DE2219116A1

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Publication number: DE2219116A1
Application number: DE19722219116
Authority: DE
Priority date: 1971-05-25
Filing date: 1972-04-19
Publication date: 1972-12-07
Also published as: NO135242C; CA964281A; FI53699B; NL156126B; GB1342866A; FR2138942B1; DK156897B; DK156897C; DE2219116B2; CH576408A5; FI53699C; NL7207029A; JPS5242791B1; ZA722397B; AU4145772A; SE384203B; ES403004A1; FR2138942A1; AU452554B2; NO135242B

Description

B»tri«ti Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-1-tetralon

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-i-tetralon, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-i-tetralon aus 1,5-Dihydroxynaphthalln, bei welchem 1 ,5-Dihydroxynaphthalin in wäßrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Alkalimet allhydroxids katalytisch mit Wasserstoff reduziert wird«»

Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbare 5-Hydroxy-1-tetralon besitzt folgende Formel I:

und stellt ein Zwischenprodukt bei der Herstellung bestimmter 3, Zf-Dihydronaphth alinonoxy-2-hydroxy-pr opylamine der folgenden Formel II:

-2-

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2
3

O-CI-Ip-CH-CHp-N

OH

II

R.

worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₀ einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Letztere Verbindungen können auch als 5~/3-(Alkylsubstituiertes Amino)-2-hydroxypropoxy_>7-1-tetralong 5-/3-(Alkylsubstituiertes Amino)-2-hydroxypropoxv7-3jA--dihydro-1 (2H)-naphthalino oder 1-(Alkylsubstituiertes Amino)-3-/Ti ,2,3,4-tetrahydro-ioxo-5-naphthyl)0X^7-2-propanole bezeichnet werden.

Die in der USA-Patentanmeldung mit der Serial No. 761 857 beschriebenen 3» ^•-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamine besitzen ß-adrenergische Blockierwirkung. In der genannten USA-Patentanmeldung wird darauf hingewiesen, daß die beschriebenen Verbindungen bei Injektion oder oraler Verabreichung an Säugetiere, wie Hunde, Katzen, Affen und dergleichen aktiv sind. So läßt sich beispielsweise die ß-adrenergische Blockierwirkung der 3»4"*öihydronaidithalinonoxy-'2->hydroi;ypropylamine nachweisen, indem man deia Versuchstier nach Gabe der aktiven Verbindung Isoproterenol in verschiedenen Dosen

BAD ORIGINAL.

? o 9 a R η /11 8;.'

verabreicht· Die bei Isoproterenolgabe übliche Herzkontraktionskraft und Herzgeschwindigkeit werden b.ei Verabreichung von 3i^~Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylaminen je nach der gegebenen Dosis in verschiedenem Ausmaß blockierte Zur Demonstration der ß-adrenergischen Blockierwirkung von Verbindungen der Formel. II wurde die Verbindung 5-^3-(tert_e-Butylamino)-2-hydroxypropoxy/-1-tetralonhydrochlorid betäubten Hunden in einer Menge von 6,7 yug/kg intravenös injiziert· Ferner wurde den Hunden 0,3 A¹ g/kg Isoproterenol verabreichte Die aktive Verbindung vermochte ^0% der Isoproterenolwirkungen auf die Herzgeschwindigkeit der Hunde zu unterdrücken.

Die Verbindungen der Formel II. können immer dann, wenn ßadrenergische Blocker, wie beispielsweise Propranolol, indiziert sind, z.B. bei Angina pectoris, Herzarrythmie und anderen ischämischen Zuständen, verabreicht werden.

Obwohl die Dosierungsvorschrift je nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Art des zu behandelnden Säugetiers schwanken kann, liegt sie.in der Regel bei etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe kann oral oder durch Injizieren erfolgen.

Entsprechend den Angaben in der USA-Patentanmeldung(Serial No, 761 »357) werden die 3,2f-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydΓOxypropylamine durch Umsetzen von 5-Hydroxy-l-tetralon mit einer Verbindung der Formeln III oder IV:

OH ■ . · ■=.■-■■■-■:■

O worin X ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom be-

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deutet, zu Zwischenprodukten der Formeln V bzw. VI

V I Il I oder VI

CH

Ah

und anschließende Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel V bzw. VI, beispielsweise bei Rückflußtemperatur mit einem geeigneten Amin der Formel NHR- R„, worin R- und Rp die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen, (zu dem gewünschten 3» ^-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamin) hergestellt.

Wie aus der genannten USA-Patentanmeldung ferner noch hervorgeht, erhält man das 5-Hydroxy-1-tetralon-Ausgangsmaterial zur Herstellung der gewünschten 3iⁱF-I⁾ihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamine durch Behandeln des entsprechenden handelsüblichen Äthers mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure.

Zur Herstellung von 5-Hydroxy~1-tetralon sind auch noch weitere Verfahren bekannt; so beschreiben beispielsweise D. Papa, E. Schwenk und Q. Breiger in "J, Organic Chemistry" JUj-, Seiten 366 bis 37k (19^9) die Herstellung von 5-Hydroxy- bzw, 6-Hydroxy-o£ -tetralon durch Reduktion von 1,5- bzw. 1,6-Dihydroxytetralin mittels einer Raney-Legierung_e Nach letzterem Verfahren läßt sich zwar 6-Hydroxy-oc -tetralon quantitativ gewinnen, die Ausbeute an 5-Hydroxy- oC -tetralon ist jedoch sehr schlecht - hinzu kommt, daß es lediglich als 5-Methoxyätherderivat vorliegt. Zur Herstellung des erforderlichen 5-Hydroxy-1-tetralon-Ausgangsmaterials muß man

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folglich noch das in der genannten USA-Patentanmeldung geschilderte Verfahren nachschalten, d.h. es muß eine Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zur Spaltung der Äthergruppe und Bildung der entsprechenden, mit geeigneten Zwischenprodukten zu den gewünschten 3,ⁱf-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylaminen umsetzbaren 5-Hydroxygruppe erfolgen· Diese Spaltung des Ätherderivats mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure stellt ein recht langwieriges Verfahren dar und erfordert in der Regel eine nachgeschaltete Reinigung zur Isolierung des gewünschten Produkts.

Von J, Lockett und W.F. Short wird in ¹¹J* Chem. Society", Seiten 787 bis 790 (1939) die Herstellung von 5-Methoxy-1-tetralon (mit 1-Keto-5-methoxy-1,2,3,if-tetrahydronaphthalin bezeichnet) aus Cumarin nach einem langwierigen, mehrstufigen Verfahren beschrieben. Bei diesem Verfahren wird ähnlich wie bei dem von Papa und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren das 5~Methoxy-1-tetralon erhalten. Dieses Produkt muß dann erst mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt zur Gewinnung des benötigten 5-Hydroxy-1-tetralons weiter gereinigt werden.

Bezüglich der bekannten Spaltung von Phenoläthern zu-den entsprechenden Alkoholen sei auf die Veröffentlichung von T.J. Curphey, E.J. Hoffman und C. McDonald in "Chemistry and Industry", Seite 1138 (Juli 1967) verwiesen«, Bei dem in der genannten Veröffentlichung beschriebenen Verfahren wird ein Gemisch aus Pyridin und einem geringen Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure destilliert, bis die Innentemperatur 210⁰C beträgt. Nach Zugabe eines Phenoläthers zu diesen heißen Salzen erfolgt eine rasche Bildung von Phenol. Das Phenalprodukt muß aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden. Selbst dieses verbesserte Ver-

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fahren zur Bildung eines Hydroxysubstituenten aus einem Ätherderivat ist somit recht aufwendig und erfordert eine nachgeschaltete Reinigung.

Obwohl die geschilderten bekannten Verfahren grundsätzlich zur Herstellung von 5-Hydroxy-l-tetralon geeignet sind, sind sie, wie geschildert, mit den verschiedensten Nachteilen behaftet. Hinzu kommt, daß beispielsweise die als Ausgangsmaterialien verwendeten Itherderivate relativ kostspielig sind. Auf jeden Fall erfordert die Verwendung derartiger Ausgangsmaterialien eine Anzahl ziemlich langwieriger Verfahrensschritte, bis man die beschriebenen 3,2f-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamine erhält·

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich 5-Hydroxy-1-tetralon hoher Reinheit aus dem relativ billigen und leicht erhältlichen Ausgangsmaterial 1,5-Dj.hydroxynaphthalin herstellen läßt, wenn man dieses in wäßrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Palladiumreduktionskatalysators und einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxids mit einem Moläquivalent gasförmigen Wasserstoffs reduziert.

Die Herstellung von 5-Hydroxy-i-tetralon nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erfolgt unter relativ milden Bedingungen und in hoher Ausbeute. Die Reinheit des bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erhältlichen 5-Hydroxy-1-tetralons beträgt 90 bis 95%· Eine derartige Reinheit reicht aus, um nach der Entfernung des Katalysators das 5-Hydroxy-l-tetralon ohne weitere Reinigung oder Isolierung unmittelbar weiterverarbeiten, d.h. entweder mit dem Dihalogenpropanol der Formel III oder dem Epichlorhydrin der Formel IV zu den Zwischenprodukten der Formeln V bzw. VI umsetzen zu können. Wie bereits ausgeführt, werden die hierbei erhaltenen Zwischenprodukte der Formeln V bzw· VI mit

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einem geeigneten Amin weiterbehandelt, wobei die gewünschten 3,Zf-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamine mit ß-adrenergischer Blockierwirkung erhalten werden·

Bei dem katalytischen Reduktionsverfahren gemäß der Erfindung wird das 1,5-Dihydroxynaphthalin-Ausgangsmaterial zunächst in einer wäßrig-alkoholischen Lösung suspendiert· Zu diesem Zweck eignen sich kurzkettige, mit Wasser mischbare Alkohole· Vorzugsweise verwendet man Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Isopropanol. Die Menge an alkoholischer Lösung ist nicht kritisch, solange sie ausreicht, um das im Reaktionsgemisch enthaltene 1,5-Dihydroxynaphthalin-Ausgangsmaterial aufzuschlämmen_o

Bei dem im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendeten Reduktionskatalysator handelt es sieh um Palladium auf einem kohlenstoffhaltigen Träger, z.B» Holzkohle oder Tierkohle· Palladiumkatalysatoren dieser Art sind in den verschiedensten Konzentrationen im Handel erhältliche Es hat sich gezeigt, daß sich zu einer erfolgreichen Durchführung des katalytischen Reduktionsverfahrens gemäß der Erfindung Palladiumkatalysatoren mit 1 bis 30%, zweckmäßigerweise 5 bis 10% und vorzugsweise 10% Palladiumkatalysator auf einem kohlenstoffhaltigen Träger eignen· Diese Konzentrationen liefern, bezogen auf das 1,5-Dihydroxynaphthalin-Ausgangsmaterial, 0,156 bis 4»69 Gew«-% aktiven Katalysators im Reaktionsmedium·

Es hat sich ferner gezeigt, daß es zur Herstellung von 5-Hydroxy-1-tetralon in der gewünschten hohen Ausbeute und mit der gewünschten Reinheit erforderlich ist, daß die Reduktion in Gegenwart einer äquimolaren Menge, bezogen auf die Ausgangsmenge 1,5-Dihydroxynaphthalin-Ausgangsmaterial, eines Alkalimetallhydroxids, ζ·Β· von Natrium- oder-Kaliumhydroxid, durchgeführt wird,

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Die Wasserstoffaufnähme muß, bezogen auf die Ausgangsmenge an 1,5-Dihydroxynaphthalin, auf etwa ein Moläquivalent gasförmigen Wasserstoffs beschränkt bleiben« Ferner ist es erforderlich, daß das Reaktionsgemisch während der Reaktion kontinuierlich gerührt wird· Der Wasserstoffdruck während der Umsetzung ist nicht besonders kritisch und kann etwa

1,05 bis etwa 28,0 kg/cm (Manometerdruck) betragen· Höhere Drucke werden bevorzugt, da hierbei die Umsetzung rascher erfolgt· Die Reaktionstemperatur kann etwa 30° bis etwa 90⁰C, vorzugsweise etwa 70° bis etwa 90⁰G betragen. Wiederum werden höhere Temperaturen bevorzugt, da sie die Umsetzung beschleunigen·

Höchst überraschend läßt sich unter den angegebenen Reaktionsbedingungen das 5~Hydroxy-l-tetralon ^ⁿ einer Ausbeute von 85 bis 95% und in einer Reinheit von 90 bis 95% gewinnen. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Ausbeuten und die Reinheit des nach den bekannten Verfahren hergestellten entsprechenden Produkts bemerkenswert·

Ausbeute und Reinheit des Endprodukts verbunden mit den relativ milden Reaktiorisbedingungen stellen die besonderen Vorteile des Verfahrens gemäß der Erfindung dar· Weiterhin stellen die niedrigen Kosten und die Wohlfeilheit des 1_f5-Dihydroxynaphthalin-Ausgangsmaterials und die direkte Weiterverarbeitbarkeit des Endprodukts ohne notwendige Isolierung und Reinigung einen wesentlichen Beitrag zu einer raschen ■ und billigen Herstellung der physiologisch aktiven 3,If-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamine dar·

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen·

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Beispiel 1

^8 g 1,5-Dihydroxynaphthalin, 12 g Natriumhydroxid, 30 ml Wasser, 235 ml Isopropanol und 7»5 g eines 10%igen Palladiumkatalysators auf einem Kohleträger wurden in einem Schüttelautoklaven nach Parr unter gleichzeitigem Einleiten von

gasförmigem Wasserstoff mit einem Druck bis zu 3>6^· kg/cm reagieren gelassene Während der Umsetzung wurde eine Temperatur von 70°bis 90⁰C aufrechterhalten. Nachdem ein Moläquivalent gasförmiger Wasserstoff absorbiert worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 25°C abgekühlt und belüftet· Nach der Zugabe von Wasser zum Inlösungbringen sämtlicher auskristallisierter Feststoffe wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 50⁰C erwärmt» Hierauf wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren im Vakuum durch ein Super-Zell-Filter abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde in üblicher bekannter Weise mit Tierkohle behandelt und anschließend im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 60⁰C destilliert, bis kein Alkohol mehr überging. Der aus einer wäßrigen Lösung bestehende Destillationsrückstand wurde vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25°C mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die hierbei gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60 C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Die Ausbeute an dem grünlichbraunen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194° bis 196⁰C betrug etwa 89%· Die typische Reinheit des isolierten 5-Hydroxy-1-tetralon-Endprodukts betrug etwa 93%»

Beispiel 2 . '

A. Herstellung von 5-Hydroxy-i-tetralon

600 g 1,5-Dihydroxynaphthalin, 150 g Natriumhydroxid, 373 ml

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Wasser, 2938 ml Isopropanol und 93,δ g eines 10%igen Palladiumkatalysators auf einem Kohleträger wurden in einem gerührten Hochdruckautoklaven unter gleichzeitiger Zufuhr von gasförmigem Wasserstoff bei einem Druck von 2,1 bis 17,5 kg/cm reagieren gelassen· Während der Umsetzung wurde eine Temperatur von 70° bis 90⁰G aufrechterhalten. Nach Absorption von einem Moläquivalent gasförmigen Wasserstoffs wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von i+5°C abgekühlt und belüftet« Zur Entfernung des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch wieder auf eine Temperatur von 70 C erwärmt und anschließend mit 5°0 ml Wasser versetzt. Nach beendigter Zugabe des Wassers war die Temperatur auf 50 C gesunken* Hierauf wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren im Vakuum durch ein Super-Zell-Filter entfernt. Nach dem Waschen mit 218 ml Wasser wurden 2800 ml Isopropanol zugegeben. Das endgültige Reaktionsgemisch enthielt nun die erforderlichen Mengen an Isopropanol und V/asser für die nächste Stufe, nämlich die Herstellung von 5-(2,3-Epoxypropoxy)-1-tetralon.

B. Herstellung von 5-(2,3-Epoxypropoxy)-1-tetralon.

Das unter A erhaltene Reaktionsgemisch enthielt theoretisch 608 g (3f75 Mole) 5"*Hydroxy-1-tetralon. Dieses Reaktionsgemisch in Form einer Lösung wurde mit 15 g Natriumhydroxid und 2J+30 g Epichlorhydrin versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 22 std lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt wurde. Hierauf wurden bei einer Innentemperatur von 50° bis 60⁰C das Lösungsmittel und überschüssiges Epichlorhydrin im Vakuum (35 nun Hg-Säule) abdestilliert. Der Destillationsrückstand wurde mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt mit Wasser gewaschen und seinerseits bis zur Gewinnung eines das Rohprodukt enthaltenden Destillationsrückstands destilliert. Der Destillationsrückstand wurde im Vakuum fraktioniert, wobei 71% des gewünschten 5~(2,3~Epoxypropoxy)-1-

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tetralons erhalten wurden«

Das erhaltene Zwischenprodukt wurde nun mit einem geeigneten Amin, z,B_# tert.-Butylamin, zu dem gewünschten aktiven 3»^~ Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylamin, nämlich zu 3<Λ~ Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxy-(N-tert _o-butyl)propylamin, umgesetzt«

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-i-tetralon, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine wäßrig-alkoholische Lösung von 1,5-Dihydroxynaphthalin in Gegenwart eines Palladiumreduktionskatalysators und einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxids solange gasförmigen Wasserstoff einwirken läßt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionskatalysator auf einem kohlenstoffhaltigen Träger befindliches Palladium verwendet»

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 30° bis

ο
etwa 90 C durchführt·

if· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90 C und bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1,05 bis 28,0 kg/cm (während der Umsetzung) durchführt·

5· Verfahren nach Anspruch l+_t dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid verwendet«

6· Verfahren nach Anspruch kt dadurch gekennzeichnet, daß man von einer wäßrig-lsopropanolischen Lösung von 1 ,*»- Dihydroxynaphthalin ausgeht.