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Verfahren zum Herstellen von Barbitursäurederivaten Die Erfindung
bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von bestimmten 5, 5-disubstituierten
Barbitursäuren und ihren Salzen.
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Durch das erfindungsgemäße Verlahren hergestellte Barbitursäuren haben
die Forluel
in der X für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die
Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C6 ALkylgruppen oder C 6-Alkoxygruppen
bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel I sind geeignet als Zwischenprodukte zur
Herstellung von bestimmten anderen Barbitursäuren, die wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. In diesem
-Zusammenhang sei auf die GB-PS
977 321 verwiesen.
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Während der letzten 10 Jahre etwa wurden zahlreiche Versuche unternommen,
die Verbindungen der Formel I in technisch annehmbarer Weise durch direkte Umsetzung
von 2-Picolylchlorid mit einer geeigneten 5-Phenylbarbitursäure herzustellen. Die
Reaktion wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Lösungsmitteln angestrebt,
wie sie üblicherweise für Dehydrohalogenierungsreaktionen angewendet werden. Nach
Kenntnis der Anmelderin haben jedoch alle bisherigen Versuche, einen industriell
annehmbaren Weg zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I zu schaffen, fehlgeschlagen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Reaktion in merklich erhöhter
Ausbeute und mit relativ geringem Kostenautwand verläuft, wenn sie in einem polaren
aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird, wie Sulfolan, Tetramethylharnstoff,
Formamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd und dergleichen. D1 Verbesserung der Ausbeute, die bei der Verwendung
eines polaren aprotischen Lösungsmittels erzielt wird, ist in der nachstehenden
Tabelle 1 angezeigt. In dieser Tabelle sind die Ausbeuten angegeben, die erhalten
werden, wenn die Verfahrensweise des später gegebenen Beispiels 1 unter Verwendung
verschiedener Lösungsmittel durchgeführt wird. Alle Veränderungen der Verfahrensparameter
sind in der Tabelle aufgeführt.
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Tabelle 1 Lösungsmittel Ausbeute Variable Verfahrensbedingungen Reaktions-
Reaktions- Reagens * temperatur dauer N-Ne thyl- 0 pyrrolidOn 57 % 120-125°O 24
Std. Saure Dimethyl- 45 % 125 0C 18 Std. Säure formamid Hexamethylphos- 37 % 1250
c 18 Std. Säure phortriamid
Sulfolan 35 % 1300C 18 Std. Na-Salz
Detrahydroturan Spuren Rückfluß 25 Std. Na-Salz Pyridin Spuren Rückfluß 25 Std.
Na-Salz Benzol/loluol Spuren Rückfluß 18 Std. Ba-Salz (50 : 50) imethylsulfoxyd
45 % 8600 18 Std. Na-Salz Formamid 21 % 11206 18 Std. Na-Salz Mlono-glyme Spuren
97°C 18 Std. Na-Salz Dioxan Spuren Rückfluß 18 Std. Säure+ Wasser Spuren Rückfluß
18 Std. Säure+ + = es wird NaOH anstelle von Na2CO3 verwendet * 5-Phenylbarbitursäure/-salz
liegt anfänglich als Reaktant vor. Wenn das Salz verwendet wurde, war in dem Reaktionsgemisch
kein Natriumcarbonat vorhanden.
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Die Verbesserung der Ausbeute, die durch Verwendung eines polaren
aprotischen Lösungsmittels erzielt wird, ist besonders überraschend im Hinblick
auf die Tatsache, daß die Anmelderin eine Ausbeute von nicht mehr als Spuren der
5-(3'-Pyridylmethyl)-Analoga der v-erbindungen der Formel I erhalten konnte, wenn
3-Picolylchlorid anstelle des erfindungsgemäß als Reaktant eingesetzten 2-Picololchlorids
verwendet wurde.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zum Herstellen von
Barbitursäurederivaten der angegebenen Formel I, bei dem 2-Picolylchlorid oder dessen
Säureadditionssalze mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumsalz
von 5-Phenylbarbitursäure der Formel
direkt in der X die genannte Bedeutung hat,/erhitzt wird. Dieses
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines polaren
aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
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Beispiele für geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind Sulfolan,
Tetramethylharnstoff, Formamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; am vorteilhaftesten
ist es jedoch, als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid oder Dimethyl
sulfoxyd zu verwenden. Die Bezeichnung polares aprotisches Lösungsmittel" soll auch
andere polare aprotische Lösungsmittel umfassen, die ähnliche Polarität und Lösungseigenschaften
für die Reaktanten haben, wie die oben angegebenen Lösungsmittel.
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Das Salz der Säure der Formel II kann als solches eingesetzt werden
oder kann in situ in dem Reaktionsmedium durch Umsetzen der Säure der Formel II
mit einer Alkali- oder Erdalkalimetall-Base hergestellt werden, wie dem Oxyd, Hydroxyd
oder einem anderen basischen Salz oder mit einer quaternären Ammoniumverbindung.
Zu geeigneten anorganischen Basen für die Zwecke der Erfindung gehören Kaliumcarbonat,
Kaliumhydroxyd, Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd, Bariumcarbonat, Bariumhydroxyd,
Lithiumcarbonat, Lithiumhydroxyd, Natriumcarbonat und Natriumhydroxyd. Bevorzugte
quaternäre Ammoniumverbindungen sind quaternäre Alkyl- und Aralkyl-ammoniumhydroxyde
oder -alkoxyde, wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Benzyltriäthylammoniummethoxyd,
Tetraäthylammoniumhydroxyd, Tetramethylammoniumäthoxyd und Tetrabutylammoniumhydroxyd.
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Die Verbindung der Formel II und das Picolylchlorid können in äquimolaren
Anteilen umgesetzt werden. Um jedoch die beste Ausbeute des Endprodukts zu erzielen,
ist es wünschenswert, einen Uberschuß von 5 bis 35 %, vorzugsweise 10 bis 25 %,
des Picolylchlorids anzuwenden. Wenn ein Säureadditionssalz von Picolylchlorid verwendet
wird, so muß eine ausreichende
Menge der Base zugesetzt werden,
um das Picolylchlorid aus seinem Salz freizusetzen. Die Reaktion wird gewöhnlich
bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, die, in Abhängigkeit von dem verwendeten
polaren aprotischen Lösungsmittel, im Bereich von etwa 700 a bis etwa 1400 C liegen
können. In Dimethylsulfoxyd beträgt beispielsweise die bevorzugte Temperatur ungefähr
850 C, wahrend in Sulfolan eine Temperatur um 1300 a angewendet werden kann. Die
Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis die Picolylierung vollständig ist oder bis
das Picolylchlorid erschöpft ist. Diese Dauer kann etwa 6 bis 48 Stunden, gewöhnlich
etwa 12 bis 24 Stunden betragen, in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen.
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Wenn eine Verbindung der Formel I benötigt wird, in der X eine Hydroxygruppe
bedeutet, so wird bevorzugt, die entsprechende Alkoxyverbindung nach dem beschriebenen
Verfahren herzustellen und danach die Alkylgruppe aus der erhaltenen Alkoxyverbindung
durch Hydrolyse zu entfernen, wofür beispielsweise ein Gemisch von Bromwasserstoffsäure
und Eisessig verwendet wird.
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Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen 5,5-disubstituierten
Barbitursäuren der Formel I können nach bekannten Methoden in Salze, wie Metallsalse,
Säure-Additionssalze und Salze mit Ionenaustauscherharzen, ilbergefwirt werden.
So können beispielsweise Säure-Additionssalze durch Umsetzung, vorzugsweise in Lösung
in einem Lösungsmittel oder Lösung mittelgemisch, mit der geeigneten Säure oder
einer Lösung dieser Säure, oder mit einem Anionenaustauscher-Material, und Isolieren
des gewünschten Salzes hergestellt werden, das in Form eines Egdrats erhalten werden
kann oder das Eristallisations-Lösungsmittel enthalten kann.
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Die erhaltenen Säure-Additionssalze umfassen insbesondere Salze mit
anorganlschen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffaäure, BromwaBserßtoffBäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren.
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Ein erhaltenes Säure-Additionssalz kann nach bekannten Methoden in
die freie Verbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer
Base, wie einem Metallhydroxyd, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd,
wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem
Metallcarbonat, wie einem Alkalimetall-oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat,
wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak,
mit einem Hydroxylionenaustauscher-Material, oder mit irgendeinem anderen geeigneten
Reagens.
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Ein erhaltenes Säure-Additionssalz kann auch nach bekannten Methoden
in ein anderes Säure-Additionssalz übergeführt werden; so kann beispielsweise ein
Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, beispielsweise einem Natrium-,
Barium-oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt
werden, in welchem das resultierende anorganische Salz unlöslich ist, so daß eb
-us dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säure-Additionssalz kann auch durch Behandlung
mit einem Anionenaustauscher-Material in ein anderes Säure-Additionssalz übergeführt
werden.
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Die 5,5-disubstituierten Barbitursäuren der Formel I können auch nach
bekannten Methoden in Metallsalze übergeführt werden, was beispielsweise durch Umsetzen,
vorzugsweise in Lösung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mit der
entsprechenden Base oder einer Lösung dieser Base, oder mit einem Kationenaustauscher-Material,
und Isolieren des gewünschten Salzes erfolgt, das in Form eines Hydrats erhalten
werden kann oder das Kristallisationslösungsmittel enthalten kann.
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Zu den resultierenden Metallsalzen gehören insbesondere die Salze
mit geeigneten Basen, wie beispielsweise mit einem Alkalimetall- oder Srdalkalimotallhydroxyd,
-alkoxyd, -hydrid oder -carbonat, beispielsweise Lithiumhydroxyd, Lithiumalkoxyd,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumcarbonat
oder -hydrogencarbonat, Natriumalkoxyd
oder Natriumhydroxyd, oder
mit einem Hydroxylionenaustauscher-Material oder mit irgendeinem anderem geeigneten
Reagens.
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Ein resultierendes Metallsalz kann nach bekannten Methoden in die
freie Säure übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln des Salzes mit einer
Säure, wie einer anorganischen Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Ein erhaltenes basisches Salz (Basen-Salz)
kann auch in ein anderes Basen-Salz nach bekannten Methoden übergeführt werden.
So kann beispielsweise ein Silbersalz in einem geeigneten Verdünnungsmittel mit
einem Natrium- oder Bariumsalz behandelt werden, in welchem das resultierende Silbersalz
unlöslich ißt und somit aus dem Reaktionsmedium entfernt wird.
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Salze der 5,5-disubstituierten Barbitursäure der Bormel I mit Austauscherharzen,
das heißt, eine Substanz, in der die Barbitursäure ionisch an ein Ionenaustauscher-Material
gebunden ist, können erhalten werden, indem ein starkes Kationen- oder Anionenaustauscher-Material
mit einer Lösung der Barbitursäure in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel
in Berührung gebracht wird, bis der gewünschte Sättigungsgrad erzielt ist, gewöhnlich
bis die praktisch vollständige Sättigung des Austauschermaterials mit der Barbitursäure
stattgefunden hat.
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Für diesen Zweck geeignete Kationenaustauscherharze sind die unter
den Handelsnamen Zeocarb 225 H, Dowex 50 W-X 8, Amberlite IR 120 (H), Zeocarb 226
H undA=berlite IRC 50 (E) bekannten Harze. Zu geeigneten Anionenaustauscherharzen
gehören die unter den Handelsnamen Deacidite FF, Amberlite IRA-400, Domes 1 und
Domes 2 bekannten Harze.(Die Handelsnamen "Deacidite", "Amberlite" und"Dowex" sind
in Großbritannien registrierte lfarenzeichenX Gewünschtenfalls können die Verbindungen
der Formel I zu den entsprechenden 5-Piperidi¢inEhylbarbitursäuren reduziert werden.
Zu diesem Zweck wird beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart
eines
Hydrierungskatalysators, vorzugsweise eines Platinketnlysators, wie Platinoxid nach
Aaams (GB-PS 977 321) verwendet. Die resultierenden reduzierten Verbindunben sind
instabil und cyclisieren rasch; diese Verbindungen sollten daher in Form ihrer Salze
hergestellt und gehandhabt werden oder gewünschtenfalls durch ID-(C1-C6)-Alkylierung
in eine 5-(N-(C1-06)-alkylpiperidinylmethyl-substituierte Barbitursäure übergeführt
werden. Wenn eine N-Methylverbindung gewünscht wird, so kann sie bequem durch Erhitzen
eines Säure-Additionssalzes der N-unsubstituierten Verbindung mit Ameisensäure und
Formaldehyd in wäßriger Lösung, wünschenswert in Gegenwart eines löslichen Formiat,
beispielsweise eines Alkalimetallformiats, wie Natriumformiat, hergestellt werden.
Da die N-A1-kylverbindungen stabil sind, können ihre Salze in das freie N-alkylierte
Barbitursäurederivat übergeführt werden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter verdeutlicht:
Beispiel 1 24,7 kg 5-Phenylbarbitursäure wurden in 195 1 N-Methylpyrrolidon gelöst
und die Lösung auf etwa 800 C erhitzt. 19,2 kg 2-Picolylchlorid wurden in Form einer
25 zeigen Lösung in Benzol zugesetzt und das Gemisch wurde gut gerührt. Schließlich
wurden 6,3-kg wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch 24
Stunden auf 120 bis 1250 C erhitzt.
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Das dunkelbraune Gemisch wurde dann in 300 1 Wasser gegossen und nach
gründlichem Durchmischen wurde der erzielte Niederschlag abzentrifugiert, mit Wasser
und heißem Nethanol gewaschen und schließlich in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet,
wobei 5-Phenyl-5- (2' -pyridylmethyl)-barbitursäure mit einem Schmelzpunkt von 318
bis 3200 C in einer Ausbeute von 57 % erhalten wurde.
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Beispiel 2 Unter genau den gleichen Reaktionsbedingüngen wie-in Beispiel
1 wurde das gleiche Produkt in Gegenwart verschiedener Basen hergestellt. Diese
Basen und die damit ersielten Ausbeuten sind nachstehend angegeben.
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Base Ausbeute Lithiumcarbonat 58 % Natriumhydroxyd 55 % Oalciumcarbonat
48 % Bariumcarb onat 32 ffi Benzyltrimethylammoniumhydroxyd 55 % Tetrabutylammoniumhydroxyd
42 % Beispiel 3 Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Methode angewendet;
die Reaktion wurde Jedoch in Gegenwart von anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln
durchgeführt. Diese Lösungsmittel, die erzielten Ausbeuten und Abänderungen des
Verfahrens sind nachstehend angegeben.
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Abänderungen der Lösungsmittel Ausbeute Xerfahrensbedingungen Dimethylformamid
45 g Hexamethylphosphor- 35 % triamid Sulfolan 35 ffi Die Reaktionstemperatur betrug
1300 g während 16 Stunden. Das Natriumsalz von 5 -Phenylbarbitursäure wurde als
solches verwendet Dimethylsulf oxyd 45 ffi Reaktionstemperatur: 850 o während 16
Stunden.
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Wie bei Sulfolan wurde das Natriumsalz als solches verwendet.
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Beispiel 4 25 g 5-(2'-Pyridylmethyl)-5-phenylbarbitursäure wurden
in einem Gemisch von warmem Eisessig (30 ml) gelöst, wozu 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gegeben wurden. Das gewünschte Produkt wurde durch Zugabe von Aceton ausgefällt,
abfiltriert, mit aceton gewaschen und getrocknet, wobei 21 g 5-(2'-Pyridylmethyl)-5-phenylbarbitursäure-hydrochlorid
erhalten wurden.
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Eine Lösung von 21 g des 5-(2'-Pyridylmethyl)-5-phenylbarbitursaure-hydrochlorids
in 220 ml wasserfreiem Methanol wurde bei Rcsustemperatur (25O C) und Atmosphärendruck
unter Verwendung von Platinoxyd nach Adams (0,5 g) hydriert. Als die Wasserstoffaufnahme
beendet war (nach Zugabe von 5,55 1), wurde die Lösung abfiltriert und das Methanol
verdampft.
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Der Rückstand (20,2 g) wurde in 55 ml warmem Wasser gelöst, konzentrierte
Chlorwasserætoffsäure wurde zugesetzt und das Gemisch wurde gekuhlt. Die sich abscrleidenden
Kristalle wurden abfiltriert, wobei 18,3 g 5-(2'-Piperidinylmethyl)-5-phenylbarbitursäure-hydrochlorid
als Hydrat mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1990 a erhalten wurden.