DE2222792A1 - Injizierbare,Gonadotropin und Zink oder Aluminium enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Injizierbare,Gonadotropin und Zink oder Aluminium enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Injizierbare, Gonadotropin und Zink oder Aluminium enthaltende
pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare, Gonadotropin und Zink oder Aluminium enthaltende pharmazeutische
Zubereitung mit Langzeitwirkun'g sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die zur Zeit in der Therapie verwendeten Gonadotropinhormone sind vorwiegend menschlichen Ursprungs, d.h. HPG
(menschliches Hypophysengonadotropin), das aus autopsierten
menschlichen Hypophysen extrahiert wird, und HMG (mensch-
209853/1153 ORIGINAL INSPECTED
liches Menopausengonadotropin), das aus dem menschlichen
Urin der Menopause gewonnen wird. Sowohl HPG als auch. HMG.
sind Gemische von zwei Hormonen, dem follikelstimulierend
den Hormon (PSH) und dem Luteinisierungshormon (LH) im Verhältnis von etwa 1:1.
Ein anderes, in der Therapie verwendetes Hormon ist HCG (menschliches Gonadotropin aus dem Choriongewebe), das aus
der Placenta stammt und aus dem menschlichen Urin von Sehwangeren gewonnen wird.
Zwar wurde weitgehend nachgewiesen, daß Gonadotropine, die
aus Tier-(z.B. Schafs-, Pferde- und dergl.)hypophysen oder aus dem Serum trächtiger Stuten (PMSG oder Gonadotropinserum
von trächtigen Stuten) extrahiert wurden, schnell zu einer Neutralisierung von Antikörpern führten, wenn
sie einem Menschen injiziert wurden, dennoch werden aber derartige Gonadotropine, insbesondere PMS, in der Therapie
verwendet.
Während der letzten zehn Jahre konnten die beiden menschlichen
Gonadotropinhormone FSH und LH, die aus Hypophyse und Urin stammten, sowie HCG, PMS und tierische Hypophysengonadotropine
isoliert und gereinigt werden. Die Reinigung der verschiedenen Gonadotropinarten machte es möglich, daß
diese Hormone, wenn sie bis zur Erzielung von homogenen Glycoproteinen durchgeführt wurde , chemisch, physikalisch,
biologisch und immunologisch bestimmt werden konnten.
Es wurde festgestellt, daß zur Erzielung eines vollständig biologischen Effekts, sowohl bei männlichen als auch weib-
209853/1153
lichen Aufnahme Organen* (Hoden "und Eierstock) eine kombinierte
Wirkung der beiden Hormone PSH und LH erforderlich ist, wobei die Hormone in unterschiedlichen Mengenanteilen
während des Menstruationszyklus benutzt wurden,
während ihre Menge beim Mann annähernd konstant ist.
Das aus dem Choriongewebe stammende Gonadotropin (HCG)
wird wegen seiner biologischen Aktivität, die sich sehr ähnlich zu der des LH verhält, hauptsächlich in der
Therapie verwendet.
Es war bekannt, daß die Gonadotropinhormone menschlichen
Ursprungs von wesentlicher Bedeutung bei der Therapie von sowohl männlicher als auch weiblicher Sterilität in
den Fällen ist, wo diese Sterilität auf eine relative oder
absolute Hypophyseninsuffizienz oder eine niedrige Reaktionsfähigkeit der Zielorgane auf die Stimulation der Hypcphysengonadotropinbildung
zurückzuführen ist.
Die Möglichkeit, menschliches Hypophysen-PSH und -LH, aus
menschlichem Urin stammendes FSH, HCG und PMS in einem homogenen Proteinzustand und damit in seiner höchsten Reinheit
su gewinnen, sowie die Möglichkeit der Verwendung dieser mit - -3I oder -3I radioaktiv gemachten Hormone
erlaubte die Messung der Halbwertszeiten dieser Hormone sowie der Geschwindigkeit ihres Durchgangs und ihrer Elimination
(clearance and disappearance rate). Es wurde gefunden, daß PMS zwar ziemlich langsam eliminiert wird,
während die verbleibenden Gonadotropine, d.h. FSH, LH und HCG3 eine sehr kurzeHalbwertszeit haben.
208853/1 15? ΟΛη
Es ist daher sehr erwünscht, daß diese Hormone, wenn sie aus experimentellen oder therapeutischen Gründen einem
Menschen oder Tier injiziert wurden, lang anhalten. Mit anderen Worten, ist es sehr erwünscht, daß eine injizierte
Hormondosis nur langsam freigesetzt wird.
Zu den Vorteilen, die sich aus der Verfügbarkeit von Gonadotrop
inpräparaten mit Langzeitwirkung ergeben, gehören:
1) eine bessere Ausnutzung des injizierten Hormons durch die Organe auf die es einwirken soll, (Eierstock, Hoden),
und dadurch eine Einsparung an der aktiven Substanz, die für therapeutische Zwecke injiziert wurde.
2) eine wahrscheinliche Herabsetzung der Eierstocküberstimulierung
infolge der Verabreichung einer übermäßigen Dosis oder einer anormalen Empfindlichkeit des Eierstocks.
Tatsächlich ist bekannt, daß die exakte Dosis an HPG oder HMG nur mit Schwierigkeiten bei der Therapie der weiblichen
Sterilität su verabreichen ist, da das Ansprechen auf eine spezifische Dosis von einem Patienten zum anderen
variieren kann, und leider ist der Unterschied zwischen einer unwirksamen Dosis und einer Dosis, die zu ernsthaften
Störungen infolge Eierstocküberstimulierung führen kann, nur sehr gering. Im Gegenteil, wenn Gonadotropine
mit Langzeitwirkung verwendet werden, findet ein allmähliches Freigeben der aktiven Substanz statt. In diesem
Fall wird der Eierstock nicht einer intensiven und schnellen sondern eher einer langsamen und allmählichen
Stimulation, die eher dem natürlichen oder physiologischen Ablauf entspricht, unterworfen.
209853/1153
■- 5 -
Seit 1965 haben verschiedene Autoren die biologischen
Eigenschaften verschiedener Gonadotropine, menschlichen
(aus Hypophyse und Urin) oder tierischen Ursprungs unter- sucht, die in wässrigen Lösungen durch eine Behandlung mit
Gerbsäure unlöslich gemacht worden waren (vgl. Endocrinology, Bd. 77, S. 226., S. 766 und S1. 9^3, (1965).
Gemäß dieser Literatur bestehen die Tannatkomplexe des
Gonadotropins aus HMG (die vorstehenden Autoren verwendeten das von der Anmelderin hergestellte HMG, das Gegenstand
der Patentanmeldung I 23 900 in der B.RD ist).
Gemäß Endocrinology, Bd. 79, S. ΙΛ9 (1966) wird das Hypophysen-PSH
des Schafs einer Gerbsäurebehandlung unterworfen /"vgl. auch Endocrinology, Bd. 76, S. 139 (19^5)_1
gemäß Endocrinology, Bd. 72, S. 588 (I965) werden die
Eigenschaften von gerbsäurebehandeltem menschlichem Hypophysen-LH,
gemäß Endocrinology, Bd. 76, S. 259, (1965)
gerbsäurebehandeltes Hypophysen-PSH und -LH des Schafs, und schließlich gemäß Endocrinology, Bd. 76, S. 506 (1965)
die Wirkung der PMS-Gerbsäurebehandlung untersucht.
Vorgenannte Veröffentlichungen befassen sich mit der Untersuchung
der biologischen Effekte von Gonadotropin^vW-sehlederiori
Ursprungs, die durch Gerbsäurebehandlung unlös-Lich gemacht worden waren, im Vergleich zu den biologischen
Effekten der gleichen, nicht-gerbsäurebehandelten, wasserlöslichen
Gonadotropine. Dia veröffentlichten Ergebnisπο
sind in Bezug auf F.3II negativ, während sich bei dem
Lnif) K.rungshormon eino mäßige Verzögerung zeigte.
Ein weiterer Versuch, verzögerte Wirkung zu ereichen, betraf die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon und Gelatinelösungen
in verschiedenen Konzentrationen als Lösungsmittel für menschliche Oonadotropine (HMQ, HPG und HCG),
Es wurden jedoch völlig negative Ergebnisse erhalten.
Aus der britischen Patentschrift 1 019 383 sind injizierbare
Gonadotropinpräparate mit Langzeitwirkung bekanntgeworden, die aus einer wässrigen Suspension eines schwerlöslichen
Adsorptionskomplexes aus einem aus Urin erhaltenen Gonadotropin und Zinkoxid, -hydrochlorid oder einem
Zinksalz, wobei diese Zinkverbindungen teilweise durch entsprechende Aluminiumverbindungen ersetzt sein können, bestehen,
welche ein pH-Wert von 6 bis 8 aufweist. Das Gewicht8verhältnie
von Zink zum Gonadotropin im Komplex beträgt vorzugsweise 1 bis 2 : Ij eine Menge von 3 mg Zink
pro Injektion wird noch für zulässig gehalten. Es werden (vgl. die Beispiele) Choriongonadotropine mit einer maximalen
Aktivität von 2.650 Einheiten pro mg und ein Menopausengonadotropin
(HMG) mit einer maximalen Aktivität von 115 Einheiten pro mg verwendet, wobei die HMG-Einheitßn
solche ger.äß der 1. "International Reference Preparation" (IRP) der Weltgesundheitsorganisation sind, die nach Umrechnung
in die im vorliegenden durchweg benutzten internationalen Einheiten gemäß der 2. "International Refereneo
Preparation" (als "I.E." bezeichnet) ca. 15,5 I.E. entsprechen. Diese Präparate erwiesen sich jedoch als wenig
wirksam. Aua den Offenbarungen in Zeilen 80 ff. obengenannter
Patentschrift ist zu entnehmen, daß wirkaanere
Präparate mit tolerierbarem Zinkgehalt nur dadurch erhalten werden können, daß man derartige Adscrptionskomplexe
209853/1153 BAD 0RKSMnäL
verwendet, deren Gonadotropinkomponente eine höhere Reinheit aufweist.
- Demgegenüber liegt vorliegender Erfindung die Erkenntnis
zugrunde, daß die Wirksamkeit von injizierbaren, Gonadotropin
und Zink enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen mit Langzeitwirkung dadurch erhöht werden kann, daß man
ein weniger Zink enthaltendes Gonadotropin-Fällungsprodukt zusammen mit ungefälltem Gondatropin verwendet.
Die neue pharmazeutische Zubereitung ist zur wirkungsvollen
Behandlung von Unregelmäßigkeiten der Genitalfunktionen, z.B. von weiblicher und männlicher Sterilität und
sexueller Impotenz, geeignet, und zeichnet sich durch einen geringen Zink- oder Aluminiumgehalt aus.
Gegenstand fler Erfindung ist eine injizierbare, Gonadotro"
pin sowie Zink oder Alumnium enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung,enthaltend
A) ein Fällungsprodukt von Zink- oder Aluminiumhydroxid mit menschlichem Menopausengonadotropin (HMG) einer Aktivität
von 80 bis 120 internationalen,Einheiten FSH und LH pro
mg, menschlichem Choriongewebegonadotropin (HCG) einer Aktivität
von 2.5OO bis 3.5OO internationalen Einheiten HCG pro
mg, menschlichem Hypophysengonadotropin (HPG) oder Gonadotrop
inserua von trächtigen Stuten (PMS) oder deren Gemischen,
wobei das Gewichtsverhältnis Zink:Gonadotropin 0,4
κ» bis 0,7:1 und von Aluminium:Gonadotropin 0,9 bis 1,^:1 be-
«ο trägt, welches in einer physiologischen Kochsalzlösung
ff suspendiert ist, und . ,., · .«,ι. fi.^.L·^,'
*»> B) k bis 12 Gew.-Jt, bezogen auf das lo vr-
-» ecraren, gleiches, jedoch ungefälltes Gonado-
w
tropin, das in der physiologischen Kochsalzlösung gelöst
*** ist, aew!» &in Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen
pharmazeutischen Zubereitung mit .Langzeitwirkung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein menschliches Menopausengonadotropin
(HMG) mit einer Aktivität von 80 bis 120 internationalen Einheiten FSH und LH per mg, menschliches Choriongewebegonadotropin
(HCG) mit einer Aktivität von 2.500 bis 3.5OO internationalen Einheiten HCG pro mg, menschliches
Hypophysengonadotropxn (HPG) oder Gonadotropinserum von trächtigen Stuten (PMS) oder Gemische derselben, in einer
Lösung in sterilem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung mit einer sterilisierten, gepufferten Lösung
eines wasserlöslichen Zink- oder Aluminiumsalzes in einem Mengenverhältnis von O5 k bis 0,7 mg Zink bzw. 0,9 bis 1,4
mg Aluminium pro mg Gonadotropin vermischt., eine Suspension
eines Gonadotropinfällungsproduktes durch Versetzen dieses Gemisches mit einer Alkalilösung bis zu einem pH-Wert von
7,1 bis 7,4 herstellt, M*ft€ in der flüssigen Phase der Suspension
das gleiche Gonadotropin oder Gonadotropingemisch, wie es im Fällungsprodukt vorliegt, in einer Menge von 4
bis 12 Gew.~%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gonadotropins oder Gonadotropingemisches, löst.
In der Regel wird hierbei das Hormon bei Raumtemperatur
(15 bis 25°C) in V/asser oder einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, danach werden die ein lösliches Zinkoder
Aluminiumsalz, vorzugsweise Zink- oder Aluminiumchlorid,
enthaltende wässrige Lösung und die ein Puffersalz, vorzugsweise Natriumacetat, enthaltende wässrige Lösung zugegeben
j nach Verdünnung auf das gewünschte Volumen wird die wässrige Alkalilösung, vorzugsweise eine 0,1 η NaOH-Lösung,
in einer solchen Menge zugegeben, daß ein pH-Wert von 7>1 bis 7 Λ erreicht wird. Unter derartigen Bedingtipreη
eingega«"pK W* 1A:M-...A»tf f «^ ^ U 9 8 5,3 / 1 1 5 3
bildet eich ein geIbweißer Niederschlag aus Zink- oder
Aluminiumhydroxid (Fällungskomponente) und Proteinhormon (Gonadotropin).
Aluminiumhydroxid (Fällungskomponente) und Proteinhormon (Gonadotropin).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen mit
Langzeitwirkung können auch dadurch hergestellt werden, daß ir.an zu der zuerst hergestellten wässrigen Hormonlösung
eine wässrige Lösung von ZnCIo oder AlCl,, Natriumacetat
und Protaminsulfat in derartigen Mengenanteilen gibt, daß
nach Einstellung.eines pH-Wertes von 7»1 bis 19\ mit 0,1 η
NaOH sich ein Niederschlag bildet.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man bei Verwendung
von Qonadotropinen mit hoher biologischer Aktivität (menschliches Urin-FSH mit 700 bis 1.200 I.E./mg;
HCQjoder PMS mit einer spezifischen Aktivität von etwa
3.000 I.E./mg), kein Präparat mit Langseitwirkung erhalten kann, wenn nicht eine Proteinkonzentration von mindestens 2 mg/ml in der Lösung erzielt wird, aus der der·
Niederschlag gebildet werden soll. Zu diesem Zweck wird in derartigen Fällen in einer besonderen AusführunKS-form dea Verfahrens eine zusätzliche Menge menschlichen Albumins - zugesetzt.
HCQjoder PMS mit einer spezifischen Aktivität von etwa
3.000 I.E./mg), kein Präparat mit Langseitwirkung erhalten kann, wenn nicht eine Proteinkonzentration von mindestens 2 mg/ml in der Lösung erzielt wird, aus der der·
Niederschlag gebildet werden soll. Zu diesem Zweck wird in derartigen Fällen in einer besonderen AusführunKS-form dea Verfahrens eine zusätzliche Menge menschlichen Albumins - zugesetzt.
Im vorliegenden steht "I.E." für Internationale Einheit9
einen von der Weltgesundheiteorganisation
Begriff auf 3asis der 2. International Reference
tion (2. IR?) für die biologische Titration von Qon&do»
tropinen. Beispielsweise stellt 1 I.E.-HMG das Äquivale
υλ\ 0,2295 me des 2. IRP-HMQ dar, das von dem Biological
Standards Department, National Institute for Medical
209 853 H J53
Research, The Ridgeway, Mill Hill, London N.W. 7 geliefert
wird.
Die Verfahren, welche dazu verwendet werden, die Verzögerung der verechiedenartigen Gonadotropine aufzuzeigen,
basieren auf der Bestimmung entweder der Aktivitäten von FSH, LH und HCG-Honnonen in separatem Zustand oder eines
Gemische von FSH und LH, wie sie in HPQt, HMO- oder PMS-Präparaten
gefunden werden können, die in der Therapie in Form injizierbarer Lösungen verwendet werden.
Bekannterweise können die biologischen follikelstimulierenden
(PSH) und luteinisierenden (LH und HCG)-Aktivitäten quantitativ sogar in Extrakten bestimmt werden, die
Gemische der beiden Hormone (FSH und LH/HCO) sind, wenn
spezifische Verfahren für jede der biologischen Aktivitäten angewandt werden.
Das cpeaifische, iiti vorliegenden angewandte Verfahren für
die FSH-Aktivitätsbestiramung ist das Verfahren von S.L.
STEELMAN & B.M. POHLEY, Endocrinology Bd. 53, S. 60*»
(1953)· Das: spezifische, im vorliegenden angewandte Verfahren
für die LH-Aktivität ist das Verfahren von Van Hell
u.ati Acta Endocr., Bd. Ί7, S. 409 (196*0· Eine andere
im vorliegenden benutzt^ Methode ist die in der Monographie
/LFc Par low, Human Pituitary Gonadotropins, Heräita«eb^r
Albert. 4 i^erö ff entlieht von Charles C. Thomas
(19Ö1) beschriebene "Ovarian A&corbic Acid Depletion"
(G.A*A.R). Ear Bestimmung der kombinierten biologischen
Aktivitäten öer beiden FSH- und LH-Rormone, das heißt,
209853/1153 '
der Gesamtgonadotropinaktivität in dem Gemisch von PSH
und LH (HPG, PMS und tierische Hypophysenextrakte) wurde ein Verfahren angewandt, das auf der Gewichtszunahme der
Eierstöcke und des Uterus von 21 Tage alten, noch nicht Geschlechtsreifen weiblichen Ratten basiert.
Im allgemeinen wurde der Vergleich zwischen den biologischen Aktivitäten freier (in Wasser oder physiologischer
Kochsalzlösung; löslicher) und verzögerter (mit Langzeitwirkung) Gonadotropine dadurch bewirkt, daß man allen
Ratten eine spezifische Hormondosis in einer einzigen Injektion verabreichte und die Tiere 2, Ί, 6 oder 8 Tage
nach der Verabreichung tötete. Gleichzeitig wurde eine physiologische Kochsalzlösung an Kontrolltiere verabreicht, die nach Ablauf des gleichen Zeiteums getötet
wurden.
Um den Unterschied zwischen den biologischen Aktivitäten
von Gonadotropinen in freier Form (in Wasser oder physiologischer Kochsalz3.ösung gelöst)sowie in unlöslicher Form
(z.B. Zink und Protamin-Zink) besser aufzuzeigen, wurde
das nachstehende, verfeinerte Verfahren angewandt. Zu einem Substrat aus verhältnismäßig reinem HMG (etwa 35
I.E.-FSH/mg urin 30 I.E.-LH/mg) oder menschlichem Albumin,
wurde hochreines FSH aus menschlichem Urin (900 I.E.-FSH/mg und 5P I.E.-LH/mg) gegeben, wobei letzteres mit
12-*I markiert wurde. Nachdem experimentell gezeigt worden
war, daß die Radiojodierung die biologische Aktivität
von FSK nicht verändert hatte, wurden solche Mengen der markierten FSH (FSH^)-Lösung zu dem Substrat (HMG oder
menschliches Albumin) gegeben, daß jede Ratte eine radio-
209853/1153 '
Λ !
aktive Dosis von 2.000.000 Impulsen pro Minute (cpra « <
counts per minute) erhielt. Die das Substrat plus FSH ■ enthaltenden Lötungen wurden den geschlecht»unreifen, 21 '
Tage alten Ratten subkutan in freier (löslicher) brw. verzögerter (s.B. Zink und Protamin-Zink) Form injiziert. \
Die Tiere wurden anschließend nach Ablauf verschiedener I Zeiträume getötet, d.h. nach 30 Minuten, einer Stunde, [
zwei Stunden, vier Stunden, acht Stunden, 2*1 Stunden und ;
148 Stunden. Die Radioaktivität (FSH *) wurde dann bei {.
verschiedenen Orranen bestimmt, das heißt speziell bei |
weiblichen Ratten: in Blut, Eierstöcken, Nieren, Leber, -j
Milz und Schilddrüse; bei männlichen Ratten: in Blut, ■( Hoden, Nieren, Leber, Milz, Schilddrüse, Samenblase und '
Ventralprostata.
bis 30 Tage alten Ratten sehr geringe Mengen an endogenen \
FSH- und LH-Qonadotropinen vorhanden sind, dennoch wurde
aber das Ansprechen weiblicher und männlicher Organe .
(Eierstöcke und Hoden) bei nicht geschlechtsreifen Ratten, j
„ . _„ _ . /untersucht. }
deren Hypophyse am 21. Tag entnoamen wurde,'um eine Euver- {
lässigere Demonstration des Unterschieds zu erzielen, der
zwischen dem Bild der "biologischen Aktivität im Ver- [
hältnis zur Zeit" bei freien und Gonadotropi^nen mit ver- j
zögerter Wirkung besteht.
In den nachfolgenden Beispielen wurden die nachstehend
aufgeführten Präparate mit Qonadotropinaktivität verwendet : '
209853/1153
HMG, Gruppe P-56E261C
| HPG, | Gruppe | E266B |
| HCG, | Gruppe | 100 |
| PMS, | Gruppe | 979 771 |
FSH aus menschlichem Urin Gruppe E23<HerB-lJ
FSH (Steelman-Pohley), I.E./mg
LH (O.A.A.D.) 30 I.E./mg
FSH (Steelman-Pohley) 30 I.E. /mg
LH (O.A.A.D.) 70 I.E./mg
(Van Hell u.a.) 3136 I.E./mg (Französisches Arzneimittelbuch, 8. Auag.) 1160 I.E./mg
FSH (Steelman-Pohley) 900 I.E./mg
LH (radioimmunologisch) 3 I.E./mg
In den nachfolgenden Beispielen 1 bis 9 wurden zwei wässrige Vorratslösungen (a) und (b) verwendet; Vorratslösung (a)
enthielt 2,23 g ZnCl2 pro 15,56 ml oder 68,695 mg Zn pro
ml, und Vorrats lösung (b)enthielt 13,6 % (Gew./VoI) Natriumacetat-trihydrat oder 13δ mg Natriumacetat pro ml.
Zu 50 mg HMG (Pergonal), die in 10 ml physiologischer Kochsalslösung
gelöst waren, wurden 0,6869 mg Zn als ZnCIp und 6,8 mg NaC2H,O2* 3H2O pro mg HMG gegeben. Der pH-Wert
der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7,3 eingestellt, und das S'jspensionsvolumen wurde mit physiologischer Kochsalzlösung
auf 25 ml gebracht.
209*5371153
JPt
Die gleiche Menge HMQ (50 mg) wurde in physiologischer
Kochsalzlösung gelöst und auf 25 ml verdünnt.
Gleichzeitig wurden 20 mg HCO dadurch unlöslich gemacht,
daÄ man pro mg Hormon Zn, NaC2HjO,,'3H2O und NaOH
in den gleichen Msngenanteilen zugab, wie dies bei HMQ der Fall war.
Die gleiche Menge HCG wurde in physiologischer Kochsalzlösung
gelöst. An 20 zufällig ausgewählte Gruppen, die jeweils aus 5 bis 21 Tage alten Ratten bestanden, wurden
30 I.E.-FSH (HMQ) + 80 I.E.-HCG, 30 I.E.-FSH (HMG-Zn) +
80 I.E.-HCG (HCG-Zn), 80 I.E.-HCG, die in physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren, bzw. 1 ml physiologische Kochsalzlösung in jeweils einer einzigen subkutanen
Injektion verabreicht.
Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach der Injektion getötet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 aufgeführt.
50 mg HMG (Pergonal) wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und das Volumen wurde auf 25 ml gebracht.
Zu 50 mg HMQ (Pergonal), die in 10 ml Physiologie chex·
ealzlösung gelöst waren, wurden 0,6869 mg 7 η als ZnCl2
und 6,8 mg NaC2H5O3*3H2O pro ng HMG gegeben. Die Lösung
wurde mit 0,1 η NaOH auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt,
209853/1153 '
IS
und das Suspensionsvolumen wurde mit physiologischer Koch*
salzlösung auf 25 ml gebracht.
Es wurde kein Choriongonadotropin mit dem HMO injiziert;
die Gewichtszunahme von Eierstöcken und Uterus war einzig den kombinierten Aktivitäten von FSH und LH zuzuschreiben.
Es wurden einzelne subkutane Injektionen vorgenommen. Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den
Injektionen getötet. Die Ergenisse werden in Tabelle II
aufgeführt.
93,5 mg HMQ (Pergonal) wurden in physiologischer Kochsalzlösung
gelöst, und das Volumen wurde auf 46,2 ml gebracht.
Zu 93,5 mg HMG (Pergonal), die in 10 ml physiologischer Kochsalelösung gelöst waren, wurden 0,6869 mg Zn als ZnCl2
und 6,8 mg NaC2H,O2*3H2O pro mg HMG gegeben. Der ptf-Wert
der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7»3 eingestellt, und
das Suspensionsvoluraen wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 46,2 ml gebracht.
Zu 93,5 mg HMG (Pergonal), die in 10 ml physiologischer
Kochsalslösung gelöst waren, wurden 0,322 mg Protaminaulfat
und 0,16 mg Zn als ZnCl2 pro mg HMG gegeben.
Der pH-Wert der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7,1 eingestellt.
Die erhaltene Suspension, wurde nun mit physiologi-
209853/1153
scher Kochsalzlösung auf 46,2 ml verdünnt.
Einzelne subkutane Injektionen wurden vorgenommen. Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den
Injektionen getötet. Die Ergebnisse werden in Tabelle III aufgeführt.
Männliche 21 Tage alte Ratten erhielten Injektionen der gleichen Lösung und der gleichen Suspensionen von HMG-Zn
und HMG-Protamin-Zn nach Beispiel 3, um den Verzögerungs effekt auf das luteinisierende Hormon zu untersuchen.
Einzelne subkutane Injektionen wurden vorgenommen. Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den
InjeÜionen getötet. Die Ergenisse werden in Tabelle IV aufgeführt.
58 mg HPG (Pergonal,) wurden in physiologischer Kochsalzlösung
gelöst, und das Volumen wurde auf 29 ml gebracht·.
Zu 58 mg HPG (PergonaD), die in 12 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst waren, wurden 0,6869 mg Zn als ZnCIp
und 6,8 mg NaC2H^Op·3H2O pro mg HPG gegeben. Die Lösung
wurde mit 0,1 η NaOH auf einen pH-Wert von 7>3 eingestellt,
und das Suspensionsvolumen wurde mit physiologischer Koch-
209853/1153
salzlösung auf 29 ml gebracht.
Zu 58 mg HPO4 die in 12 ml physiologischer Kochsalzlösung
gelöst waren, wurden 0,322 mg Protarainaulfat und 0,046
mg Zn als ZnCl2 gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde mit
0,1 η NaOH auf 7,1 eingestellt, und das Volumen wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 29 ml gebracht.
Einseine subkutane Injektionen wurden vorgenommen. Die
Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den Injektionen getötet. Die Erg&iisse werden in Tabelle V
aufgeführt.
Männliche 2.1 Tage alte Ratten erhielten als Injektion die
gleiche Lösung und die gleichen Suspensionen an HPQ-Zn
und HPG-Protamin-Zn wie in Beispiel 5, um den Verzögerungen effekt auf das luteinisierende Hormon zu untersuchen.
Einzelne subkutane Injektionen wurden vorgenommen.. Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den
Injektionen getötet. Die Ergebnisse werden in Tabelle VI aufgeführt.
9,3 mg HCG (3136 I.E./mg) wurden in 58,3 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
1 209853/1153
-i-
Zu 3,6 ml dieser VorratBlÖ3ung wurden 60 mg kristallisiertes menschliches Albumin gegeben, die in 8 ml physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren. Die so erhaltene Lösung mit physiologischer Kochetlslösung auf 30 ml verdünnt.
Zu 3>6 ml der Vorratslösung wurden 60 mg kristallisiertes manscMiches Albumin gegeben, die in 8 ml physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,6869 ms Zn al3 ZnCl2 und 6,8 mg NaC2H,O2·3H3Q pro
mg Protein zugegeben. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert
von 7>3 mittels 0,1 η NaOH gebracht, und das Suspensionavolumon
»rurde auf 30 ml eingestellt.
Einseine subkutane Injektionen wurden bei männlichen 21
Tage alten Ratten vorgenommen, die dann 2, l\, 6, 8 oder 10
Tage nach den Injektionen getötet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII angegeben.
51,5 mg HWG (Pergonal), die in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung
gelöst waren (Träger) sowie 9,768 Mikrogramm PSH* (Indikator), die 60.000.000 (Impulse pro Minute) ent-Bprachen,
wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf 30 ml verdünnt.
Zu 51,5 mg HMQ (Pergonal), die in 10 ml physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren, sowie 9»768 Mikrogramm FSH ,
die 60.000.000 cpra (Impulse pro Minute) entsprachen, wurden
O,636y aß Zn als ZnCl2 und 6,8 mg NaC2HjO3OH2O pro mg
2088S3/1153
HMG zugegeben. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 7,3
mittels 0,1 η NaOH gebracht und das Volumen der Suspension wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 30 ml
eingestellt.
Zu 51,5 mg HMG (Pergonal), die in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst waren sowie 9*768 Mikrogramm FSH ,
die 60,000.000 Impulsen/Minute entsprachen, wurden 0,322
mg Protaminsulfat, 0,6869 Zn als ZnCIp und 6,8 mg NaC2H,-O2·3Η2Ο
mg pro HMG zügegeben. Der pH-Wert der Suspension wurde mittels 0,1 η NaOH auf 7,1 eingestellt. Die Suspension
wurde nun mit physiologischer Kochsalzlösung auf 30 ml verdünnt.
Einzelne subkutane Injektionen, die 2.000.000 cpm FSH·*
entsprachen, wurden bei männlichen und weiblichen 21 Tage alten Ratten vorgenommen. Die Tiere wurden 30 Minuten, eine
Stunde, zwei, vier, acht, 24 oder 48 Stunden nach der Injektion getötet. Die Radioaktivität der entnommenen und
gewogenen Organe wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen Villa und VIIIb aufgeführt. .
110 mg HMG (Pergonal) wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und auf 55 ml verdünnt.
Zu 110 mg HMG (Pergonal), die in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst waren, wurden 0,6869 mg; Zn als ZnCl2
und 6,8 mg NaC2H^O2*3HpO pro mg HMG gegeben. Der pH-Wert
209853/1153
der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7*3 eingestellt, und
das Suspensionsvolumen wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 55 ml gebracht.
Zu 110 mg HMG (Pergonal), die in 20 ml physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren, wurden 0,6869 mg Zn als ZnCIp und 0,322 mg Protaminsulfat pro mg HMG gegeben.
Der pH-Wert der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7,1 eingestellt. Die so erhaltene Suspension wurde nun mit physiologischer
Kochsalzlösung auf 55 ml verdünnt.
Weibliche und männliche Ratten, deren Hypophyse am 21. Tag entnommen worden war, erhielten drei Tage danach jeweils
eine einzige subkutane Injektion. Die Tiere wurden zwei, vier, sechs oder acht Tage nach den Injektionen getötet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen IXa und IXb aufgeführt
.
Da Gonadotropine in wässriger Lösung nicht beständig sind, sollte ein beständiges pharmazeutisches Präparat die Gonadotropine
in lyophilisierter Form enthalten. In dem nachfolgenden Beispiel X wird ein typisches beständiges pharmazeutisches
Präparat aufgezeigt.
Eine 3>5 ml fassende Ampulle (1) enthält eine spezifische
Menge sterilisiertes und lyophilMertes Gonadotropin (HMG, HPG, HCG, PMS usw.) auf 10 mg Lactose als inertem Träger;
209853/1153
eine 1 ml fallende Ampulle (2) enthält ZnCl2 und Natriumacetat
in einem entsprechenden Volumen einer wässrigen sterilen Lösung in den Mengenanteilen von 0,6869 mg Zn
und 6,8 mg Natriumacetat pro mg des in Ampulle (1) anwesenden Proteine;
eine 1 ml faseende Ampulle (3) enthält ein solches Volumen
an sterilisiertem 0,1 η Natriumhydroxid, daß nach Zugabe des NaOH zu der Lösung, die durch Lösen des in Ampulle
(1) enthaltenen Materials in der verzögernden Lösung der Ampulle (2) ein pH-Wert von 7,1 bis 7,4 erzielt wird.
Die so erhaltene Suspension sollte sofort intramuskulär injiziert werden.
Um den Bereich der Mengen an anorganischem Fällungsmittel, die zur Erzielung eines injizierbaren Präparats verwendet
werden können, besser zu definieren, wurden Versuche durchgeführt, bei denen das anorganische Fällungsmittel
(ZnCIp oder AlCl,) in stufenweise variierten Mengen im
Hinblick auf die Proteine verwendet wurde; anschließend wurden die entsprechenden Mengen an rückständigen Proteinen
in der obenschwimmenden Schicht nach der Fällung bestimmt-
Wie in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht wird,
besteht eine Beziehung zwischen den zugesetzten Fällungsini tt eimerigen und den entsprechenden rückständigen Pro-·
teinmengen in dem obenschwimmenden Material. Der Klarheit
halber werden im vorliegenden die vorstehend erwähnten quantitativen Bereiche mit Bezug auf die erzielten
209863/1153
-U-
Ergebnisse definiert, das bedeutet, sie werden in Menger an anorganischem Pällungsmittel ausgedrückt, die die Anwesenheit
der angegebenen Prozentsätze an Proteinen in ^er
obenschwimmenden Schicht nach Durchführung der in den Beispielen erläuterten Verfahren bewirken.
Aufgrund der Versuchsergebnisse, die in den nachstehenden Beispielen erläutert werden, kann festgestellt werden,
daß ein allgemein brauchbarer prozentualer Bereich des Proteins in der obenschwimmenden Schicht nach dem Zentrifugieren
zwischen 0 und 20 % liegt. An der unteren Bereichsgrenze ist das anwesende Protein im wesentlichen in dem
Fällungsproduk'fc vorhanden; an der oberen Bereichsgrense
entspricht eine Menge an löslichen Protein von über 20 % einem injizierbaren Produkt, in dem eine überschußmenge
an Hormon ohne \rerzögerte Wirkung vorliegt. Im vorliegenden
bedeutet der Begriff "überschußmenge" nicht, daß er
im Zusammenhang mit irgendwelchen schädlichen Wirkungen auf menschliche oder tierische Organismen steht; der Begriff
bezieht sich einfach auf eine praktische Grenze, die bestimmt wurde, und über die hinaus ein verzögertes
(Langzeitwirkungs-) Hormonprodukt im eigentlichen Sinn nicht mehr besteht, sondern vielmehr ein Gemisch von löslichen
Hormonen und Hormonprodukt mit Langzeitwirkung.
Der bevorzugte Bereich für das lösliche Protein liegt zwiochen etwa *l und 12 %. Innerhalb der Grenzen dieses
Bereichs sind die Mengen an löslichem Hormon nicht "überschüssig", wie im vorstehenden erläutert, und, andererseits
ist das Vorhandensein einer Menge an löslichem Hormon (die vorzugsweise bei etwa 5 % liegt) in dem
309153/1153
injizierbaren Präparat völlig erwünschb. In der Tat vrird
durch die Injektion einer Suspension des Fällungsprodukteß (das im wesentlichen das unlösliche Hormon enthält) in
einem 4 bis 12 % lösliches Hormon enthaltenden Medium ein
zweifaches Ziel erreicht, nämlich, das Hormon sofort zu verabreichen und anschließend eine langzeitige Verabreichung
zu erzielen.
Die Mengen an anorganischem Fällungsprodukt, die den vorstehend
erwähntem Mengen an rückständigen löslichen Proteinen
entsprechen, gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
In den nachstehenden Beispielen wurde die Bestimmung der löslichen Proteine dadurch vorgenommen, daß man den Prozentwert
aus dem Wert des Extinktionskoeffizienten auf einem Diagramm erhielt, das unter Verwendung von Lösungen
bekannter Konzentrationen aufgestellt wurde. Der Extinktionskoeffizient wurde mittels einer Zelle mit 1 cm Stärke
und einer Wellenlänge von 280 millimikron bestimmt. Die Ablesungen wurden gegenüber Kontrollwerten E, =
0,02 (in den Beispielen 11 bis 16) und 0,035 (in den
Beispielen 17 bis 19 vorgenommen.
Zu 50 mg HMQ (Pergonal), die in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung
gelöst waren, wurden 1,717 mg Zn als ZnCl2 und 6,8 mg NaC2H-Op^H2O pro mg HMG zugegeben. Der pH-Wert
der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7»3 eingestellt, und
209853/1153
-16-
das Volumen der so erhaltenen Suspension wurde mit physiologischer
Kochsalzlösung auf 25 ml gebracht.
Nach dem Zentrifugieren enthielt dae obenschwimmende Material
lediglich Spurenmengen an freien Proteinen.
Das Verfahren des Beispiels 11 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß unterschiedliche Mengen an Zn als ZnCl2
verwendet wurden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt (der Klarkeit halber werden die
Ergebnisse des Beispiels 11 erneut aufgeführt):.
Beispiel mg Zn pro mg HMG
| 11 | 1,717 |
| 12 | 1,3750 |
| 13 | 0,6869 |
| 14 | 0,5151 |
| 15 | 0,412 |
| 16 | 0,3434 |
| Beispiel 17 |
Freie Proteine in der obenschwimmenden Schicht (%, bezogen
auf den Gesamtproteingehalt)
Spuren 1,2 %
7 %
12,5 % 16 Ji
Zu 50 mg HMQ (Pergonal), die in 10 ml physiologischer
Kochsalzlösung gelöst waren, wurden 1,4 mg Al al» AlCl1.
und 6,8 mg NaC3H5O2*3H2O pro mg HMa gegeben. Der pH-Wert
der Lösung wurde mit 0,1 η NaOH auf 7,4 eingestellt, und
209853/1153
das Volumen der so erhaltenen Suspension wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 25 ml gebracht.
Nach dem Zentrifugieren enthielt die obenschwimmende Schicht
etwa 3,8 % freie Proteine.
Das Verfahren des Beispiels 17 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß unterschiedliche Mengen an Al als AlCl,
verwendet wurden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend aufgeführt (der Klarheit halber werden die
Ergebnisse des Beispiels 17 erneut aufgeführt):
Beispiel mg Al pro mg HMQ Preie Proteine in der obenschwimmenden
Schicht (Ji, bezogen auf den Gesamtproteingehalt
| 17 | 1 | ,4 | 3,8 % |
| 18 | 0 | ,7 | 20 % |
| 19 | 0 | ,35 | 70 % |
Aus den vorstehenden Beispielen kann ersehen werden, daß die Al-Mengen etwa doppelt so groß wie die Zn-Mengen sein
sollten, wobei der Niederschlag und infolgedessen der Verzögerungeeffekt auf das Hormon äquivalent sind. Infolgedessen
wird die Verwendung eines Zinksalzes als Fällungsmittel der Verwendung eines Aluminiumsalzes vorgezogen.
209853/1153
afr
Die Suspension des Beispiels 15 wurde in einer einzigen Dosis nichtgeschlechtsreifen, 21 Tage alten Ratten injiziert.
Einzelheiten des Versuchs und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle X aufgeführt. Aue den Daten
der Tabelle ist ersichtlich, daß sogar eine verhältnismäßig geringe Zinkmenge (0,412 mg als ZnCl2 pro mg HMG) dazu in
der Lage ist, ein Produkt mit einer wesentlich verzögerten Aktivität im Hinblick auf vollständig lösliches HMO
zu ergeben.
209853/1153
•ΊΓ? OJ
| 30 I.E.-FSH(HMG) | 30 I.E.-FSH(HMG-Zn) | : 80 I.E.-HCG-Zn | 80 I.E.-HCG | Physiologi | Autopsie | 13,8 j | I | 4 | 11,9 |
| + 80 I.E.-HCG | + 80 I.E.-HCG-Zn | ι. | sche Koch- salzlösung |
nach X Tagen |
12,2 j | 11,9 | |||
| Eierstock | Eierstock | ; Eierstock | Eierstock | Eierstock | 9,3 | ||||
| ■β | ng | ; »β | mg | Bff | 8,9 | ||||
| 58,3 | 75,4 | 32,7 | 29,7 | 11,2 | 11,0 | ||||
| 54,7 | 75,8 | 40,6 | 25,5 | 14,4 | 11,0 | ||||
| 41,6 | 60,3 | ! 32,4 | 35,8 | 7,4 | 12,6 | 6 | |||
| 66,5 | 67,8 | 26,4 | 23,8 | 15,5 | 2 | 12,8 | |||
| 49,0 | 56,5 | I 29,0 | 27,4 | 9,2 | 13,0 | ||||
| φ - 54,0 | 67,2 | 32,3 | 28,4 | 11,5 | 9,4 | ||||
| 56,1 | 82,4 | 28,0 | 33,8 | ||||||
| 40,3 | 88,4 | 32,5 | 14,0 | ||||||
| 78,4 | 62,8 | 33,2 | 29,0 | ||||||
| 59,3 | 86,8 | 27,1 | 17,5 | ||||||
| 74,8 | 77,6 | 33,6 ; | 23,5 | ||||||
| \φ - 61,8 | 79,6 | 30,9 | 23,5 | ||||||
| ί 72,5 | 79,8 | • 28,7 I | 28,4 | ||||||
| ί 44,5 I | 54,3 | 18,3 j | 28,8 | ||||||
| ί 60,1 | 54,6 | 17,3 j | 29,9 | ||||||
| 51,4 | 74,0 | 23,6 | 19,9 | ||||||
| ί 58,5 | 65,7 | 30,7 | 14,4 | ||||||
| φ - 57,4 | 65,7 | 23,7 | 24,3 |
|
30 I.E.-FSH(HMG)
+ 80 I.E.-HCG |
30 I.E.-FSH(HMO-ZiO
+ 80 I.E.-HCQ-Zn |
80 I.E.-HCG-Zn j80 I.E.-HCU
I ι |
Phyeiologi-
sch« Koch- salslSsvxur _ |
Autopsie
nach X Tagen |
j | |
|
Eierstock
Og |
Eierstock
Bg |
Eierstock j Eierstock
Big ί mg > |
Eierstock | |||
|
45,8
38,1 33,2 23,4 28,6 |
59,2
90,2 59,0 51,7 58,3 |
24,5 I 24,5
27,3 I 28,8 32,8 I 19,5 28,0 j 22,0 23,4 j 23,0 |
20,2
24,5 24,0 15,2 15,4 |
•
8 |
||
| 209853 | ; 0 - 33,8 |
59,7
I |
} 27 1 i Ρλ f, ί |
19,9 | ||
|
cn
ca |
||||||
co
co
cn
co
co
cn
co
I.E.-FSH+51,6 I.E.-LH (HKG)
Eierstock
29,6
40,4 24,1 35,8
29,9
29,6
42,1 45,5 53,9 57,9 26,7
37,2
55,2 58,6 56,2
59,5 41,2
41,7
60 I.E.-FSE+51,6 I.E.-LH (HMu-Zn)
Eierstock ■β
42,8 41,0
71,7 52,0 58,0
49,1
81,7
58,8
56,9 59,6 51,6
61,7
53,4
49,5
100,0
48,9 60,8
62,5
Phisiologische Kochsalzlösung
Uterus
mg
31,7
,&
30,3
73,8
35,2
35,2
Eierstock ■β
36,6
11,2 14,4
7,4 15,5
9,2
11,5
15,7
18,3
17,1
19,0
16,5
18,3
17,1
19,0
16,5
15,8 12,2
9,5
8,9
11,0
17,2
11,0
19,1
52,0
20,5
20,1
22,9
20,1
22,9
"227?
12,6
11,9 12, S
15,0 9,4
11,9
Autopsie nach X Tagen
Tabelle II (Fortsetzung)*
| I 60 I.E.-FSH+51,6 I.E.-LH (HkG) ■ |
60 | - I.E.-FSfi+51,6 I.E.-LE (Hkö-Zn) |
Fhiäiologische salzlösung |
Koch- | Autopsie na oh X Tagen |
Γ | Q | |
| Eierstock ■β |
Eieretook
mg |
Uterus | Eierstock ■g |
8 | ||||
| 21,0 39,7 13,7 59,1 17,0 |
123,3 79,0 75,0 40,6 42,2 |
29,5 22,9 19,5 23,5 20,0 |
||||||
| 209853/' | ff - 30,1 | 72,0 | '«.0 | |||||
| 1153 | ||||||||
| 20,2 24,5 24,0 15,2 15,4 |
||||||||
| 19,9 | ||||||||
22*2792
Autopsie
nach X
Tagen
φ V)
CJ S3
α α
τ! 2Q
HrH
O al
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ι-» -Η
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KNCM O O CM VO t-t— VO t—
KN KN OO ·"*·*<♦
KNUN UNUN KN
UNUNKXKN CM
^- o co co on
209853/1153
| 60 I.E.-?SH+51,6 I.E.-LH | Uterus | Eierstock | 15,0 | 60 I.E.-FSH+51,6 I.E.-LH | Eierstock | 60 I.E.-FSH+51,6 I.E.-LH | Eierstock | Fhisiologische | Eier | I i Autop |
|
| (HMG) | 15,5 | (HMG-Zn) | (HMlx-Prot«jnin-2n) | Kochsalslösung | stock | sie | |||||
| ■ff | Mg | 56,6 | ■β | ag | ng | nach X | |||||
| 19,6 | Tagen | ||||||||||
| 57,1 16,5 | 19,β | Uterus | 85,1 | Uterus | 50,0 | Uterus | 8,7 | ||||
| 52,2 | 92,8 | 122,6 | 12,1 ; | ||||||||
| 55,7 | - ag | 51,6 | Bg | 53,8 | Mg | 13,6 : | |||||
| 71,7 | 28,0 | 77,8 | 15,6 I | ||||||||
| to | 52,4 | 68,5 | 55,4 | 175,8 | 26,0 | 15,0 |
11,6 f
i |
||||
| O | 4' 45,4 | 72,2 | 62,2 | 134,4 | 62,0 | 18,3 | 12,5 ; | ||||
| λλ | 82,2 | 117,1 | 14,0 | ||||||||
| cn | 55,6. | 142,7 | 20,3 , | 8 ' | |||||||
| co | 55,5 | 151,6 | 14,0 | ι I |
|||||||
| *■»» | 62,0 |
139,9
ί |
16,3 | I t |
|||||||
| 153 | |||||||||||
Taballa I7<
|
60 I
I |
.E.-LH+70 I.]
(EMU) |
S.- FSH |
60 I.E.-IE+70 I.E.-PSH
(EMa-Zn) |
60 I.E.-LH+70 I.E.-PSH
(HMG-Protamin-Zn) |
Phisiologi-
ache Koch- aalzlöauBf |
Autop
sie nach X Tagan |
ι | 6 | - |
|
Samanblaa·
mg |
Saaanblaae
mg |
Sajaenblaae
mg |
Samanblaaa
ag |
> 2 I |
|||||
|
22,9
15»8 14,9 18,4 11,0 |
25,6
36,6 18,0 16,3 23,9 |
43,5
24,0 29,6 31,6 20,6 |
15,7
13,5 12,8 . 10,1 8,1 |
||||||
| j *- | 16,2 | 24,1 | 29,9 | 12,0 | 4 j | ||||
|
27,6
19,1 21,4 17,1 24,2 |
40,2
30,4 30,7 41,1 31,4 |
33,4
51,2 47,0 50,3 40,4 |
10,0
11,0 11,2 11,0 13,1 |
11,9 j ■ , j | |||||
| !*- | 21,8 | 34,8 | 44,5 |
i4,o :
13,1 ι 11,5 13,0 . |
|||||
| ! |
20,6
29,6 22,0 16,2 |
31,5
31,P 35,8 15,6 |
35,0
46,5 53,5 24,0 |
12,7 | |||||
| is*- | 22,8 | 29,0 | 38,2 |
faballe IY (Fortsetzung)t
X.S.-IS+70 Z.E.-FSH
(HMG)
O
CO OO
CO OO
Samanbla··
51,3 21,5 10,4 27,0 15,8
21,2
60 I.S.-IE+70 I.E.-FSH
(HJi(J-Zn)
Samanbla·« mg
I.E.-LH+70 Z.E.-PSH
(HMG-Protaein-Zn)
Saaenblaa«
ag
26,0
26,5 25,2
52,0 35,4 33,3
34,6
61,6
40,2
37,2
33,0 41,4
Phisiologis ehe Kochsalzlösung
[Autopi sie nach j X Tagen
Saaenblaae ng
10,2
5,0 14,7 12,7 11,9
10,9
K3
CO
ro
Tafrelle
ro
ο
co
oo
ο
co
oo
60 I.S.-FSH+140 I.B.-LH
()
Uterus
90,4
75,3
72,6
103,0
74,1
72,6
103,0
74,1
68,2
53,5
53,0
53,0
80,8
69,2
64,9
56,5
46,2
46,2
58,7
41»1
37,7
41»1
37,7
48,4
Eier»took
60 I.E.-FSH+140 I.E.-IS
(HFO-Zn)
Uterus
32,0
36,0
48,5
38,3
33,7
36,0
48,5
38,3
33,7
85,6 82,3
91,5 79,8 82,4
36,5
84,3
Eierstock
■C
61,3 88,6 46,2 57*0 62,7 I.E.-/SH+140 I.
(HPQ-Protamin-Zn)
Uterus
90,2
75,3
84,7
82,4
67,9
75,3
84,7
82,4
67,9
Eierstock
48,0
30,6
30,6
50,7
46,2
24,0
46,2
24,0
Physiologisch« KoohsalilSsunjt
Uterus
21,0
20,4
20,4
24,1
16, θ
16, θ
16,8
Eiers took mg
15,4 16,0
10,1 ! 13,2 ! 9,0
Autopsie nach X
Tagen
63,2 80,2
39,9
19,8
U2.7 ]
i L
3,9
35,3
26,1
35,3
26,1
35i7
48,0
48,0
111,0 167,7 111,9 147,5 131,0
61,7 126,8
145,2 109,6 138,0
35,4
41,4
21,0
64,5
17*4
31,3
64,5
17*4
31,3
35»!
133,8
116,3
236,4
144,3 186,8 197,8 225,6
198,2
160,0
147,5 147,0 153,0 130,0
146,2 105,3
85,2
75,2
64,8
75,7
75,7
49,0
48,0
37,9
42,0
28,7
19,6
20,8
20,8
13,5
25,1
17,2
114,6 I 9,7
'10,0 lll,0
Ιιι,ο
81,2
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41,1 19,2 Ul,3
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53,8
45,2
53,8
45,2
34,9
47,6
47,6
68,0
44,6
32,3
20,6
20,0
33,1
21.0 flO,O
22,8 '■ 8,8 17,5 I 9,0 23,2 |19,2
13.1 |1O,O
19,5 j 11,4
Tabelle Y (Fortsetzung)ι
I.E.-FSH+140 I.E,-LH
(HPG)
Uterus
48,7 34,9 38,8 45,9 29.9
J* -' 39,6
Ι.Ξ—fSH+140 I.E.-LH
(HPG-Zn.)
Eierstock
Uterus
15,8
23,5 13,2 15,5 10,8
219,5 227,5 220,3 246,8 220,6
Eierstock
183,3 120,1
165,9 185,0
142,7 I.B.-FSH+140 I.E.-LH
(HPG-Protamin-Zn)
(HPG-Protamin-Zn)
Uterus
mg
40,8
47,7
32,8
36,8
47,7
32,8
36,8
69,9
15,8
226,9
159,4 45,5
Eierstook
Bg
Physiologische Kochsalzlösung
Uterus
JBg
15,9
18,8
29,8
16,9
60,2
60,2
|15,9
117,1
118,0
117,0
»17,5
117,1
118,0
117,0
»17,5
Eierstock mg
Autopsie nach X
Tagen
8,3
9,4
8,0
10,C
10,0
27,9
17,1
9,1
-4-
|
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209853/1153
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209853/1153
|
60 I.E.-HCG in
physiologischer Koohsalzlsg. |
6θ I.E.-HCG-Zn |
Physiologische Kochsalzlösung
1 . |
Autopsie nach
X Tagen |
|
Samenblase
Ug |
Samenblase
mg |
Samenblase
me |
|
| 26,1 19,2 19,2 25,7 28,4 |
95,3
102,5 118,0 99,4 76,6 |
17,1 5,6 16,7 23,0 23,3 |
8 |
| <f) m 23,7 1 J |
98,4 | 17,1 I |
|
| 21,5 41,0 16,4 22,8 29,6 |
159,2
171,5 149,4 161,4 179,3 |
• 23,3 28,9 16,5 21,4 8,4 |
10 . ; |
| 0 - 26,2 | 165,8 | ■ 19,7 |
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209853/1153
ORIGINAL INSPECTED
Em + FSH*
8i
(5)
(D
81
Eierstock
5913
3669
3763
3669
3763
5594
4990
5356
4990
5356
6651
6997
7826
6997
7826
9081
5523
4258
5523
4258
Blut
Impuls· pro «in/g
7190
1975 2860
Schilddrüse
Impulsβ pro
min/g
min/g
143081
37870
40389
5405 2C10
3505
■ 348600
{ 118051
j 180409
{ 118051
j 180409
Mils
Impuls· pro min/g
2621 1071 1103
Lob er
Impulse pro sin/g
7329 3991 2436
8740 2460 4140
379724
204859
315375
204859
315375
3398 1109
1739
6789 4646 3385
4660 1387 2041
9088 2761 3837
Niere
Impulse pro min/g
34088
5516 7382
37236
7550
10407
45287 11754 14867
8985 7060 4610
1964I6O
! 507366
I 612950
I 612950
5037 3007 2774
15389
12456
12531
12456
12531
125IO IO465
30575
IOI25
10360
9107
10360
9107
6525 5575 4085 9214 6220
4972
44886
I 50318 17768
13341798
3010748
2688541
s 7819 j 5535 ! 3738
14583 10033 9275
21578225
13697852
16219671
13697852
16219671
3742 3865 3193
7066 6591 5926
64147 41687 2946O
25208
25725 II627
Autopsie nach X
Stunden
0.50
24
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209853/1153
Tabelle VIII ΐ) (Fortsetzung)
HISS + FSH *'. Hoden
j Impulse
' Pro jmin/g
(D
(I)
i 1197
Blut
Impulse
pro
min/g
i
1670
1925 1720
Schilddrüse Mil«
Impulse pro min/g
Impulse pro /
Let er
Impulse
pro
min/g
Niere
Impulse
min/g
2717374I
I 20161831 116536431
I669
1259 1281
! 4190
I 3176
3183
11624
9452
9452
8064
Ventralprostata
Impulse
pro
pro
min/g
2975
2399
2552
2399
2552
Samen-■blase
Impulse
pro
min/g
9IO7 5792 9479
Autopsie
nach X Stunden
48
(1) - HMG + FSH*$
(2) - HMG-Zn + FSH*-2n ;
(3) « HiaS-Protamin-Zn + FSH'*- Zn
Tabelle IX a :
O CD CO
| Eierstock ; ng |
15,6 12,0 17,5 12,5 12,4 |
6C I.E.-FSH+51, (HMQ-Zn) |
6 IS.-IB | 18,2 14,5 15,3 13,1 9,4 |
60 I.£.-FSH+51,6 I.E.-LE (HMS-Prο tamin-Zn) |
Eierstock | Physiologi sche Koch salzlösung |
!Eier stock ag |
Autop sie nach X |
6 | T,2 j | |
| j j I t ! 1 ! |
14,0 | Uterus Eierstock Bg ag |
13,7 | Uterus ag |
; 13,0 '■ 16,3 38,3 18,7 12,7 |
Uterus | 5,1 5,7 5,9 4,8 3,7 |
Tagen j |
||||
| 60 Ι·Ε.-?2Η+51 | t | . 21,9 13,9 23,9 15,7 16,1 |
28,4 51,5 54,8 37,5 40,4 |
28,9 28,1 36,4 45,5 25,2 |
27,1 29,5 52,6 38,5 37,2 |
19,8 | 14,2 10,4 11,6 12,5 9,6 |
ro | ||||
| . Uterus ag f |
I t |
18,7 | 34,5 i | 32,8 | 33,2 | 23,6 33,0 15,7 35,4 28,5 |
11,6 | 5,o ; i | ||||
| 27,1 26,5 25,2 28,4 27,4 |
9,8 9,1 17,0 10,6 11,5 |
109,0 · 97,8 84,4 94,0 ' 105,1 |
25,5 12,0 21,0 28,8 29,5 |
89,2 128,4 49,9 76,4 81,0 ; |
26,8 ; | 12,9 16,1 17,9 11,8 12,2 ' |
4,3; ? • 5,0 ! 4,6 : 4,0 4 4,2 ; j |
|||||
| φ - 26,8 | 11,6 | 98,0 | 23,5 | 85,0 I | 21,7 ; 18,8 14,0 18,3 11,8 |
14,2 | 4,4 ! . j | |||||
| 82,8 : 62,7 70,5 91,7 < j 85,0 |
104,5 ί 68,3 I 112,7 ! 105,0 82,2 ; |
102,5 ι 84,0 r 67,7 89,5 69,5 |
16,9 | 17,8 27,7 ■ 23,4 32,0 16,4 |
5,0 7,3 3,1 i 11,8 8,5: |
|||||||
| iff- 78,5 | 94,1 ; | 82,6 | 23,4 | |||||||||
| 69,5 40,8 61,2 62,0 47,8 |
||||||||||||
| φ- 56,3 | ||||||||||||
| 60 I.Ä.-FSH+51.6 I.E.-LH (BMd) |
Eierstock mg |
60 I.E.-FSH+51,6 I.E.-LH (HMG-Zn) |
Eierstock mg |
60 I.E.-FSH+51,6 I.E.-LB (HMG-Protamin-Za) |
Eierstock mg |
Physiologi sche Koch salzlösung |
Eier stock mg |
Autop sie nach X Tagen |
| Uterus ■g |
5,5 14,3 9,4 9,1 |
Uterus ■β |
21,2 40,2 22,2 26,6 37,1 |
Uterus mg |
9,0 12,4 20,6 58,8 - |
Uterus Bg |
4,3 4,3 5,0 - |
I I 8 ί i i |
| 41,7 42,0 29,2 33,5 36,2 |
8,8 | 51,2 63,5 94,4 61,3 64,6 |
29,4 | 59,2 76,3 67,3 51,5 |
25,2 | 12,3 18,0 11,3 «Μ "* |
ί ! 13,8 j 4,5 |
\ |
| 0 - 36,5 | 67,0 | ! 63,5 |
|
Autop
sie nach X Tagen |
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209853/1153
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2D9853/1153
ORIGINAL INSPECTED
Tabelle X (Fortsetzung ι
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| X Ta | I | mg | pro3t. | mg | |||||||||
| gen | ί | Uterus ng i Eierstock | 37,9 | Samen | Ven | Sarcen- | mg ■ | ||||||
| ! δ | 68,2 | 55,7 | 53,5 | blase | tral | 495,2 | blase | 59,1 | I 508,7 ! |
||||
| a | Ιο,2 | 78,4 | 106,8 | mg | prost. | 496,2 · | mg | 70,5 | 747,5 ! | ||||
|
\
ι |
23,4. | 61,6 | 23,6 | mg | 554,2 | 75,3 | 710,1 i | ||||||
| ί 1 1 |
52,7 | ■18,2 | 58,4 | 45,4 | 17,0 | 47,9 | 495,7 | 19.4 | 5i,i | 477,0 ! | |||
| 60,7 | 44,5 . | 86,5 | 7li5 | 16,4 | 39,5 | 722,0 | 32,5 | • 62,4 | 680,2 i | ||||
| , 40,6 | 34,1 '■ | 82,4 | 58,8 | 16,8 | 63,5 | 607,6 | 15,0 | 114,7 | 812,6 ' | ||||
| 42,0 | 73*4 f |
61,2 | 15,6 | 56,2 | 575,1 | 13,9 | 74,8 | 685,4 ' | |||||
| 54,1 | 26,8 | 41,3 | 25,8 | ||||||||||
| 56,8' | j 20,6 I |
65,9 | 39,3 | ||||||||||
| 54,8 | ! 19,2 |
53,2 | , 24,9 |
||||||||||
NO NO C
Tabelle X (Fortsetzung)j
| 6C I.E.-FSH+51,4 I.E.-LH (HLO) |
Eierstock mg |
'60 I.E.-FSH+51,4 I.E.-LH (HkG-Zr.) |
Eierstock ■β |
60 I.S.-1H+70 I.E.-PSE (HMO ) |
Ventral prost, mg |
Ho den mg |
60 I.E.-LH+70 I.E.-FSH (HMG-Zn) |
Yentral- proet. mg |
Ho den Kg |
| Uterus mg | 66,2 16,2 25,4 18,2 44,5 |
Uterus mg | 106,8 1 25,6 ; 45,4 j 71,5 i 58,8 |
Samen- blase mg |
59,5 65,5 56,2 41,5 65,9 |
496,2 554,2 495,7 722,0 607,6 |
Samen blase «β |
70,5 75,5 51,1 62,4 114,7 |
747,5 710,1 477,0 680,2 812,6 |
| 80,7 40,6 42,0 54,1 56,8 |
54,1 ' | 7β,4 61,6 58,4 86,5 82,4 |
61,2 | 16,4 16,8 15,6 26,8 20,6 |
55,2 | 575,1 | 52,5 15,0 15,9 25,8 59,5 |
74,8 | 685,4 |
| ' 54,6 | 1 j 75,4 |
19.2, | 24,9 |
ro ro -j
Claims (17)
1.) Injizierbare, Gonadotropin sowie Zink oder Aluminium
enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung enthaltend
A) ein Fällungsprodukt von Zink- oder Aluminiumhydroxid mit menschlichem Menopausengonadotropin (HMG) einer Aktivität
von 80 bis 120 internationalen Einheiten FSH und LH pro mg, menschlichem Choriongewebegönadotropin (HCG) einerjAktivität
von 2,500 bis 3.500 internationalen Einheiten HCG pro mg* menschlichem Hypqhysengonadotropin (HPG) oder
Gonadotropinserum von trächtigen Stuten (PMS) oder deren Gemischen, wobei das Gewichtsverhältnis Zink:Gonadotropin
0,1I bis 0,75ί und von Aluminium:Gonadotropin 0,9 bis 1,4:1
beträgt, welches in einer physiologischen Kochsalzlösung "
suspendiert ist, und :
B) 4 bis 12 Gew.-J6, bezogen auf das Gesamtgewicht des
Gonadotropins bzw» Gemisches, gleiches, jedoch ungefälltes Gonadotropin, das in der physiologischen Kochsalzlösung
gelöst ist.
2.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1,- dadurch
gekennzeichnet, daß die Komponente A) ein derartiges Fällungsprodukt mit menschlichem Choriongewebegönadotropin (HCG)
einer Aktivität von 2.500 bis.3.500 internationalen Einheiten HCG pro mg und menschlichem Albumin ist.
3.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch, 1 :und 2» dadurch gekennzeichnet, daß sie;zusätzlich Protaminsulfat
enthält. : ί
209853/1153
ORSQINAL INSPECTED
4.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung weiblicher Sterilität, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in folgender Form vorliegt:
einer Ampulle (a) mit einer therapeutisch brauchbaren Dosis
an menschlichem Menopausengonadotropin (HMG) einer Aktivität von 80 bis 120 internationalenEinheiten
FSH und LH pro mg auf einem inerten Träger;
einer zweiten Ampulle (b) mit einer sterilisierten Lösung
von 0,4 bis 0,7 mg Zn als ZnCl2 und 6 bis
7 mg Natriumacetat pro mg in Amuplle (a) anwesendes HMG, und
einer dritten Ampulle (c) mit einer solchen Menge an sterilisierter
0,1 η NaOH-Lösung, daß ein pH-Wert von 7»1 bis 7»4 erreicht wird, wenn
das in Ampulle (c) enthaltene Material zu den in den Ampullen (a) und (b) enthaltenen
gemischten Materialien gegeben wird.
5.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die therapeutisch brauchbare Dosis etwa 500 internationale Einheiten FSH und 500 internationale
Einheiten LH beträgt.
6.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung männlicher Sterilität und sexueller Impotenz, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in folgender Form vorliegt:
einer Ampulle (a) mit einer therapeutisch wertvollen Dosis
an menschlichem Choriongewebegonadotropin (HCG) einer Aktivität von 2.500 bis 3.500
internationalen Einheiten HCG pro mg auf
209853/1153
einem inerten Träger;
einer zweiten Ampulle (b) mit einer sterilisierten wässrigen Lösung von 0,4 bis 0,7 mg Zn als ZnCl2 und 6 bis
7 mg Natriumacetat pro mg in Apulle (a) anwesendes HCG, und
einer dritten Ampulle (c) mit einer solchen Menge an sterilisierter
0,1 η NaOH-Lösung, daß ein pH-Wert von 7,1 bis 7»^ erreicht wird, wenn das in Ampulle
(c) enthaltene Material zu den in den Ampullen
(a) und (b) enthaltenen gemischten Materialien
gegeben wird.
(c) enthaltene Material zu den in den Ampullen
(a) und (b) enthaltenen gemischten Materialien
gegeben wird.
7.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die therapeutisch brauchbare Dosis etwa 5.000 bis 10.000 internationale Einheiten HCG beträgt, und. daß die Zubereitung ferner eine zusätzliche Menge ane- ^ehern Albumin enthält, wlin die HCG-Menge in Ampulle (a)
weniger als 2 mg pro ml der durch Vermischen der in Ampullen (a), (b) und (c) enthaltenen Materialien erhaltenen Suspension beträgt.
gekennzeichnet, daß die therapeutisch brauchbare Dosis etwa 5.000 bis 10.000 internationale Einheiten HCG beträgt, und. daß die Zubereitung ferner eine zusätzliche Menge ane- ^ehern Albumin enthält, wlin die HCG-Menge in Ampulle (a)
weniger als 2 mg pro ml der durch Vermischen der in Ampullen (a), (b) und (c) enthaltenen Materialien erhaltenen Suspension beträgt.
8.) Pharmazeutische Zubereitung· nach Anspruch 1 zur Behandlung der männlichen Sterilität, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in folgender Form vorliegt:
einer Ampulle (a) mit einer therapeutisch brauchbaren Dosis
an menschlichem Menopausengonadotropin
(HMG) mit 80 bis 120 internationalen Einheiten FSH und LH pro mg sowie menschlichem Choriongewebegonadotropin (HCG) einer Aktivität von 2.500 bis 3.500 internationalen Einheiten HCG pro mg auf einem inerten Träger;
(HMG) mit 80 bis 120 internationalen Einheiten FSH und LH pro mg sowie menschlichem Choriongewebegonadotropin (HCG) einer Aktivität von 2.500 bis 3.500 internationalen Einheiten HCG pro mg auf einem inerten Träger;
3/1153
4-
einer zweiten Ampulle (b) mit einer sterilisierten wässrigen
Lösung von 0,4 bis 0,7 mg Zn als ZnCl und 6 bis 7 mg Natriumacetat pro mg HMQ plus
HCG aus Ampulle (a), und
einer dritten Ampulle (c) mit einer solchen Menge an sterilisierter
0,1 η NaOH-Lösung, daß ein pH-Wert von 7,1 bis 7»4 erreicht wird, wenn
das in Ampulle (c) enthaltene Material zu den in den Ampullen (a) und (b) enthaltenen
gemischten Materialien gegeben wird.
9.) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutisch.brauchbare Dosis etwa
500 internationale Einheiten PSH plus 1.000 internationale Einheiten LH beträgt.
10.) Verfahren zur Herstellung der injizierbaren pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das in sterilem Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung gelöste Gonadotropin oder Gonadotrop
ingemisch mit einer sterilisierten, gepufferten Lösung eines wasserlöslichen Zink- oder Aluminiumsalzes in einem
Mengenverhältnis von 0, 4 bis 0,7 mg Zink bzw. 0,9 bis 1,4 mg Aluminium pro mg Gonadotropin vermischt?*^ine Suspension
eines Gonadotropinfällungsproduktes durch Versetzen dieses Gemischs mit einer Alkalilösung bis zu einem pH-Wert
von 7,1 bis 7,4 herstellt,.JtaftaTn der flüssigen Phase der
Suspension das gleiche Gonadotropin oder Gonadotropingemisch,
wie es im Fällungsprodukt vorliegt, in einer Menge von 4 bis 12 Gew.-%t bezogen auf das
20985 3 M153
Gesamtgewicht des Gonadotropins oder Gonadrotropingemisches, löst.
11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man, falls die Menge des Gonadotropins oder Gonadotropingemisches geringer ist als 2 mg pro ml der Endsuspension,
den Gesamtproteingehalt durch Zusatz von menschlichem Albumin auf zumindest 2 mg pro ml der Endsuspension bringt.
12.) Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die sterilisierte, gepufferte Zink- oder Aluminiumsalzlösung
Protaminsulfat enthält.
13.) Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Zink- oder Aluminiumsalzlösung verwendet, die mit Natriumacetat gepuffert ist.
I1U) Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13» dadurch
gekennzeichnet, daß man als Zink--bzw. Aluminiumsalz Zinkbzw. Aluminiumchlorid verwendet.
15.) Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Alkalilösung eine 0,1 η Natriumhydroxidlösung verwendet.
16.) Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Gonadotropin menschliches Menopausengonadotropin mit einer Aktivität von 80 bis 120 internationalen
Einheiten FSH und LH pro mg verwendet.
209853/1153
4-
17.) Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gonadotropin menschliches
Choriongevrebegonadotropin mit einer Aktivität von 2.500 bis
3.5OO internationalen Einheiten HGG pro mg verwendet.
Für
Istituto Parmacologico
Serono S.p/.A.
(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
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|---|---|---|---|
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| IT5201171A IT1045058B (it) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Ormoni gonadotropi ad azione ritardata preparati iniettabili a base di tali ormoni |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722222792 Pending DE2222792A1 (de) | 1971-06-26 | 1972-05-10 | Injizierbare,Gonadotropin und Zink oder Aluminium enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit Langzeitwirkung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
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