DE218389C

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Publication number: DE218389C
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Description

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KAISERLICHES %

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- JVl 218389 -KLASSE Mq. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 12. März 1909 ab.

Es wurde gefunden, daß man den bisher noch nicht bekannten p-Aminobenzoesäureisobutylester, der durch sein Anästhesierungsvermögen therapeutisch wertvoll ist, darstellen kann, indem man die p-Aminobenzoesäure oder ihre Salze mit Isobutylalkohol oder Isobutylhalogeniden verestert oder den p-Nitrobenzoesäureisobutylester bzw. die entsprechenden Azoverbindungen reduziert.

ίο Der so erhaltene Ester zeigt die den bekannten p-Aminobenzoesäureestern eigentümliche anästhesierende Wirkung in viel stärkerem Maße, als die in der Literatur vorliegenden Veröffentlichungen erkennen ließen. So berichten Stürmer und Lüders in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift 1908, S. 2311, daß bei der vergleichenden Prüfung der anästhesierenden Eigenschaften einer Reihe Ester der p-Aminobenzoesäure der Propylester die therapeutisch vorteilhaftesten Eigenschaften zeige.

Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen wurde gefunden, daß die anästhesierende Wirkung der Ester der p-Aminobenzoesäure mit der Zahl der Kohlenstoffatome des Alkohols wächst, während die Löslichkeit im gleichen Verhältnis abnimmt, so daß die Gefahr einer Resorption der an sich Blutgifte darstellenden Verbindungen beschränkt wird. Die Löslichkeit in Wasser von Zimmertemperatur beträgt z. B. beim p-Aminobenzoesäureäthylester 0,079 Prozent, -isopropylester 0,044 Prozent und -isobutylester 0,022 Prozent. Die. gesättigte Lösung aller drei Ester bewirkt am Kaninchenauge volle Anästhesierung der Hornhaut. Die Grenze der anästhesierenden Wirkung ist bei allen drei Estern nach dreifacher Verdünnung der gesättigten Lösung erreicht. Demnach besitzen die gesättigten Lösungen der drei Ester das gleiche Anästhesierungsvermögen. Der Isobutylester an sich ist also doppelt so stark wirksam als der Isopropylester und etwa viermal so stark als der Äthylester der p-Aminobenzoesäure. Da der neue Ester auch durchaus reizlos ist, sind seine Eigenschaften in bezug auf Wirküngsintensität und Löslichkeit (Resorptionsgefahr) im Vergleich zu den bekannten Estern der p-Aminobenzoesäure überaus günstig.

Nach den Beobachtungen von Stürmerso und Lüders 1. c. (s. z. B. Tabelle auf S. 2311, linke Spalte) war dagegen zu erwarten, daß der neue Ester entweder weniger stark wirksam wäre oder, indem er sich in seinen Eigenschaften dem Amylester der p-Aminobenzöesäure näherte, gleichzeitig reizend wirkte.

Beispiel 1.

Eine Mischung von 35 Teilen p-Aminobenzoesäure, 50 Teilen Isobutylalkohol und 10 Teilen konzentrierter Salzsäure wird bei etwa ioo° während einiger Stunden mit Salzsäure gesättigt. Nach dem Erkalten wird in Wasser gelöst, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Ester wird aus der Ätherlösung durch Einleiten von Salzsäure als salzsaures

Salz gefällt und die freie Verbindung aus diesem abgeschieden. Schmelzpunkt 65⁰.

Beispiel 2.

Eine Lösung von 1 Teil p-Nitrobenzoesäure in 10 Teilen Isobutylalkohol wird in der Siedehitze unter Rückfluß mit Salzsäure gesättigt. Nach 6 Stunden läßt man erkalten, wobei der Isobutylester der p-Nitrobenzoesäure auskristallisiert. Man rührt nach dem Absaugen mit verdünnter Sodalösung an, saugt wieder ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Alkohol um. Schwachgelb gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 70⁰. Zur Reduktion läßt man eine Lösung von 1 Teil p-Nitrobenzoesäureisobutylester in etwa 20 Teilen Äther auf 1 Teil aktiviertes Aluminium fließen, das sich unter Äther in einem mit Rückflußkühler versehenen Kessel befindet und tropft endlich noch 2 Teile Wasser langsam ein. Nach beendeter Reduktion saugt man vom Aluminiumhydroxyd ab, fällt aus der Ätherlösung das salzsaure Salz durch Einleiten von Salzsäure, saugt ab und scheidet den freien p-Aminobenzoesäureisobutylester aus dem salzsauren Salz durch Alkali ab. Durch Umkristallisieren aus Ligroin erhält man weiche farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 65⁰, die in Wasser schwer löslich sind und sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln leicht auflösen.

Beispiel 3.

85 Teile p-Nitrobenzoesäureisobutylester werden in 200 Teilen Alkohol heiß gelöst und mit 300 Teilen Zinnchlorür und 270 Teilen konzentrierter Salzsäure reduziert. Die Brühe wird unter Eiskühlung mit Natronlauge übersättigt, der abgeschiedene p-Aminobenzoesäureisobutylester abgesaugt, zur Reinigung in ioprozentiger heißer Schwefelsäure gelöst und die filtrierte Lösung erkalten gelassen. Das Sulfat des Esters scheidet sich in weichen rosettenförmigen Blättchen aus. Der aus dem Sulfat durch Alkali abgeschiedene Ester wird aus Ligroin umkristallisiert.

' Beispiel 4.

Der durch Esterifizierung von Benzoesäureazo-ß-naphtol mit Isobutylalkohol erhältliche Isobutylester der Formel:

. COO. C₄ H₉

(F. 157 bis ¹SS⁰) geht beim Erwärmen mit einer Lösung von Zinnchlorür in konzentrierter Salzsäure auf dem Wasserbade allmählich in Lösung. Sobald der Farbstoff gelöst und die Färbung verschwunden ist, hört man mit dem Zusatz von Zinnchlorür auf, läßt erkalten, übersättigt unter Eiskühlung mit Natronlauge und extrahiert mit Äther. Der nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende p-Aminobenzoesäureisobutyiester wird durch Herstellung des schwefelsauren Salzes und Wiederabscheidung gereinigt.

Beispiel 5.

Eine Lösung von 42 Teilen p-Aminobenzoesäure in 200 Teilen Isobutylalkohol wird mit einer Lösung von 7 Teilen Natrium in 300 Teilen Isobutylalkohol vermischt, wobei das Natriumsalz ausfällt. Zu dieser Mischung gibt man 50 Teile Isobutyljodid und kocht 20 Stunden am Rückflußkühler. Darauf wird der Isobutylalkohol abdestilliert, der Rückstand mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und der p-Aminobenzoesäureisobutylester mit Äther aufgenommen. ' Die weitere Reinigung geschieht nach Beispiel 2.

Die Esterifizierung kann auch nach einer anderen Methode ausgeführt werden.

Claims

Patent-An SPRU ch:

Verfahren zur Darstellung des p-Aminobenzoesäureisobutylesters, darin bestehend, daß man p-Aminobenzoesäure oder ihre Salze mit Isobutylalkohol oder Isobutylhalogeniden verestert oder den p-Nitrobenzoesäureisobutylester bzw. die entsprechenden Azoverbindungen reduziert.