DE2231311A1 - 2-amino-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2phosphacyclopentan- oder -cyclohexan-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-amino-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2phosphacyclopentan- oder -cyclohexan-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2231311A1
DE2231311A1 DE2231311A DE2231311A DE2231311A1 DE 2231311 A1 DE2231311 A1 DE 2231311A1 DE 2231311 A DE2231311 A DE 2231311A DE 2231311 A DE2231311 A DE 2231311A DE 2231311 A1 DE2231311 A1 DE 2231311A1
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hydroperoxy
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Tsuyoshi Iwata
Akira Takamizawa
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Shogi & Co Ltd
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Description

112-AmInO-1I-hy droper oxy-l-oxa-3-asa-2-phosphacy c lop.entan- oder -cyclohexan-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 28. Juni 1971, Japan," Nr. l|7 0*15/71,
8. September 1971, Japan, Nr. 69455/71 24. Februar 1972, Japan, Nr. 19161/72
Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-hydroperoxy-l-oxa-3~aza-2-phosphacyclopentan- oder -cyclohexan-2-oxide der allgemeinen Formel (I)
R3 R5
if ο ι 1
.00H
(D
"0-
1 P
in der R und R Wasserstoffatome, niedere, gegebenenfalls halogon-
209882/1253
substituierte Alkylreste oder Arylreste bedeuten oder mit dem Stickstoffatom einen drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R^ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls halogensubstituierten, niederen Alkylrest oder Arylrest und R und R^ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und η den Wert 0 oder 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekenn-
ester
zeichnet ist, daß man einen Phosphorsäurediamid-/der allgemeinen
Formel (II)
B3 „1 0 NII
N)CH(ClI2)C=C^
r y
in der R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aralkyl- oder
12 3 4 5 Arylreste bedeuten und R , R , R , R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel oxidiert.
Die niederen Alkylreste haben bis zu 6 Kohlenstoffatome; spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Halogensubstituierte niedere Alkylreste enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome; spezielle Beispiele sind die 2-Chloräthyl-, 3-Brompropyl- und
20988271253
3-Fluorbuty!gruppe. Der drei- bis sechsgliedrige Ring kann ein Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring sein. Der Arylrest hat 6 bis 10 Kohlenstoffatome; spezielle Beispiele sind die Phenyl-, ToIy1-, XyIyI-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest hat 7 bis 10 Kohlenstoffatome; spezielle Beispiele sind die Benzyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppe.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Phosphorsäurediamidester der Formel (II) werden beispielsweise dadurch hergestellt, daß man ein substituiertes oder unsubstituiertes 2-Propen-l-ol (n = 0) oder 3-Buten-l-ol (n = 1) der allgemeinen Formel (III) mit Phosphoroxychlorid umsetzt, den erhaltenen Dichlorphosphorsäureester der allgemeinen Formel (IV) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (V) oder mit Ammoniak kondensiert und den erhaltenen Chlorphosphorsäureamidester der allgemeinen Formel (VI) mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (VII) oder mit Ammoniak in den Phosphorsäurediamidester der allgemeinen Formel (II) nach folgendem Reaktionsschema überführt:
R6 Cl 0 R6
H0CH(CH2)nC=c/ ^ ^I ^
(HD (IV)
J Cl .
R6
209882/1253
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind besonders geeignet:
• N,N-Bis-(äthyl)-phosphorsäurediamid allylester N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester N,N,N'-Tris-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-methyl-2-propenyl)-ester
N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(l-methyl-2-propenyl)-ester
N>N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid ein namylester N-Äthyl-N1, N'-Bis-(n-propy]^-phosphorsäurediamid al lylester N,N,N'-Trimethylphosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester Aziridino amddophosphonsäure allylester (l-Pyrrolidinyl)-amidophosphonsäur eci nnamylester N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N1-phenylphosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester
Ν,Ν-Biphenylphosphorsäurediami da llylester
N-(2-Chloräthyl)-N'-phenylphosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester N,N-Diäthylphosphorsäurediamid-(3~butenyl)-ester N,N-Dimethylphosphorsäurediamid-(3~penteny1)-ester N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester N,N-Di-(n-propyl)-N'-methylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N'-phenylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)- -ester
, N,N-Bis-(3-brompropyl)-N'-äthylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester
N ,N-Bis- (1} -f Juorbutyl) -phosphorsäurediamid- (3-butenyl) -ester
209882/1253
N,N-Di-(n-butyl)-phosphorsäurediamid-(3-n-butyl-M-phenyl-3-butenyl) ■
N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester N,N1-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(5~phenyl-3-pentenyl)-
N-(2-Chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester
N,N,N!-Tris-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester, N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N'-methylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-
N-(2-Chloräthyl)-N'-N'-diäthylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester
N-phenylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester
N-(2-Chloräthyl)-N!-pheny!phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester N,N1-Bi-(p-tolyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester
Aziridino ajnidophosphonsäure-(3-butenyl)-ester
Azetidino-N-methy lamidophosphonsäure-(3-butenyl)-ester Piperidino-N-(2-chloräthyl)-amidophosphonsaure-(3-butenyl)-ester Morpholino-N-(2-chloräthyl)-amidophosphonsaure-(3-butenyl)-ester
Pyrrolidino-N-äthylamidophosphonsäure-(3-hexenyl)-ester.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird auf bekannte Weise als Ozonoxidation durchgeführt. Beispielsweise wird Ozon in einem Ozon-, generator hergestellt und zusammen mit Sauerstoff oder Luft in die Lösung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Eiskühlung eingeleitet. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei einer Ozonoxidation verwendet werden, z.B.
2 0 9 8 β 2 / 1 2 5 3
Methylchlorid, Äthylchlorid, Chloroform _Jlethylenchlorid,Dichloräthan, Tetrachloräthan, Petroläther ,η-Hexan, Cyclohexan, Leichtbenzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel mit oder ohne Wasser. Das Ozon enthaltende Reaktionsgemisch wird im allgemeinen einige Stunden oder einige Tage lang bei Raumtemperatur oder unter Kühlung (von 35 bis -200C) gehalten. Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch nach dem Einleiten des Ozons mit einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, zu versetzen, jedoch ist diese Maßnahme im erfindungsgemäßen Verfahren nicht unbedingt notwendig. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in herkömmlicher Weise durch Extraktion, Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind:
2-Diäthylamino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-hydroperoxy-l-oxa-j5-aza-2-phospha-
cyclonexan-2-oxid
2- [Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-ii-hydroperoxy-l-oxa-
3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-methyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-
2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-5-methyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-
209882/1253
phosphacyclohexan-2-oxid
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-5-n-buty1-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Di-n-propylamino-3-äthyl-il-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Dimethylamino-3~methyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Aziridino-il-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid 2-(l-Pyrrolidinyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid .
2- [Bis-(2-chloräthyl)-amino] ^-phenyl^-hydroperoxy-l-oxa^-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Biphenylamino-4-hydroperoxy-l-oxa-3~aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
3-(2-Chloräthyl)-2-anilino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Diäthylamino-^-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Dimethylamino-il-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-hydroperoxy-l-oxa-S-aza^-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Di-n-propylamino-3-methyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-a2a-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2- [Bis-(2-chloräthyl)-amino] -S-phenyl^-hydroperoxy-l-oxa^-aza^- phosphacyclohexan-2-oxid
3-[Bis-(3-brompropyl)-amino]-3-äthyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-
2 0 9 8 8 2/1253
phosphacyclohexan-2-oxid,
2-[Bis-(4-fluorbutyl)-amino]-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phospha-• cyclohexan-2-oxid
2-Di-n-butylamino-4-n-butyl-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-(2-Chloräthyl)-amino-4-hydroperoxy-l-oxa~3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
, 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3~aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino] -J-methyl-il-hydroperoxy-l-oxa^-aza^- phosphacyclohexan-2-oxid
2-Diäthylamino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Anilino-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid 2-Anilino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
2-Toluidino-3-toly1-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-pho3phacyclohexan-2-oxid
2-Aziridino-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid 2-Azetidino-3-methy1-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid
3-(2-Chloräthyl)-2-piperidino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phospha-, cyclohexan-2-oxid
3-(2-Chloräthyl)-2-morpholino-4-hydroperoxy-1-oxa-3~aza-2-phosphacy clohexan-2-oxid
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3-Äthyl-2-pyrrolidino-4-hydroperoxy-l-oxa-S-aza^-phosphacyclohexan-2-oxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame antibakterielle, immunosuppressive und/oder tumorhemmende Mittel.
1. Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) und 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chlor-
äthyl)-^-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid (Verbindung B), wird in einem Agar-Verdünnungstest mit synthetischem Medium (Davis & Mingioli, J.Bac, Band 60 (1950) Seite 17) bestimmt. Hierbei ergibt sich eine minimale Hemmkonzentration gegen Bacillus subtilis PCI 219, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella typhimurium und Pseudomonas aeruginosa von 6,3 χ 10~^ g/ml für Verbindung A und 6,3 bis 12,5 χ 10~5 g/ml für Verbindung B.
2. Die immunosuppressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird mit der von im Handel erhältlichen, immünosüppressiven Mitteln, wie Azathlöprine und C'yclophosphamid verglichen. Tabelle 1 faßt diese Ergebnisse zusammen.
Vei'GUohcmethodlk:
Einer Gruppe von weiblichen DS-Miiusen werden rote Blutkörperchen
0 9 8 8 2/ 1 2 & 3
von Schafen (10 /Maus) intraperitoneal injiziert, um eine Immunreaktion hervorzurufen. Gleichzeitig werden ebenfalls intraperitoneal die Testverbindungen verabreicht und die Antisera abgetrennt. Der Häraagglutinationstiter der Antisera wird nach der Mikrotiter-Methode gemessen und in log„-Reziprokwerten der Endpunktverdünnung ausgedrückt. Die gegen 2-Mercaptoäthanol resistenten Antikörper werden auf ähnliche Weise bestimmt, nachdem die abgetrennten Antisera mit 0,1 m 2-Mercaptoäthanol behandelt wurden.
Aus der Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Immunosuppressor wirksamer als Azathioprine sind.
2098 82/1253
Tabelle I:
Einfluß auf die Antikörperbildung bei Mäusen gegen rote Blutkörperchen von Schafen
O CO CO OO PO
Testverbindung " Dosis
(mg/kg)		 Antikörpertiter Versuch 1 2-Mercapto-
äthanol be
ständig		 Versuch 2 2-Mercapto-
äthanol be
ständig		 Versuch 3' 2-Mercapto-
äthanol be
ständig
Salzlösung(Kontrolle) ..- Gesamt 2,8 Gesamt 3,2 Gesamt 2,1
Azathioprine 750
500
250		 6,5 ■ 7,4 O
O
0,4		 6,8
Cyclophosphamid 69
34,5		 O ■ O
3,8
5,9		 O
■2,1 		O
Verbindung A 69
34,5		 1,0 O 2,1
5,8		 O
3,3		 ■ 1,7 O
Verbindung B 69
34,5
17", 3		 0,4 0,6
O
3,0		 1,6
6,5		 1,0 O
O
1,4
0,6·
4,0
7,0		 O
4,0
6,3
3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ausgezeichnete Antitumor-Wirkung gegen das Yoshida sarcoma, Leukämie L-1210-Zellen und andere Tumoren. In Tabelle II wird die tumorhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Leukämie L-1210-Zellen mit der des Handelspräparats Cyclophosphamid verglichen.
Versuchsmethodik:
Weibliche (C57BL χ DBA/2) F.-Mäuse mit einem Körpergewicht von 16 bis 18 g werden jeweils intraperitoneal mit 15.000 Leukämie L-1210-Zellen geimpft. 2k Stunden nach der Impfung werden die Testverbindungen ebenfalls intraperitoneal injiziert. Die beobachtete Überlebenszeit wird in Tagen gemessen, der Überlebensindex errechnet sich aus dem Verhältnis der mittleren Überlebenszeiten von unbehandelten Mäusen (Kontrollversuch) und behandelten Mäusen. Im Kontrollversuch wird den Mäusen jeweils 0,1 ml einer lOprozentigen Äthanollösung int-raperitoneal injiziert.
Die Tabelle II'zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gegen Leukämie L-1210-Zellen stärker tumorhemmend· wirksam sind als Cyclophosphamid.
209882/1253
Tumorhemmende Wirkung gegen Leukämie L-I210-Zellen
Tabelle II
Testverbindung Dosis
(mg/kg)		 Anzahl der
Mäuse		 Überl
Tage		 ebenszeit
Index		 mehr als 30 Tage
Überlebende
Kontrolle O 10 8,8 1,00 0
Cyclophosphamid 20
60		 8
8		 10,1
17,3		 0,87
0,50		 0
2
Verbindung A 20
60		 8
8		 17,6
26,6		 0,50
0,33		 2
6
Verbindung B 30
60		 8
8		 > 25,0
> 30,0		 < 0,35
< 0,29		 6
8
4. Die cytostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).gegenüber HeLa-Zellen wird mit der von Cyclophosphamid verglichen. Die ED50 der erfindungsgemäßen Verbindung A beträgt O,9*1O~5 g/ml, die der Verbindung B 3,1I x 10"5 g/ml, während die ED50 von Cyclophosphamid über 100 χ 10~5 g/ml beträgt. Die Verbindungen der Formel (I) sind gegenüber HeLa-Zellen in vitro cytostatisch wirksam, während Cyclophosphamid keinerlei Wirkung zeigt, -
Versuchsmethodik:·
i. einem Glas werden mit 0,03 prozentiger Trypsinlösung und O3OiI prozentiger Ithylendiamintetraessigsäure-Lösung Zellen abgelöst. Die dispergierten Zellen werden zentrifugiert und in möglichst wenig Eagle's-Medium wieder aufgeschlämmt, das mit 10 Proaent
20988 2/1253
Rinderserum ergänzt wurde. Etwa 100 000 Zellen, die in 1 ml Medium enthalten sind, werden in eine Reihe von jeweils 3 Kulturröhrchen übertragen und bei 37°C bebrütet. Nach 3 Tagen wird das Medium entfernt und frisches Mediumj das die Testverbindungen enthält, zugesetzt. Nach weiteren 2 Tagen wird die Anzahl der Zellen mit einem elektronischen Zellenzähler bestimmt. Die effektive Dosis für eine 50prozentige Zellwachstumshemmung (ED^0) wird graphisch ermittelt (J.Leiter und Mitarbeiter, Cancer Research, Band 22, Anhang (196 1) S. 837-841).
5.>Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wird bestimmt. Die LD1-Q der Verbindung A beträgt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse 181 mg/kg, die der Verbindung B 250 mg/kg.
Versuchsmethodik:
Die Verbindung wird einer Gruppe von weiblichen DS-Mäusen mit einem Körpergewicht von 16 bis 18 g intraperitoneal injiziert. Die Mäuse werden die folgenden 50 Tage beobachtet und die LD1-Q nach der Methode von van der Warden berechnet.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die ein S-Amino^-hydroperoxy-l-oxa^-aza^-phosphacyclopentan- oder -cyelohexan-2-oxid der allgemeinen Formel (I) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Arzneipräparate die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in etwa derselben
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2231341
Dosierung, in der Cyclophosphamid verabreicht wird, d.h.sie können in einfach Dosen oder in geteilten Dosen mit 50 bis 500 mg der aktiven Verbindung verabreicht werden. Die Arzneipräparate werden zur Bekämpfung verschiedener bakterieller Infektionen bei Säugetieren, Autoaggressionskrankheiten, Immunrejektionen und Tumoren verwendet. Sie können als Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Zäpfchen, Salben,Granulat oder Pulver verabreicht werden. Zur Herstellung von Tabletten wird beispielsweise die Verbindung der Formel (I) mit einem Bindemittel, wie Traganth, Gummi arabic um, -Getreidestärke oder Gelatine vermischt.. Gewöhnlich empfiehlt sich die Zugabe von Verdünnungsmitteln,wie Getreidestärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure. Außerdem werden vorzugsweise Gleitmittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, sowie Süßstoffe, wie Saccharin, zugemischt. Suspensionen und Lösungen werden beispielsweise mit Sirup oder Sorbit als Trägerstoffen, Magnesiumalumin-iumsilikat, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose als Viskositätsregler und mit geeigneten Konservie^ngsmitteln, wie Natriumbenzoat, p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in therapeutischen Tagesdosen, in geringerer Dosis zur mehrfachen Applikation oder in höherer Dosis zur Aufteilung in kleinere Einheiten. Arzneipräparate zur parenteralen Verabreichung können aus einzelnen Dosen bestehen oder in größeren Einheiten hergestellt werden, aus denen die Einzeldosis jeweils entnommen wird.
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INSPECTED
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Durch eine Lösung von 4,1 g N,N-Bis(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester in 15 ml wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser= 2:1) wird 50 Minuten lang unter Eiskühlung Ozon mit einer Geschwindigkeit von 20 bis 30 mg/min geperlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2,0 ir.l- 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 72-Stunden lang bei 20C stehengelassen. Anschließend werden 100 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit Äther und Äthylacetat eluiert. Beim Eindampfen des Eluats erhält man Kristalle, die aus Aceton/Äther umkristallisiert werden ι Man erhält 85Ο mg 2-|J3is-(2-chloräthyl)-amino3 -4-hydroperoxy-l-oxa-
3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid) P.107 bis 108°C; a?- Kristalle.
IR: vN^Jo1 3420, 3Ο7Ο, 1220, 1045, 750 cm""1.
IUcL X
C7ILn-N0O11PCl0: C % E % N % P % Cl %
ber: 28,69 5,16 9,56 10,57 24,20 gef: 28,46 5,03 9,36 10,40 23,92.
209882/ 1253
Beispiel 2
Durch eine Lösung von 550 mg N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester in wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser = 2:1) wird 15 Minuten lang unter Eiskühlung Ozon mit einer Geschwindigkeit von 15 mg/min geperlt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20C 48 Stunden lang stehengelassen, dann mit 50 ml Äther versetzt und mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert, mit Äther und Äthylacetat eluiert und zur Trockene eingedampft. Die entstehenden Kristalle werden aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 45 mg des gleichen Produktes wie Beispiel 1.
Beispiel3
Durch eine Lösung von 498 mg N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-pentenyl)-ester in 6 ml wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser = 2:1) wird unter Eiskühlung 124 mg Ozon geperlt. Das Gemisch wird mit 0,3 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen. Das Gemisch wird mit 20ml Chloroform und 10 ml Wasser extrahiert, die wäßrige Phase wird nochmals mit '10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das entstandene ölige Produkt wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 220 mg des gleichen Produkts wie in Beispiel 1.
20 988 2/12 53
Beispiel 4
N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(5-phenyl-3-pentenyl)-ester wird gemäß Beispiel 1 mit Ozon oxidiert. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 1.
Beispiel5
Durch eine Lösung von 400 mg N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(4-phenyl-3-butenyl)-ester in einem Gemisch aus 4 ml Aceton und 2 ml Wasser wird unter Eiskühlung 82 mg Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,3 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage lang unter Kühlung stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml Wasser und 20 ml Chloroform extrahiert, die wäßrige Phase wird nochmals mit 5 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der aus Äther unter Kühlung umkristallisiert wird. Man erhält 80 mg des ' gleichen Produktes wie in Beispiel 1.
Beispiel 6
Durch eine Lösung von 12 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester in 40 ml Aceton und 20 ml Wasser wird unter Eiskühlung 3,2 g Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und bei
209882/1253
20C 4 Tage lang stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,0 g 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-hydroperoxy-l~oxa-3-aza-2-phosphacyclcpentan-2-oxid, P. 135 bis 0 (Zersetzung).
IR: viJ^i01 3406, 3186, 1225,1137, 1107, 1092, 975, 850, 820 cm
IU el X
C6H N2°4PC12: C% Μ NiS P 35 ClJi
ber.: 25,82 4,70 10,04 11,10 25,41 gef.: 26,89 4,86 10,03 10,17 25,64
Beispiel7
Gemäß Beispiel 6 wird N,N-Bis-(2~chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-phenyl-2-propenyl)-ester mit Ozon oxidiert. Man erhält 2-[ßis-(2 -chloräthyl) -amino] -^-hydroperoxy-l-oxa-^-aza-^-phosphacy clopentn-2-oxid in 54prozentiger Ausbeute.
Beispiel 8
Durch eine Lösung von 1,0 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(l-methyl-2-propenyl)-ester in 20 ml wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser -=2:1) wird im Verlauf von 12 Minuten unter Eiskühlung 264 mg Ozon geperlt. Das Gemisch wird mit 1,5 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und bei O0C 2 Tage lang stehengelassen. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der
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Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit einem Gemisch aus Aceton und Ä'ther gewaschen und aus Aceton/Chloroform umkristallisiert. Man erhält 48o mg 2-[ßis-(2-chloräthyl)-amino J-1I-hydroperoxy-5-me thy l-l-oxa~3-aza-2-i^hoGphacyclopentan-2i-oxid als farblose Nadeln, F. 124 bis 126°C.
1 3250, 1210, 1030, 930 cm"1.
HMR: τ (dg-Dimethylsulfoxid): -1,71 (IH, Singulett), 3,70 (IH, doppeltes Dublett; J„ „ = 20 Hz, J„ „ = 2,5 Hz), 5,09 (IH, doppeltes Triplett; JR p = 23 Hz; JH m = 2,5 Hz), 5,60 (IH, Multiplett), 6,1 bis 7,0 (8H, Multiplett), 8,72 (3H, Dublett; J = 7 Hz).
: C% E% N$ PJC C15?
7 15 2
ber.:28,69 5,16 9,56 10,57 24,20
gef.: 28,78 5,18 9,65 10,31 24,03 Beispiel 9
Durch eine Lösung von 1,1 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-methyl-2-propenyl)-ester in 20 ml wäßrigem Aceton ■ (Aceton/Wasser ·.= 2:1) wird im Verlauf von 20 Minuten unter Eiskühlung 30 mg Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,0 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage lang bei 0 C stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert.
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Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein farbloses öliges Produkt, das auf einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit Aceton eluiert wird. Man erhält 460 mg 2-LBis-(2-chloräthyl)-amino]-4-hydroperoxy-4-methyl-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclopentcff\-2-oxid als farbloses öliges Produkt.
IR: vÜ=im 3280, 1225, 1040, 985 cm"1 in ei x
NMR: τ (CDCl ): 4,96 (IH, Multiplett), 5,2 bis 6,1 (2H, Multiplett), 6,2 bis 7,2 (9H, Mu-ltiplett), 8,43 (3H, Singulett).
Beispiel 10
Durch eine Lösung von 596 mg N,N,N'-Tris-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(2-butenyl)-ester in 5 nil Aceton und 2,5 ml Wasser wird unter Eiskühlung 128 ml Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,3 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 5 Tage lang bei 20C stehengelassen. Nach dem Einengen im Vakuu. wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wire mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Man erhält 400 mg 2-[Bis-(c.hloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclopentvn~2-oxid als farbloses öl.
2 0 9 8 8 2/ 1253
Beispiel 11
Durch eine Lösung von 1,05 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N'-phenylphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester in 10 ml wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser - 2:1) wird unter Eiskühlung 216 mg Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,6 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 20 Stunden lang bei 20C stehengelassen. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das entstandene ölige Material wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Man erhält 246 mg 2-[Bis-(2-chloräthyi)-amino]-4-hydroperoxy-3-phenyll-oxa-3~aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid als öliges Material.
IR: vÜoim 3226, 1606, 1500, 1220, 756 cm"1
Beispiel 12
Durch eine Lösung von 2,4 g N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester in 20 ml wäßrigem Aceton (Aceton/Wasser=- 2:1) wird unter Eiskühlung im Verlauf von 12 Minuten 510 mg Ozon geperlt. Das Reäktionsgemisch wird mit 2 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und bei O0C 2 Tage lang stehengelassen. Nach dem Einengen im Vakuum wird die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der entstandene ölige Rückstand wird aus Äther/Aceton
2 0 9 0 8 2/1253
umkristallisiert. Man erhält 1,20 g 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)—^-hydroperoxy-l-oxa-S-aza^-phosphacyclohexan^-oxid als farblose Prismen, P. 101 bis 1030C.
IR: v^i1 329O, 3200, 1188, 1050, 98I cm"1, max
NMR: τ (dg-Dimethylsulfoxid): -1,15 (IH, Singulett), 5,05 (IH, doppeltes Triplett; J"H p = 19 Hz , J H s .3 Hz ), 5,68 (2H, Multiplett), 6,0 bis 7,2 (8H, Multiplett), 7,91 (2H, Multiplett).
C7H^N9O11PCl3: C% Hi? Nf0 PJS ClJS
( Ii? ά Η ά
ber.: 28,69 5,16 9,56 10,57 24,20 gef.: 29,15 5,29 9,78 9,^5 23,65
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 12 wird N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(5-phenyl-3-pentenyl)-ester mit Ozon oxidiert. Man erhält 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid in M2,6prozentiger Ausbeute.
Beispiel Ik
Durch eine Lösung von 1,4 g Piperidino-N-(2-chloräthyl)-amidophosphonsäure-(3~butenyl)-ester in 12 ml wäßrigem Aceton (Aceton/ Wasser =2:1) wird unter Eiskühlung 36Ο ml Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,0 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und 17 Stunden lang bei 20C stehengelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird die zurückbleibende wäßrige Lösung mit
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Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit Aceton eluiert. Das Eluat wird aus Aceton/Chloroform/ Äther umkristallisiert. Man erhält 565 mg 3-(2-Chloräthyl)-4-hydroperoxy-2-piper idino-l-oxa^-aza^-phosphacyc lohe xan-2-oxid als farblose Prismen, F. 119°C (Zersetzung).
C10H20N2O4PCl: " CSi H56 Nf, ?% CIf0 ber.: MO,21 6,75 9,38 10,37 11,87 gef. : 40,49 6,89 9,35 9,18 11,82
Beispiel 15
Durch eine Lösung vom 2 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N-methy1PhosPhor säurediamid-(3-butenyl)-ester in 6 ml Aceton und 4 ml Wasser wird unter Eiskühlung 498 mg Ozon geperlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,52 g 2- [Bis-(2-chloräthyl)-amino] -4-hydroperoxy-3-methyl-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid, P, 99 - 1000C.
1 32OO> 129O> 126o> 1220> 1191> 10i|8> 987, 907, 808 cm"1.
?09882/ 1 253
1 N2O11PCl2: C% H% NS? PJ6 'ClJf
ber.: 31,30 5,58 9,13 9,90 23,10 gef.'i 31,52 5,72 9,02 9,60 22,8l
ι
Beispiel l6
Gemäß Beispiel 15 wird N,N-Diäthyl-N!-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester mit Ozon oxidiert. Man erhält 2-Diäthylamino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxid-l-oxa-3-a.za-2-phosphacyclohexan-2-oxid, F, 106 bis 1080C, in 47,5prozentiger Ausbeute.
IR: .vNu^01 3200, 1225, 1191J, 1166, 1030, 976, 900, 810 cm"1.
Ill et X
C9H2ON2°4PC1: C% E% N^ P^ C1^
ber. 37,73 7,03 9,78 10,82 12,38
gef. 37,89 7,04 9,75 9,64 12,36 Beispiel 17
Gemäß Beispiel 15 wird N,N,N'-Tris-(2-chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester mit Ozon oxidiert. Man erhält 2-[ßis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphorcyclohexan-2*-oxid, P. 115 bis 117°C in 57,Oprozentiger Ausbeute.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 15 wird H-(2-Chloi'äbhyD-N1 -phenyIphosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester mit Ozon oxidiert.Man erhält 2-Phenylamino-
209882/1253.
3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyelohexan-2-oxid als öliges Produkt in 32,8prozentiger Ausbeute.
IR: v^3;"1 3186, 1603, 1500, 1210," 1035, 760 cm"1, max
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 15 wird N-(2-Chloräthyl)-phosphorsäurediamid-(3-butenyl)-ester mit Ozon oxidiert. Man erhält 2-(2-Chloräthyl): amino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid als öliges Produkt in ll,5prozentiger Ausbeute.
IR: vNujo1 3240, 1258, 1228, 1204, 1130, 1112, IO6O, 970, 910, ms. x
815 cm"1.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1 2
    in der R und R Wasserstoffetome ,niedere, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylreste oder Arylreste bedeuten.oder mit dem Stickstoffatom einen drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R ein Wasserstoffatom, einen niederen, gegebenen-
    4 falls halogensubstituierten Alkylrest oder einen Arylrest und R
    5
    und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und η
    den Wert 0 oder 1 hat.
    2. 2- [Bis-(2-chloräthyl)-aminc] —4-hydroperoxy-l-oxa-3~asa-2-phosphacyclotx^ntan-2-oxid.
    3. 2-[Bis-(2-chloräthy1)-amino]~3~(2-chloräthy1)-4-hydroperoxyl-oxa-3~aza-2-phosphacyclopentan-2-oxid.
    'Γ. 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino] ~4-methyl-i!-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclopenttn-2-oxid.
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    5. 2- [Bis-(2-chloräthyl)-amino]-5-methy 1-4-hydroperoxy~l-oxa-3-aza-2-phosphacycloPentan-2-oxid,
    6. 2-[ßis-(2-chloräthyl)-amino]-3-pheny1-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    7. 2-(2-Chloräthy1)-amino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphaoyclohexan-2-oxid.
    8. 2-(2-Chloräthyl)-amino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    9. 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxyl-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    10. 2-[ßis-(2-chloräthyl)-amino]-3-methy1-4-hydroperoxy-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    11. 2-Diäthylamino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3~aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    12. 2-Phenylamino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxy-l-oxa-3-faza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    13. 3-(2-Chloräthyl)-2-piperidino-4-hydroperoxy-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan-2-oxid.
    14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phosphorsäurediamidester der allgemeinen Formel (II)
    R3'
    ! r (id
    R1 0 NH
    E5 R
    in der R und R gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten
    12 3 4 5
    und R , R , R , R , R und η nach Anspruch 1 definiert sind,
    mit Ozon in einem, inerten Lösungsmittel oxidiert.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte Lösungsmittel Methylchlorid, Äthylchlorid, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Tetrachloräthan, Petroläther, η-Hexan, Cyclohexan, Leichtbenzin, Ligroin, Benzol,Toluol, Tetra-
    Methylathy^keton
    hydrofuran, Dioxan, Acetonyoder em Gemisch dieser Lösungsmittel
    oder deren Gemisch mit Wasser verwendet.
    16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation bei einer Temperatur von -20 bis 35 C durchführt.
    17· Verfahren nach Anspruch Ik bis 16, dadurch gekennzeichnet,
    209882/1253
    daß man dem Reaktionsgemisch nach dem Einleiten des Ozons ein Peroxid, insbesondere Wasserstoffperoxid, zusetzt.
    18. Arzneimittel^ gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
    Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
    209882/ 1253
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