DK156897B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-hydroxy-1-tetralon ud fra 1,5-dihydroxy-naphthalen - Google Patents

Description

DK 156897 B

Den foreliggende opfindelse angâr en særlig frem-gangsmâde til fremstilling af 5-hydroxy-l-tetralon ud fra 1,5-dihydroxy-naphthalen i nærværelse af en reduktionskata-lysator og vandig alkalimetalhydroxid. Fremgangsmâden if0lge 5 opfindelsen er ejendoxnmelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Den ved den her omhandlede fremgangsmâde fremstillede

5-hydroxy-l-tetralon har formlen I

10 0 8 lu -.2 6, . I J) 1 W'N" 5i 4 15 1

OH

Dette produkt er anvendeligt sont mellemprodukt ved fremstil-lingen af visse 3,4-dihydro-naphthalenonoxy-2-hydroxy-pro-20 pylarainer.

Disse 3,4-dihydro-naphthalenonoxy-2-hydroxy-propyl-aminer har formlen II

0 8 |ji

25 VT JV

6 5" 4 il 30 1 S 3 . R1 \.r2

OH

i hvilken R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonato-35 mer, og R2 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer. Sâdanne for-bindelser kan ligeledes betegnes pâ felgende mâde:

DK 156897 B

2 5-[3- (alkylsubstitueret amino) -2-hydroxypropoxy]--1-tetraloner, 5- [ 3- (alkylsubstitueret amino) -2-hydroxypropoxy] -3,4--dihydro-l(2H)-naphthalenoner, 5 1-(alkylsubstitueret amino)-3-[(1,2,3,4-tetrahydro- -1-oxo-5-naphthy1)oxy]-2-propenoler.

3,4-dihydro-naphthalenonoxy-2-hydroxy-propylamineme, som er omtalt i beskrivelsen til dansk patentans0gning nr. 5036/69, har /?-adrenergisk blokerende virkning.

10 Ifolge beskrivelsen til ovennævnte ansdgning fâs 5-hydroxy-l-tetralon-udgangsmaterialet til fremstilling af de Onskede 3,4-dihydro-naphthalenonoxy-2-hydroxypropylaminer ved behandling af den tilsvarende ether, som er kommercielt tilgængelig, med hydrogenbromidsyre i eddikesyre.

15 Der kendes ogsâ andre metoder til fremstilling af 5- hydroxy-l-tetralon. F.eks. er fremstillingen af 5-hydroxy-og 6-hydroxy-a-tetralon ud fra henholdsvis 1,5- og 1,6-di-hydroxynaphthalen under anvendelse af en Raneylegering-re-duktionsproces beskrevet af D. Papa, E. Schwenk og H. Breiger 20 i "J. Organic Chemistry", 14, 366-374 (1949). Reaktionen foregâr i vandig NaOH-oplosning. Ved denne metode kan 6-hydroxy-a-tetralon udvindes kvantitativt, men der fâs kun ringe udbytter af 5-hydroxy-a-tetralon, og endog kun som 5-methoxy-etherderivatet. Til fremstilling af det nodvendige 25 5-hydroxy-l-tetralonudgangsmateriale, mâ den i ovennævnte ans0gning beskrevne fremgangsmâde sâledes stadig anvendes, dvs. omsætning med hydrogenbromidsyre i eddikesyre til spalt-ning af ethergruppen og dannelse af den tilsvarende 5-hy-droxygruppe, som vil reagere med egnede mellemprodukter til 30 dannelse af de onskede 3,4-dihydronaphthalenonoxy-2-hydroxy-propylaminer. Denne spaltning af etherderivatet under anvendelse af hydrogenbromidsyre i eddikesyre er en ret langsom-melig fremgangsmâde og nddvendiggor sædvanligvis en efter-f0lgende rensningsproces til isolering af et rent produkt.

35 J. Lockett og W.F, Short har i "J. Chem. Society" 787-790 (1939) beskrevet fremstillingen af 5-methoxy-l-te- 3

DK 156897 B

tralon (betegnet l-keto-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen) ud fra cumarin ved en omstændelig flertrinsmetode.

Ved denne metode, ligesom ved den ovenfor nævnte, af Papa et al, beskrevne metode, fâs 5-methoxy-l-tetralon. Dette 5 produkt mâ omsættes med hydrogenbromidsyre i eddikesyre og yderligere renses til fremstilling af den onskede 5-hydroxy--1-tetralon.

Af kendte metoder til spaltning af phenolethere til dannelse af den tilsvarende alkoholsubstituent kan ligeledes 10 nævnes den af T.J. Curphey, E.J. Hoffman og C. McDonald i "Chemistry and Industry" 1138 (juli 1967) beskrevne metode.

Ved denne metode destilleres en blanding af pyridin og et lille overskud af koncentreret saltsyre, indtil den indre temperatur nâr 210°C. Ved tilsætning af en phenolether til 15 disse varme salte sker der en hurtig phenoldannelse. Phenol-produktet mâ isoleres fra reaktionsblandingen og renses. Ogsâ denne fremgangsmâde til dannelse af en hydroxysubsti-tuent ud fra et etherderivat er ret indviklet og kræver rensningstrin.

20 Selv om de ovenfor beskrevne kendte metoder udgor hensigtsmæssige fremgangsmâder til fremstilling af 5-hydroxy--1-tetralon, er visse ulemper ved hver af disse fremgangsmâder indlysende. F.eks. er de tidligere anvendte ether-derivat-udgangsmaterialer forholdsvis kostbare. Desuden 25 kræver anvendelsen af sâdanne udgangsmaterialer et antal temmelig omstændelige procestrin til fremstilling af de ovenfor beskrevne 3,4-dihydro-naphthalenonoxy-2-hydroxy-propylaminer.

Det har nu vist sig, at 5-hydroxy-l-tetralon i h0j 30 renhed kan fremstilles i ho je udbytter ved katalytisk reduk-tion af det forholdsvis billige og let tilgængelige udgangs-materiale, 1,5-dihydroxynaphthalen. Fremgangsmâden ifolge opfindelsen kræver kun forholdsvis milde reaktionsbetingel-ser, hvor en vandig alkoholisk oplosning af 1,5-dihydroxy-35 naphthalenudgangsmaterialet underkastes katalytisk reduktion ved hjælp af en palladiumkatalysator i nærværelse af hydro- 4

DK 156897 B

gengas og en ækvimolær mængde alkalimetalhydroxid under omroring, indtil der er absorberet 1 molækvivalent. Det fremstillede 5-hydroxy-l-tetralonprodukt har en renhedsgrad i omrâdet 90-95%, sâledes at det efter fjernelse af kataly-5 satoren ikke er n0dvendigt at rense eller isolere 5-hydroxy--1-tetralonproduktet yderligere for pâbegyndelse af yder-ligere omsætninger.

Ved den her omhandlede fremgangsmâde oploses 1,5-di-hydroxynaphthalenudgangsmaterialet i en vandig alkoholisk 10 oplosning. Lavere alkoholer, som er blandbare med vand, er egnede til dette formai. Alkoholer med 1-3 carbonatomer foretrækkes, og blandt disse er isopropylalkohol særligt foretrukket. Den anvendte mængde alkoholisk oplosning er ikke kritisk, forudsat at mængden er tilstrækkelig til at 15 danne en oplosning med den mængde 1,5-dihydroxy-naphthalen-udgangsmateriale, der er til stede i reaktionsblandingen.

Den ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen anvendte reduktionskatalysator er palladium pâ fortrinsvis en carbon-holdig bærer sâsom trækul eller benkul. Palladiumkatalysa-20 torer af denne art er kommercielt tilgængelige i forskellige koncentrationer. Det har vist sig, at en 1-30%'s, fortrinsvis 5-10%'s og helst en 10%'s palladiumkatalysator pâ en carbonholdig bærer er effektiv ved den her omhandlede fremgangsmâde. Disse koncentrationer giver 0,156-4,69 vægt% 25 aktiv katalysator i reaktionsmediet, beregnet pâ 1,5-dihy-droxynaphthalenet.

Det har ligeledes vist sig, at det til opnâelse af hoje udbytter og den onskede renhed af 5-hydroxy-l-tetralon er nodvendigt, at reduktionsreaktionen gennemfores i nær-30 værelse af en ækvimolær mængde af et alkalimetalhydroxid sâsom natrium- eller kaliumhydroxid, beregnet pâ begyndel-sesmængden af 1,5-dihydroxynaphthalen-udgangsmaterialet.

Hydrogenoptagelsen skal begrænses til 1 molækvivalent hydrogengas, beregnet pâ udgangs-l,5-dihydroxynaphthalenet, 35 og fortsat omroring af reaktionsblandingen er nodvendig. Hydrogentrykket ved reaktionen er ikke særlig kritisk og 5

DK 156897 B

kan variere i omrâdet 1,05-28,1 kg/cm2 overtryk under re-aktionen. H0jere tryk foretrækkes, da reaktionen derved forl0ber hurtigere. Temperaturen kan ogsâ variere fra 30°C til 90°C, fortrinsvis fra 70°C til 90°C. Ogsâ h0jere tempe-5 raturer fremmer reaktionen og foretrækkes derfor.

Det har overraskende vist sig, at der ved den her omhandlede fremgangsmâde fâs udbytter af 5-hydroxy-l-tetralon pâ 85-95% og en produktrenhed pâ 90-95%. I betragtning af de kendte metoder er disse udbytter og slutproduktets renhed 10 hojst uventede. Dette i forbindelse med de forholdsvis milde reaktionsbetingelser er særligt fordelagtigt. De lave om-kostninger og 1,5-dihydroxynaphthalenudgangsmaterialets til-gængelighed samt muligheden for at gennemfore efterfolgende syntesetrin uden behov for isolering og rensning af 5-hy-15 droxy-l-tetralonproduktet resulterer i en meget bedre metode til fremstilling af de fysiologisk aktive 3,4-dihydro-naph-thalenonoxy-2-hydroxypropylaminer.

Fremgangsmâden ifolge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfplgende eksempler.

20

Eksempel 1 48 g 1,5-dihydroxynaphthalen, 12 g natriumhydroxid, 30 ml vand, 235 ml isopropylalkohol og 7,5 g 10%'s palladium pâ carbon-katalysator omsættes i et Parr-rysteapparat, i 25 hvilket der indfpres hydrogengas ved tryk pâ op til 3,66 kg/cm2. Der opretholdes en temperatur pâ 70-90°C under reaktionen. Nâr der er absorberet 1 molækvivalent hydrogengas, afkoles reaktionsblandingen til 25°C og luftes. Der tilsættes vand til oplosning af éventuelle faste stoffer dannet ved 30 krystallisation, og reaktionsblandingen opvarmes til 50°C. Katalysatoren fjernes fra reaktionsblandingen ved filtrering i vakuum gennem "Super-Cel" og vaskes med vand. Den reste-rende oplosning behandles med benkul pâ sædvanlig mâde og strippes i vakuum ved 60°C, til der ikke gâr mere alkohol 35 over. Den resterende vandige oplpsning syrnes med koncentre-ret saltsyre til en pH-værdi pâ 2, fortrinsvis ved en tem- 6

DK 156897 B

peratur pâ ca. 25°C. De dannede faste stoffer frafiltreres, vaskes med vand og torres til en konstant vægt ved 60°C.

Der fâs et gr0nlig-brunt produkt med smp. 194-196°C i et udbytte pâ ca. 89%. Den typiske renhedsgrad af det isolerede 5 5-hydroxy-l-tetralonprodukt er ca. 95%.

Eksempel 2 A. Fremstilling af 5-hvdroxv-l-tetralon 600 g 1,5-dihydroxynaphthalen, 150 g natriumhydroxid, 10 375 ml vand, 2938 ml isopropylalkohol og 93,8 g 10%'s pal- ladium-pâ carbonkatalysator omsættes under omr0ring i en h0j tryksautoklav, i hvilken der indf0res hydrogengas ved et tryk pâ 2,11-17,6 kg/cm2. Der opretholdes en temperatur pâ 70-90°C under reaktionen. Nâr der er absorberet 1 molækvi-15 valent hydrogengas, afkoles reaktionsblandingen til 45°C og luftes. Til fjernelse af katalysatoren opvarmes reaktionsblandingen igen til 70°C, hvorpâ der tilsættes 500 ml vand. Temperaturen faider til 50°c efter tilsætning af vandet. Katalysatoren fjernes fra denne reaktionsblanding ved fil-20 trering i vakuum gennem "Super-Cel". Den vaskes derpâ med 218 ml vand, og der tilsættes 2800 ml isopropanol. Den en-delige reaktionsblanding indeholder nu de nodvendige mængder isopropanol og vand til næste trin, nemlig fremstilling af 5-(2,3-epoxypropoxy)-1-tetralon.

25 B. Fremstilling af 5-(2,3-eooxvproPoxvl-1-tetralon

Den under (A) fremstillede opl0sning indeholder teo-retisk 608 g (3,75 mol) 5-hydroxy-1-tetralon. Til denne opl0sning sættes 15 g natriumhydroxid og 2430 g epichlor-hydrin. Denne blanding omr0res ved 25°C i 22 timer. Oples-30 ningsmidlet og overskud af epichlorhydrin fjernes i vakuum (35 mm Hg), idet der opretholdes en indre temperatur pâ 50-60°C. Remanensen ekstraheres i toluen, toluenet vaskes med vand og strippes igen til en râ remanens. Denne remanens vakuumfraktioneres, hvorved der fâs 71% af den onskede 5-35 -(2,3-epoxypropoxy)-1-tetralon. Dette produkt omsættes med en egnet amin, hvorved der fâs de onskede aktive produkter 7

DK 156897 B

3,4-dihydronaphthalenonoxy-2-hydroxy-propylaminer. Ved om-sætning med tert.butylamin fâs 3;4-dihydro-naphthalenonoxy- 2-hydroxy-(N-tert.buty1)-propylamin.

Claims (5)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af 5-hydroxy-l-tetralon ud fra 1,5-dihydroxy-naphthalen i nærværelse af en 5 reduktionskatalysator og vandig alkalimetalhydroxid (jfr. hvad der er kendt fra J. Org. Chem. 14, (1949), s. 366-374), kendetegnet ved, at en vandig alkoholopl0sning af 1,5-dihydroxynaphthalen omsættes med hydrogengas under omr0ring i nærværelse af en pa1ladiumreduktionskatalysator 10 og en ækvimolær mængde alkalimetalhydroxid, indtil der er absorberet 1 molækvivalent hydrogen.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg net ved, at reduktionskatalysatoren er palladium pâ en 15 carbonholdig bærer.

3. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg net ved, at omsætningen gennemfores ved en temperatur pâ 30°C-90°C. 20

4. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemf0res ved en temperatur i omrâdet 70°C-90°C under et hydrogentryk pâ 1,05- 2 28,1 kg/ση , 25

5. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at alkalimetalhydroxidet er natriumhydroxid. 1 Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendeteg-30 net ved, at oplosningen af 1,5-dihydroxynaphthalenet er en vandig isopropylalkoholopldsning.