschuß der anorganischen Säuren ist
nicht erforderlich, und sie können in einer Menge unter 1o Mol je Mol des niederen Alkylesters von L-Phenylalanin
angeAvendet werden. Vorzugsweise werden sie in einer Menge von o,1 bis 5fo Mol je Mol des Esters verwendet.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung kann in irgendwelchen Lösungsmitteln ausgeführt werden, die nicht sehr
reaktionsfähig gegenüber den Reaktionsteilnehmern und Produkten sind. -Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser,
Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und. Äthylenglykol, Ketone wie Aceton und Methyläthylketon,
Äther wie Diäthylather, Tetrahydrofuran .und Dioxan,' Nitrile
wie Acetonitril, Ester wie Äthylacetat und Methylpropionat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform,
Dichlormethan und Äthylendichlorid, Hydrocarbone wie Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, Amide wie Dimethylformamid,
j-Butyrolacton, Nitromethan und eine Mischung
von zwei oder mehr der obengenannten Lösungsmittel.
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Die starken Säuren, welche den Säureanteil in dem Salz von L-Asparginsäureanhydrid darstellen, sind z.B.
anorganische Säuren \«Le Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, O-substituierte Schv/e fei säuren wie
Methylschwefelsäure, Isopropylschwefelsäure und Benzylschwefelsäure, organische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und ß-Naphthalinsulfonsäure,
halogenierte Carbonsäuren wie Triehloressigsäure und Trifluoressigsäure.
Die Reaktion kann bei irgendeiner Temperatur wegen der hohen Reaktionsfähigkeit der Salze von L-Asparginsäureajihydrid
gegenüber den Estern von L-Phenylalanin ausgeführt werden. Die Reaktion geht sogar bei gewöhnli- ·
eher Temperatur vor sich. Es soll gewöhnlich eine Temperatur unter 60 C ausgewählt werden, weil die Reaktionsteilnehmer
zur Racemisierung bei sehr hoher Temperatur neigen. Vorzugsweise wird eine Temperatur unter
etwa 1o C angewendet. Bei niedriger Temperatur steigt oft die Ausbeute an den gewünschten α-Isomeren, da die
Bildung von Nebenprodukten unterdrückt wird.
Die Reaktion wird gev/öhnlich durch Zusatz eines
Salzes aus einem starken Säure und L-Asparginsäureanhydrid und der anorganischen Säure zu einer Lösung oder
Suspension eines niedrigen Alkylesters von L-Phenylalanin
unter Rühren ausgeführt. Die Reaktion kann auch durch Zugabe einer Lösung oder Suspension des Esters zu
einer Lösung oder Suspension des Salzes von L-Asparginsäureanhydrid ausgeführt werden, wobei beide Lösungen
der beiden Reaktionsteilnehmer oder eine von ihnen die anorganische Säure enthalten.
Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel in der He-
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aktionsmischung, wenn es wasserlöslich ist, im Vakuum
verdampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst.
Die \räßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von etwa 5
eingestellt und dann mit einem wasserunlöslichen orga- ' nischen Lösungsmittel, das den Ester von L-Phenylalanin
löst, z.B. Äthylacetat und Äthylendichlorid gemischt. Der nicht umgesetzte Ester geht in die organische
Schicht. Die wäßrige Schicht wird unter verringertem' Druck eingeengt, um vorwiegend den gebildeten a-L-Aspar-'
tyl-L-phenylalaninalkylester mit niedrigem Alkyl zu ergeben.
Wenn das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung wasserunlöslich ist, wird die Reaktionsmischung mit Wasser
versetzt und auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt. Der nicht umgesetzte Ester 'von L-Phenylalanin
geht dann in die organische Schicht und die a- und ß-Dipeptidester
bleiben in der wäßrigen Schicht.
Das gewünschte α-Isomere kann gemäß der obengenannten
Arbeitsweise erhalten werden.
Der vorwiegend gebildete a-Dipeptidester kann aus der Reaktionsmischung durch Kristallisation erhalten
werden. Das α-Isomere kann jedoch auch im Reinzustand erhalten werden, indem es von dem ß-Isomeren durch verschiedene
Methoden getrennt Avird. Wenn Chlorwasserstoff zu einer wäßrigen Lösung der α- und ß-Isomeren zugesetzt
wird, kristallisiert lediglich das α-Isomere in Form des Hydrochloride aus. Auf diese Weise kann das gewünschte
α-Isomere aus dem erhaltenen Hydrochlorid. des α-Isomeren gewonnen werden.
Bei Behandlung der Mischung der α- und ß-Isomeren
mit Ketonen wie Aceton oder Methyläthy!keton reagiert
nur das α-Isomere mit dem Keton unter Bildung des löslichen 4-Imidazolidinonderivats. Das gewünschte reine a-
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Isomere kann durch Filtrieren der Reaktionsmischung und
darauffolgende Hydrolysierung der Mutterlauge gewonnen
werden. Eine Abtrennung des α-Isomeren von dem ß-Isomeren
ist auch möglich, indem man Addukte des a-Isomer.en mit gewissen aromatischen Carbonsäuren oder Phenolen
wie Zimtsäure, ß-Resorcylsäure, 3,5-Dinitrophenol und
Gentisinsäure in wäßrigen Medien bildet. Die Addukte
werden in die Komponenten und das, α-Isomere zersetzt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
In sämtlichen Beispielen sind die Ausbeuten auf das angewendete Säuresalz von I-Asparginsäureanhydrid
bezogen. Die α- und ß-Isomeren in der Reaktionsmischung wurden quantitativ durch Papierelektrophorese wie folgt
analysiert: Die Papierelektrophorese wurde in wäßriger Essigsäure mit einem pH-V/ert von 2,8 bei 25 V/cm ausgeführt.
Das Chromatogramm wurde mit Kadmiumninhydrinreagenz nach der Methode von J. Heilman u.a. (Z.Physiol.,
Chem. 3£9> 219 (1957)) befleckt. Zwei Stellen entsprechend
den α- und ß-Isomeren wurden ausgeschnitten und mit Methanol eluiert, und es wurde die Absorption der
Eluate bei 15o m/U gemessen.
4,32 g (2o Millimol) L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid
wurden in 2o ml Wasser gelöst und mit 1,8 g Natriumbicarbonat neutralisiert» Der freigesetzte L-Phenylalaninmethylester
wurde zweimal mit einer Menge von je 25 ml Äthylendichlorid extrahiert,^ und der Extrakt
wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
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Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde zu jeweils 60 ml der in Tabelle I aufgeführten lösungsmittel gegeben. Zu der
lösung wurden!,37 g (5 Millimol) L-Asparginsäüreanhydridbenzolsulfonat
in Gegenwart von Kohlendioxyd gegeben und die sich ergebende Lösung wurde 3o min gerührt.
In einem Paralleiversuch wurde die gleiche Reaktion
in Abwesenheit von kohlendioxyd ausgeführt.
Die Ausbeuten an a-L-Aspartyl-L-phenyläianinriiethylester
und an dem ß-Isomeren sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
.
Tabelle ί
Ver- Lösungsmittel Kohlen- Reaktions- Ausbeute
such (VolufflrVerh.) dioxyd Temperatur (tfo)
such (VolufflrVerh.) dioxyd Temperatur (tfo)
vg) \ G)· α-isomer ß-Isomer
1 Äthylacetät- 1,11 methanol
(5:1)
Ithylendi-
chloridmetha-
nol
(5:1)
1 | »1.1 | -30 | 73 | 1Ö |
- | -3o | 55 | 23 | |
1 | »76 | -3o | 69 | 2o |
- | -3o | 49 | 27 | |
1 | ,11 | -1o | 68 | 18 |
-1o 47 24
209884/1395
Bei dein Versuch 3 wurden 2o ml L-Phenylalaninäthylesterhydrochlorid
anstelle von L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid
verwendet.
86 g L-Phenylalaninmethylpsterhydrochlorid wurden
in 5oo ml Wasser gelöst und mit 25 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der freigesetzte L-Phenylalaninmethylester
wurde mit 4oo ml Ä'thylendichlorid extrahiert. Die
sich ergebende wäßrige Schicht wurde wieder mit 35o ml Äthylendichlorid extrahiert. Die beiden Ä'thylendichloridschichten
wurden vereinigt und mit Kohlendioxyd versetzt. Bei den Versuchen 2 und 3 wurde die vereinigte
organische Schicht außerdem mit 8 ml Methanol versetzt.
Zu der sich ergebenden Lösung Avurden 15,2 g L-Asparginsäureanhydridhydrochlorid
zugegeben und dann wurde 3o.min gerührt.
In einem Parallelversuch wurde die gleiche Reaktion in Abwesenheit von Kohlendioxyd ausgeführt.
Die Ausbeuten an a-L-Aspar ty 1-L-phenylalanine thy I-ester
und seinem ß-Isomeren wurden bestimmt und in der Tabelle II zusammengefaßt«
Die Reaktionsmischung von Versuch 1, die in Gegenwart
von Kohlendioxyd behandelt worden war, wurde mit 35o ml V/asser mit einer Temperatur von 7o G und dann
mit 3oo ml V/asser, das 5,7 g Natriumcarbonat enthielt, versetzt, um den-nicht umgesetzten L-Phenylalaninmethylester
in die A'thylendichloridschicht zu überführen. Die
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wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 15oml Ithylendichlorid
gewaschen, auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt
und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 3o ml konzentrierter Salzsäure
versetzt, das gesamte sich ergebende Volumen betrug 135 ml. ·
Die Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht gehalten. Die ausgefällten Kristalle von oc-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid
wurden abfiltriert. Die getrockneten Kristalle wogen 21,5 g. Die Reinheit dieser Kristalle betrug, wie gefunden wurde,
über 99$ (Analyse durch Papierelektrophorese).
21 g dieser Kristalle wurden'in 2oo ml Wasser gelöst
und die sich ergebende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4j8 mit Natriumcarbonat eingestellt und in einem
Kühlschrank über Nacht gehalten. 15,3 g a-L-Aspartyl-L-Phenylalaninmethylesterkristalle
wurden erhalten (51$ Ausbeute, bezogen auf L-Asparginsäureanhydridhydrochlorid).
Diese Kristalle bestanden aus dem reinen α-Isomeren, das frei von dem ß-Isomeren war, wie durch
Papierelektrophorese-Analyse gefunden wurde.
203884/13Sb
Ver- Kohlendioxyd Reaktions- Ausbeute
such (g) temperatur ($)
such (g) temperatur ($)
C0C) α-Isomer ß-Isomer
1 | 8,8 | -2o | 65 | 26 |
2 | - | -2o | 51 | 32 |
3 | 8,8 | -2o | 64 | 18 |
- | -2o | 51 | 24 | |
8,8 | -25 | 63 | 22 | |
- | -25 | 49- | 3o |
Bei dem Versuch 3 wurde o,4 Mol L-Phenylalaninäthylesterhydrochlorid
anstelle von L-PhenylalaninmethylesterhydrοChlorid
verwendet.
8,6 g (4o Millimol) L-Phenylalaninmethylesterhydro·
Chlorid wurden in 4o ml Wasser gelöst und mit 2,2 g Natriumcarbonat neutralisiert. Der freigesetzte L-Phenylalaninmethylester
wurde mit 4o ml Äthylendichlorid extrahiert, und dann wurde die wäßrige Schicht weiter mit
35 ml Äthylendichlorid extrahiert. Die beiden Athylendichloridschichten
v/urden vereinigt und im Vakuum eingedampft
.
209884/1395
Nachdem der Rückstand in dem Kohlendioxyd enthaltenden
!Lösungsmittel gelöst war, wurde die sich ergebende Lösung mit 1o Millimol des O-substituierten
Sehwefelsäuresalzes von Ii-Asparginsäureanhydrid, das in
Tabelle III angegeben ist, unter Rühren versetzt. Das Rühren wurde weitere. 3o min fortgesetzt. . '
In einem Parallelversuch wurde die gleiche Reaktion in Abwesenheit von Kohlendioxyd ausgeführt.
Die Ergebnisse der Reaktion sind in Tabelle III zusammengefaßt
.
209884/139S
Ver- Salz von L- Lösungsmittel Koh- Reak- Ausbeute
such Asparginsäu- / ,\ len- tions- (</o)
reanhydrid ^ ' di- Temp. α- β-
oxyd (0C) Iso- Iso-
(g) mer mer
1 Methylschwe- Ithylacetat 1,76 -2o 55 12
feisäuresalz (75)'
Ä" thy lend ichlorid
(75)
Äthylendichloridmetha- nol
(75/o,75)
(75/o,75)
Isopropyl- Äthylaceta
schwefelsau- methanol resalz (75/o,75)
Äthylendichloridmethanol (75/2,3)
feisäure- methanol salz (75/1,5)
Athylendichloridxnethanol
(75/o,75) - -25 41 13
(75/o,75) - -25 41 13
-2o | 5o | 14 | |
0,88 | -2o | 51 | 13 |
- | -2o | 45 | 12 |
0,88 | -25 | 64 | 1o |
- | -25 | 49 | 12 |
0,88 | -2o | 6o | 12 |
- | -2o | 46 | 15 |
0,88 | -2o | 6o | 17 |
- | -2o | 48 | 16 |
0,88 ' | -2o | 53 | 12 |
— | -2o | 45 | 12 |
o,88 | -25 | 47 | 12 |
2QS8I4/1396
' 7,16 g (4o Millimol) I^Pheny lalaninme thy le st er wurden
In 75 ml liösungsmittelgemisch aus Methanol und Ithylendichlorid
(Volumenverhältnis 5:95) gelöst. Die Lö-"sung
wurde nach Zusatz von 3,3 Millimol Phosphorsäure mit.1,52 g (to Millimol) L-Asparginsäureanhydridhydrochlorid
bei -2o°C versetzt und dann bei,der gleichen .
temperatur 1o min gerührt.
Die Ausbeute an a-L-Aspartyl-I-phenylalaninmethylester
betrug 65
209884/139S
Claims (7)
- PATENTANV.'XttE
- DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2233535
- DR. M. KOHLER DIPL.-ING. C. GERNHARDT
- MÖNCHEN HAMBURG
- TELEFON: 55547« 8000 MO NCHEN 2,
- THLEGRAMME:KARPATENT MATHIIDENSTRASSE 12
- 7. Juli 1972W 41 214/72 7/SchPatentansprüche1.) Verfahren zur Herstellung von oc-L-Aspartyl-L-phenylalaninalkylestern mit niedrigem Alkyl, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz aus einer starken' Säure und L-Asparginsäureanhydrid mit einem niedrigen Alkylester von L-Phenylalanin in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einer Dissoziationskonstante von weniger als 3 x Io umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Säure aus Phosphorsäure oder phosphoriger Säure "besteht.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Säure aus Kohlensäure besteht.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge-209884/1396kennzeichnet, daß die anorganische Säure aus Kohlendioxyd "besteht.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 his 5, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Säure in einer Menge unter Io Mol je Mol des niedrigen Alkylesters von L-Phenylalanin eingesetzt wird.7» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Säure in eriner Menge von o, 1
bis 5,o Mol je Mol des niedrigen Alkylesters von !-Phenylalanin eingesetzt wird.. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ..daß man ein O-substituiertes Schwefelsäuresalz von L-Asparginsäureanhydrid mit einem·niedrigen Alky!ester
von L-Phenylalanin umsetzt.20tM4/139b
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS49117445A (de) * | 1973-03-05 | 1974-11-09 | ||
DE2457874A1 (de) * | 1974-12-06 | 1976-06-16 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von niederen alkylestern des alpha-l-aspartyl-l-phenylalanins |
AT387024B (de) * | 1983-05-31 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von aspartam |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS4941425B1 (de) * | 1970-10-26 | 1974-11-08 | ||
FR2295015A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Ajinomoto Kk | Procede de preparation d'esters alkyliques inferieurs d'a-l-aspartyl l-phenylalanine |
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- 1972-07-10 CA CA146,792A patent/CA994328A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49117445A (de) * | 1973-03-05 | 1974-11-09 | ||
DE2457874A1 (de) * | 1974-12-06 | 1976-06-16 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von niederen alkylestern des alpha-l-aspartyl-l-phenylalanins |
AT387024B (de) * | 1983-05-31 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von aspartam |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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GB1344792A (en) | 1974-01-23 |
CA994328A (en) | 1976-08-03 |
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DE2233535C3 (de) | 1982-05-06 |
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CH536818A (fr) | 1973-05-15 |
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