DE2208354A1

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Info

Publication number: DE2208354A1
Application number: DE19722208354
Authority: DE
Priority date: 1971-02-22
Filing date: 1972-02-22
Publication date: 1972-11-02
Also published as: NL7201480A; IE36091B1; CA986504A; IE36090B1; AU453390B2; GB1366211A; ZA72332B; CH572061A5; FR2127612A5; IE36091L; GB1366212A; BE779034A; AU3864372A; US3773761A

Description

u.Z.: G 763 C (Mü/Vo/kä)
Blackburn-Devenney-Hlynarski Case 1

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäuren aus Cephalosporansäuren und Katalysator zur Durchführung des Verfahrens "

Priorität: 22. Februar 1971, V.St.A., Nr. 117 691

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäuren aus Cephalosporansäuren.

Es ist bekannt, Desacetoxycephalonsporansäuren durch Hydrierung von Cephalosporansäuren in Gegenwart vcn auf einen inerten Träger aufgebrachtem Palladium, wie Palladium-auf-Aktivkohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat, herzustellen; vergl. USA.-Patentschrift 3 124 576. Die Ausbeuten bei diesem Verfahren sind jedoch noch nicht völlig befriedigend.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Desacctoxycepbalosporansäuren durch Hydrierung von Cephalosporansäuren in Gegenwart eines leicht herstellbaren Palladlumkatalysators zu schaffen, bei dem gleichmäßig hohe Ausbeuten erreichb werden. Diese Aufgabe wird erfindungsgemüi3 da-

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durch gelöst, dai3 man die Hydrierung in Gegenwart von Palladiumoxidhydrat, das gegebenenfalls auf einen inerten Träger aufgebracht ist, in etwa 3 bis 0 Basen-Äquivalenten einer Pufferlösung vom p_f[--Y.^rert 7 bis 9,5 durchführt, wobei das MoI-verhältnir. der Cephalosporansäure zum Palladiuaoxidhydi-at etwa 5,5 : 1 bis 1 : 1 beträgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reo.ktionsschenia:

RIUi O -———^

X)OII COOH

In den allgemeinen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest.

Die Hydrierung wiicl in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsv/eise) V/asser, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von 3 bis 0 Äquivalenten einer Base, v/ie Ammoniumcarbonat, durchgeführt. Das Reaktiorisgemisch wird vorzugsweise in einem P_H-Bereich von etv/a 7 bis 9,5 gepuffert, wozu ein basischer Puffer, wie Nacriiiinbicarbonat, Natriumborat, Ammoniumchlorid/ Ammoniak, Ainmoniurnhydrogcncax'bonat oder vorzugsweise Ammoniumcarbonat, verwendet wird. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei etwa -5 bis 15 C durchgeführt.

Das im Verfahren der Erfindung verwendete Palladiumoxidhydrat wird durch Behandlung von in V/asser suspendiertem PalladiumchIoi"id mit einer Base, z.B. einem Hydroxid, v/ie Natriumhydro-

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xid, Knliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einem Carbonat, wie Ammoniumcarbonat odor einem Alkalimetallcarbonat, hergestellt. Zur Herstellung von auf einem inerten Träger, wie Cellulose, Aktivkohle, Calciumcarbonate oder Aluminiumoxid, aufgebrachten Palladiumoxidhydrat wird der Träger zu einer Suspension von Palladiumchlorid in Wasser gegeben und anschließend

die Suspension
wird/alkalisch gemacht. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Palladiumoxidhydrat, das auf α-Cellulose mit einer durchschnittlichen Tcilchenlänge von etwa 20 bis 60 )i und einer durchschnittlichen Stärke von etwa 16 bis 20 u aufgebracht ist.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom ist, d.h. 7-Aminodesacetoxycephalospοransäure (abgekürzt 7-ADCA), ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen mit antibiotischer Wirkung. Z.B. kann Cephalexin, d.h. 7-(D-oc-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure durch Acylierung von 7-ADCA hergestellt werden. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von 7-Acyι cnninodesacetoxycephalosporansäuren mit antibiotischer Wirksamkeit, z.B. von 7-(D-ci-Aminophenylacetamido)-desacetoxyccphalosporansäure, besteht in der Hydrierung von 7~Acylaminocophalosporansäuren, z.B. von 7-(D-f<-Aminophenylacetamido)·· cephalosporaiisäure, nach dem Verfahren der Erfindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

62 g Falladiun-cblorid werden in 1,2 Liter vollentsalztem Wasser suspendiert, und die Suspension wird unter heftigem Rühren auf 80°C erwärmt. Die wäßrige Suspension färbt sich dunkelrot. Mach

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5 Minuten wird eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 160 ml V/asser langsam zugegeben. Die entstandene braune Suspension dickt geringfügig ein. Die Wärmezufuhr wird unterbrochen und die Suspension wird in 3 bis 4 Stunden unter Rühren auf 20 C abkühlen gelassen. Das feste Material wird abfiltriert. Sobald der Filterkuchen nahezu trocken ist, wird er mit 500 ml V/asser und dann mit 2 Liter Iprozentiger Essigsäure gewaschen. Danach wird das Produkt 15 bis 18 Stunden an der Luft getrocknet und vermählen. Man erhält feinkörniges Palladiumoxidhydrat.

Beispiel 2

In einen auf 4°C gekühlten Schüttelautoklaven werden 300 g Ammoniumcarbonat, 272 g 7-Aminocephalosporansäure, 2,4 Liter eines Gemisches aus Leitungswasser und Eis in gleichen Teilen und 29 g des in Beispiel 1 hergestellten Palladiumoxidhydrats gegeben. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und 15 Minuten bei 1°C geschüttelt. Anschließend wird mit Wasserstoff gespült,, und schliesslich wird der Wasserstoffdruck auf 3,5 at gebracht und die Hydrierung 1 1/2 Stunden unter Schütteln durchgeführt.

Sodann v/ird das Reaktionsgemisch mit 1,65 kg 50prozentiger (Gew./Gew.) kalter Schwofelsäure angesäuert, wobei die Temperatur durch Zusatz von Eis unter 10°C gehalten wird. In einem gut ziehenden Abzug werden 225 ml einer 22prozentigen Ammoniumsulfidlösung zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch mit Aktivkohle versetzt und die Suspension abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit einem Liter 2 η Schwefelsäure gewaschen. Das Filtrat wird auf 5 C gekühlt und langsam unter Rühren mit Ammoniaklö-

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sung auf den p„~Wert 3,6 gebracht. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt und eine Stunde stehengelassen. Das kristalline Produkt v/ird abfiltriert und mit 100 ml vollentsalztem Wasser und 2 mal mit Je 100 ml Aceton gewaschen. Man erhält 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in einer Ausbeute von 78 bis 79 Prozent der Theorie.

Beispiel- 3

Eine Suspension von 135,5 g Palladiumchlorid in 3,79 Liter vollentsalztem Wasser wird unter Rühren auf 80⁰C erwärmt und weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur stehengelassen. Anschließend werden 325 g α-Cellulose mit einer durchschnittlichen Teilchenlänge von 55 p. und einer durchschnittlichen Stärke von 19 y. zugesetzt, und die Suspension wird solange gerührt, bis die α-Cellulose benetzt ist. Dann werden 166 ml 10 η Natriumhydroxidlösung innerhalb von 10 Minuten zugesetzt, und die Wärmezufuhr wird unterbrochen. Man läßt die Suspension auf AO⁰C abkühlen, filtriert das feste Material ab und wäscht mit 3,79 Liter lprozentiger Essigsäure. Man erhält einen Palladiumoxidhydrat-Katalysator mit 20 Gewichtsprozent Palladium auf α-Cellulose.

Beispiel 4

Ein auf A⁰C gekühlter Schüttelautoklav wird mit 989 g Ammoniumcarbonat, 833 g 7-Aminocephalosporansäure, 81,2 g gemäß Beispiel 3 hergestelltem Palladiumoxidhydrat-auf-a-Cellulose und vollentsalztem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 15,1A Liter beschickt. Der Autoklav wird verschlossen und 15 Minuten bei 1°C geschüttelt. Anschließend wird mit Wasser-

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stoff gespült und Wasserstoff bis zu einem Druck von 3,515 at aufgepresst. Danach wird der Autoklaveninhalt 1 1/2 Stunden geschüttelt.

Das Reaktionsgemisch v/ird sodann mit 5,28 kg 50prozentiger (Gew./Gew.) kalter Schwefelsäure angesäuert, wobei die Temperatur durch Zusatz von Eis unter 10°C gehalten v/ird. In einem gut ziehenden Abzug v/erden 742,5 ml einer 22prozentigen Ammoniumsulfidlösung zugegeben. Hierauf werden 400 g Cellulose zugesetzt, und die Suspension wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3,3 Liter 2 η Schwefelsäure gewaschen. Das Filtrat wird auf 5°C gekühlt und durch Ammoniakzusatz unter Rühren auf den p„-Wert 3,6 gebracht. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt und eine Stunde stehengelassen. Das kristalline Produkt wird gekühlt und mit 300 ml vollentsalztem V/asser und zweimal mit je 300 ml Aceton gewaschen. Man erhält 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in einer Ausbeute von 79 bis 86 Prozent der Theorie.

Beispiel 5

Eine Suspension von 62 g Palladiumchlorid in 1,2 Liter vollentsalztem V/asser v/ird unter Rühren 5 Minuten auf 8O⁰C erwärmt. Dann wird Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch bis zur Benetzung der Aktivkohle gerührt. Anschließend v/ird eine Lösung von Λ0 g Natriumhydroxid in I60 ml Wasser langsam zugesetzt. Die Wärmezufuhr v/ird unterbrochen und das Rühren v/eitere drei Stunden fortgesetzt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen des Filterkuchens mit lprozentiger Essigsäure erhält man lOprozentiges, auf Aktivkohle aufgebrachtes Palladiumoxidhydrat.

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Unter Verwendung von 220 g des erhaltenen Katalysators erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei der Hydrierung von 204 g 7-Aminocephalosporansäure 7-Aminodesacetoxycephalosporonsäure.

Beispiel 6

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird Cephalosporin C unter Verwendung des in Beispiel 1 hergestellten Palladiumoxidhydrats zu 7-(5-Aminoadipamido)-desaeetoxycephalosporansäure hydriert.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird 7- (D-a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure unter Verwendung des in Beispiel 3 hergestellten Palladiumoxidhydrats-auf-α-Cellulose zu 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure hydriert.

Beispiel 8

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 v/erden folgende Cephalosporansäuren unter Verwendung des in Beispiel 3 hergestellten Palladiumoxidhydrats-auf-α-Cellulose hydriert:

7-Mandelsäurearaidocephalosporansäure, 7-Phenylacetamidoccphalosporansäure, 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure bzw. 7-(2-Thienylacetaraido)-cephalosporansäure. Man erhält dabei folgende üesacetoxycephalosporansäuren: 7-Mandeisäureainidodesacetoxycephalosporansäure, 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure, 7-Phenox3'acetamidodesacotoxycephalOoporansöure bzw. 7-(2-Thieny!acetamido)-desacetoxycephalosporansäure.

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Claims

— σ - Patentansprüche

1. Vorfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäuren durch Hydrierung von Cephalosporansäuren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart von Palladiumoxidhydrat, das gegebenenfalls auf einen inerten Träger aufgebracht ist, in etwa 3 bis 8 Basen-Äquivalenten einer Pufferlösung vom p^-V/ert 7 bis 9» 5 durchführt, wobei das MoI-verhältnir; der Cephalosporansäure zum Palladiumoxidhydrat etwa 'j,5 : 1 bis 1 : 1 beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei etwa -5 bis 15°C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure zu 7-Aminodesacetoxycephaloypuransäure hydriert.

A. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß rann 7-(D-a-Amnophenylacetamido)-cephalosporansäure zu 7-(D-«-Aminophenylacetaniido)-desacetoxycephalosporansäure hydriert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

die Hydrierung in Gegenwart eines auf einem inerten Träger aufgebrachten Palladiumoxidhydrats durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart eines auf α-Cellulose einer durchschnittlichen Teilchenlänge von 20 bis 60 ji und einer durch-

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schnittlichen Stärke von 16 bis 20 ρ aufgebrachten Palladiumoxidhydrats durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart eines auf Aktivkohle aufgebrachten Palladiunoxidhydrats durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure zu 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hydriert.

9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure zu 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure hydriert.

10. Katalysator zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, bestehend aus auf α-Cellulose einer durchschnittlichen Teilchenlänge von 20 bis 60 μ und einer durchschnittlichen Stärke von 16 bis 20 u aufgebrachtem Palladiumoxidhydrat.

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