DE2162092A1 - Tetrahydro-diazepinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydro-diazepinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.

In der Klasse der Polyhydro-1,2-diazepin-3-one ist bisher n^ch Kenntnis der Anmelderin nur das 1,2,3,5,6,7-Haxahydro-4H-1,2-diazepin-3on beschrieben worden (S. Huenig und Mitarbeiter, Rev. Chim. Acad. RSp. Popul. Roumaina, 1962, 7, 935); diese Verbindung wurde durch Umlagerung eines Diazepinols in saurem Milieu hergestellt.

Ziel, der Erfindung ist es, neue Verbindungen der Klasse der Polyhydro-1,2,-diazepin->one der Art der 2,3,5,6-fetrahydro-4H-1,2-diazepin-3One zu schaffen.

Damit soll auch die Reihe der therapeutischen Mittel bereichert, insbesondere sollen neua Vorbindungen mit psychotroper Wirkung geschaffen werden.

209827/t0$t ^{ßAD 0RIGtNAI}·

I1II0I2

Hauptmerkmal der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Tatsache, dass sie 2,3_t5,6-Tetrahydro-4H-1,2-rdiazepin-3t>ne sind, die in sleben-Steilung einen carbocyclischen oder heterocyclischen Substituenten tragen.

Insbesondere handelt es sich um solche, die in sieben-Steilung einen einkernigen oder mehrkernigen aromatischen Substituenten tragen,

Charakteristische Verbindungen sind die, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen

Ar worin Ar Phenyl, Halpfenphenyl, ■e.thoxyphenyl,

oder Thienyl bedeutet,

R H oder einen Hiederalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls

Äninogruppe

eine saure Gruppe oder eine sekundäre oder tertiäre^ eventuell als Salz oder quaternisiert, tragen kann, und R₁, R₂ und R, jeweils E, Hiederalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert, bedeuten* "' '

Die Erfindung umfaeet inslieeendere 2-(2-Morpholino-äthyl)-7-phenyl-, 2-Methyl-7-pl.·ayl-, 2-(3-Dimethyl-amiiio-propyl)-7-phenyl-, 2-(2-Pyrrolidiao-ätliyl)-7-pheÄyl-, 2-(2-Pyrrolidinoäthyl)-7-paraohlärphenyl-, 2-(2-Morpholino-ä^hyl)-7-paraohlorphenyl-, 2-Methyl-7-parachlorphenyl-, 2,5-Dimethyl-7-phanyl-, 6-Methyl-2-(2-morpholino-äthyl)-T-phenyl-, 2,6-Dimethyl-7-phenyl-, 2-C2-Morpholino-äthyl)-4,7-diphenyl-, 2-Methyl-7-ß-naphthyl-, 2-Methyl-7-Ä-naphthyl-, 2-Methyl-7-paramethoxyphenyl-, 2-Methyl-7-"P^thienyl-, "2-M9thyl-6,7-diphenyl-, 4-a 2-Methyl-7-orthotolyl-, 2-Mathyl-7-metatolyl-, 7-Phenyl- und 2-Carboxymethyl-7-phenyl-2,3,5,ö-tetrahydro-4H-1,2-diazepin-3-on sowie die Salze und quartäre Ammonium-

20i$27/10^i

' "'" BAD ORIGINAL

verbindungen von solchen, die basisch sind.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man erfindungsgemäss ein Hydrazin, insbesondere ein Hydrazin der

^Formel H₂N - NH - R

mit einer O -Re t.0-Säure umsetzen, die -iu-serden! einen carbocyclischen oder heterocyclischen Subs+ituenten in ei-Stellung trägt, insbesondere mit einer 3äure der Pormol

worin Ej R₁, E₀, R^ und Ar die weiter oben angegebenen

I i..

Bedeutungen besitzen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in der Wärme in einem organischen inerten und wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt; vorteilhaft wird ein benzolischer Kohlenwasserstoff wie das System, dass mit dem durch die Kondensation erzeugten Wasser ein Azeotrop bildet, eingesetzt, wobei die Reaktion auf Siedetemperatur gebracht wird. Dann wird vorteilhafterweise eine Vorrichtung eingesetzt, die Wasser kontinuierlich entfernt, wie beispielsweise der Abscheider von DEA.N und STARCK.

Es muss festgestellt werden, dass die besten Ausbeuten an Kondensationsprodukten erhalten werden, wenn gewichtsmässig etwa 20 mal soviel Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel vorliegt wie Reaktionskomponenten.

Die Herstellung Wird in den Beispielen 1 bis 22 veranschaulicht, die nicht beschränken und in aa ausser der Herstellungsweise die Kennziffer, die chemische Bezeichnung und die wesentlichen Bestimmungsgrossen einer jeden der her-

209827/1001 ßi

BADORiGlNAL

gestellten Verbindungen angeben. Die Temperaturen sind in ⁰G angegeben.

Beispiel 1:

2-(2-Morpholino-äthyl)-7-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,2-

diazepin-3-on und sein saures Maleät (LD-W 601-69).

Eine Lösung von 19,2 g (0,1 Mol) T-Benzuyl-Buttersäure in 500 ml Xylol wird zum Rückfluss erhitzt, dann tropft '.aan mittels eines Brombehälters 14,5 g (0,1 Mol) 2-Morpholinoäthyl-hydrazin zu und hält nach Zugabe noch weitere 6 Stunden unter Rückfluss.

Der Rückflusskühler wird so-dann durch einen kontinuierlichen ',/asserabscheider, beispielsweise vom Typ nach DiLUI und STARCK, ersetzt, dann geht man zu erneutem Rückfluss mit Abscheidung des gebildeten Wassers über 12 Stunden über.

Das Lösungsmittel wird sodann verdampft, der Rückstand in Ohl.oroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, mit einer wässrigen, 10 #igen Natriumbicarbonatlösung, dann erneut mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphaee hinterlässt nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einengen eine Ölige braune Flüssigkeit, die man destillativ reinigt (Sdp._{n R} = 200 - 210°). So erhält man

VJ , 0

18 g (60?f der theoretischen Ausbeute) 2-(2-Morpholinoäthyl)-7-phenyl-2,3_f5,6-tttrahydro-4H-1,2-diazepin-3-on (LD-W . 601-69-Base.)

Diese Base wird in der Mindestmenge wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit Maleinsäure behandelt, in äquimolarer Menge ebenfalls in der Mindestmenge an wasserfreiem THF gelöst.

- 5 - 216209:

Das Maleat fällt auf Zusatz von wasserfreiem Äther aus. Es wird'filtriert und aus Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivkoi^e, umkristallisiert.

Man erhält'-17,5 g (70 #) des sauren Maleats in der Form schwachbeiger Kristalle, die in Wasser löslich sind und bei 140 schmelzen.

Beispiel 2;

2-Methyl-7-phenyl-2_J3,5,6-tetrahydro-4H-1,2-diazepin-3-on

(LD-W 602-70).

Man geht genau wie im vorigen Beispiel beschrieben vor. Ausgehend von 28,5 g (0,15 Mol)Y -Benzoyl-Buttersäure und 6,9 g (0,15 Mol) Methylhydra ζ in erhält man nach .Einengen der Ohloroformlösung einen kristallisierten Feststoff. Die Destillation unter vermindertem Druck ist also nicht notwendig. Der Festatoff wird durch Behandeln mit Aktivkohle (lösen in 95 tigern Äthylalkohol, Zusatz von Kohle, Filtrieren, dann Verdampfen des Lösungsmittels) gereinigt und wird dann aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 16 g (533*) weisser Kristalle, die in Wasser kaum löslich sind und bei 83⁰C schmelzen.

Beispiel 3:

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 erhält man die in der folgenden fabelle festgelegten Verbindungen.

BAD ORtQINAL

	f- Herstel lung nach Beispiel	Ar	•	R	Tabelle	»1	R2
Bei spiel

f Nr. 70

Sohmp.oder Ausbeu- Sals,3chmp. Auabeu-Sdp./mm Eg te oder Sdp./ te Löslichkeit mmHg in Wasser, Löslichkeit ?arbt in H₅O

Farbe

■ I

603.

1

-O

r

η

-CH2-CH2-CH2-I

H

H

H

170-175°/ . 0,03

51*

saures MaIe- at 131

64 *

4 ' AJ O

604

1

W

ti

-CH2-CH2-/ j

H

H , «

H

205-210°/ . 0,005

70Jt

desgl. löslich,farb los

68.1t

S*

605.

1

Il

W I ι L

H

H

H

195-200°/ 0,5

76*

desgl. 173* lösl.,farbl.

78*

— 6 0

606

1

Il

-CH2-CH2-/ j

H

H

H

215°/0,1

75*

saures Maleat 165° lösl.,farbl.

42*

7

606 bis

1

η

H

H

H

Il

75*

Hydrochlorid 174° cremefarben

IS*

8

620

1

η

H

H

H

Il

75*

Jodmethylat 162υ cremefarben

9

607

2

-CH3

H

H

H

85$ unlös lich,farblos

64 *

!tabelle (Foils etzung)

Bei- Kennzif- Eerstel- Ar spiel fer lung naoh LD-W Beispiel NR.

Auebeu-

R-, Schmp.oder

Sdp./nm Hg te
Löslichkeit

in Wasser,
farbe

5alz,Schmp. Ausbeu-

oder Sdp./ te

mm Hg

Löslichkeit

in HpO

ParbQ

10 608

CH, H 135-UO°/O|5
_6g<5

unlösl.,farbl.

11 609

-CH₂-CH₂-N 0 H

-CH₃ -CH₃ 178/0,1

73% saures Maleat

168° lös'!, ,rosa

12 610

-CH,

160-165°/!»5

70° 6b %

unlösl.,farblos

Tabelle (Fortsetzung)

Bei-¹- Kennzif- Herstelspiel;"· fer lung nach ' LD-W Beispiel Nr.

R, Schmp.oder Ausbeu-Sdp./mm Hg te löslichkeit in Wasser,
Farbe

Salz,Schmp. oder Sdp./ mm Hg

Löslichkeit in H₂O Farbe

Äusbeu te

611

19O-195°/1.5

saures Maleat 174° lösl., rosa

612

-CK,

H CH, CH, 102^u, unlösl. ^ gelblich

to
la»

-4

to

19

613

617

0°

CH, CH, 90°, unlösl. ° gelblich

16	614	η	-/"\-OCH3	η	H	CH3	CH3	94°, unlösl. gelblich	689δ
17	615	η		ι»	H	CH3	CH3	1.08°, unlösl., gelb4-	76*
18 .■ ■	616	•ι	-ο	M	• Η	CH3 €		L 85°, unlösl., ' farbltfs	40*

H CH₃ H

170-175°/!

nicht mischbar schwach gelb

Tabelle (Fortsetzung und Schluss)

Bei- Kennzif- Kerstel- Ar spiel fer lung nach

LD-W Beispiel

Ur,

Schmp.oder	Ausbeu	SalZjSchmp.	Ausbeu
Sdp./mm Hg	te	oder Sdp./	te
löslichkeit		mm Hg
in Wasser,		löslichkeit
Farbe		in H2O
		FarbS

' ι20	61'8	■ . 2 ■ "	-OH,	H CH3	H	nicht misch- gg^ bar farblos ■'**■■ ; , ;.. . . '
21	619	CVJ	H ' ..	H H	; H	1580(Kofler) unlösl.,färb- 32^ ,, los' ■ ■ ' ' '' ■
22	., 621	S.U.	-CH2-COOH	Tr TT	H	152 76#

2 ο

Bas Jodmethylat von Beispiel 8 wurde aus der Base (2Og) und Methyljodid (25g) in Aceton (100 ml) hergestellt,
wobei zuletzt wasserfreier Äther zugesetzt wurde, um die quaternäre Verbindung auszufällen, und das Hydrochlorid von der Base und Chlorwaaserstoffga3 war im wasserfreien Äther.

TJm die Verbindung des Beispiels 22 herzustellen, wurde
Hydrazino-Äthylacetat mit T -Benzoyl-Buttersäure kondensiert, dann der erhaltene Ester verseift, wobei man wie
folgt vorging:

a) Da das Hydrazino-Äthylacetat sehr instabil ist» wird die Baae aus ihrem Hydrochlorid unmittelbar vor der Ver wendung freigesetzt.

Das Hydrochlorid wird in Chloroform suapandiertfUnä man fügt die stöchiometriaohe Menge an 33 jiigem SEjOHeu. .

Dia erhaltene Mischung wird zur Entfernung von ₄ filtriert, und die Chloroformlösung wird nach atm Sekantieren über Magnesiumsulfat getrocknet. Fach dem Abziehen des Chloroforms wird das Hydrazin verwendet, wie es ist.

b) Hach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält aan ausgehend von 19,2 g (0,1 Mol) T-Benzoyl-Buttergäur· und t1,9 g

(0,1 Mol) Hydrazlno-Äthylaoetat naoh Wetillation 14,8 g (540) Diazepinon (Sdp._{o 3} = 170°).

iO\ *

0) Man löst 14 g (0,051 Mol) des Esters in 50 ml Methanol und fügt eine normale alkoholische Natmnlöeung Bit eines Übersohuse von 100 ?ί (4,1 g FaOH in 100 ml Methanol) hinzu. Man bringt 20 Minuten zum Hüokfluss, behandelt dann die Lösung mit Kohle, worauf man zur Trockne einengt·

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BAD ORIGINAL

Der Rückstand wird in wenig V/asser aufgenommen und frei mit 10 η H₂SO. angesäuert. Die abfiltrierte Säure wird in siedendem Kaliumbicarbonat aufgenommen.

Zur Entfernung der unlöslichen Verunreinigungen wird Tiltriert, dann abgekühlt und erneut angesäuert. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 9_f4 g Säure, entsprechend einer Ausbeute von 76 #. Schmelzpunk+ bei raschem Erhitzen 152°.

für die
Die zur Synthese der/in den vorhergehenden Beispielen

definierten 1,2-Diazepin-3-one notwendigen <f-Keto-Säuren sind teilweise bekannt und in der Literatur beschrieben; die anderen wurden nach bekannte© Verfahren hergestellt.

1. Y-Benzoyl-buttersäure:

Hergestellt nach E.G. TAYLOR und A. McKICCOP, J.amer. ohem. Soc, 1967, 82; 1984.

2. T-(p-Chlorbenzoyl) -buttersäure:

Hergestellt aus· Glutarsäureanhydrid und Chlorbenzol analog E.N. GOLDSCHMIDT, CA. 1965,.6£,-.1740 e. Farblose Kristalle aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierbar; Schmp. = 106°.

3. Tf-(p-Methoxybenzoyl)-buttersäure:

Hergestellt nach W,S. JOHNSON, A.R. JONES und W.P. SCHNEIDER, J. amer. ehem. Soc., 1950, ,72, 2395.

4. Jf-(o-Methylbenzoyl)-buttersäure:

Hergestellt aus 2-Bromtoiiol und 4-Oarbathoxy-buttersäurechlorid analog J. CASON, Chem. Rev., 1947, JO, 15· ?arblose Kristalle, aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierbar, Schmp. = 72 .

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Al- 216209?

5. ^"-(m-MethylbenzOyl) -buttersäure:

Hergestellt wie 4. aus 3-Brointoluol und 4-Ca.rbäthoxybuttersäurechlorid. Farblose Kristalle, aus Äthylacetat/ Hexan umkristallisierbar, Schmp. = 114°.

6. ß-Methyl-T-benzoyl-buttersäure:

Hergestellt nach K. SATO und O. MIYAMOTO, J. ehem. Sog. Japan, 1954, 7£, 225.

7. T-Benr.oyl-pentansäure: · Hergestellt nach R.BERTJfOOGHIO und J. DRSUX, Bull. Soc. chim., 1962, 825 und 1809. ·

8. «fc-Phenyl-T-benzoyl-buttersäure: ·

Hergestellt aus Benzoylessigsäure&thylester und <£-Cyanostyrol analog A. VIGISR und J. DREUX, Bull. Soc. chim., 1963, 677 und 1817. Farblose Kristalle, aus Benzol umzukristallisieren, Schmp. = 142°.

9. f-Phenyl-T-benzoyl-buttersäure:

Hergestellt nach A.D. CAMPBELL und I.D.R. STEVENS,' J. ehem. Soc, 1956, 959.·

10. |"-(Q-Äaphthoyl)-buttersäure:

Hergestellt nach R. LEGROS und D. CAGNIANT, CR. Acad.· Sei., 1960, 251, 553.

11. Jf-C^-laphthoyl)-buttersäure: Hergestellt wie 10.

12. jT-(4r-fhienoyl)-buttersäure: ' Hergestellt nach P. GAGNlANT und A. Beluzarche, CR. Acad. Sei., 1946. 222. 1301.

Die Verbindungen der vorausgegangenen Beispiele wurden klassischen Untersuchungen unterworfen, die die Veränderungen zu bestimmen erlauben, welohe sie im psychomotorischen Verhalten von Mäusen hervorrufen, die ihrem Einfluss ausgesetzt sind.

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«,,, ^ .-,»BAD ORIGINAL

JtS- 21620?!

Das Prinzip dieser Untersuchungen ist das folgende: Jede Maus, die zum ersten Mal in eine neue Umgebung: gesetzt wird, zeigt eine sehr lebhafte motorische Aktivität, um äen Ort, welcher es auch 3ei_t zu erkunden? das kinetische Studium der motorischen Aktivität zeigt, dass letztere in den ersten 5 Minuten maximal ist, dann so bemerkenswert abfällt, dass zwischen 5 und 15 Minuten (d.h. also in 10 Minuten) die Aktivität die gleiche ist wie in den ersten 5 Minuten.

Die Aktivität ist einje Funktion der zu" ergründenden Oberfläche. Sie ist auch eine Funktion zweier gegensätzlicher Motivationen: die Neugier und die Furcht. Wenn die Oberfläche eine horizontale Aktivität (Laufen) erlaubt, scheint die Heugier sie mitzureiasen; wenn dagegen die Oberfläche beschränkt ist und zu einer vertikalen Aktivität führt (Aufrichten an. zylindrischen Wänden), acheint es, dass ängstliche Furcht von vornherein zugegen ist und zu einer Aktivitä-^ührt, die entweder verringert ist, oder periodisch und offenbar ungezielt entfaltet wird.

Dieser Angstzustand wird durch das Absetzen von Kot und Harn bestätigt, was man aus emotionellen Bewegungen analog den Feststellungen von Taeachler in der "Skinner-box" erklärt.

Die Reflektivität dea Marks wird durch den Zugversuch nach Courvoisier beurteilt: normalerweise hebt eine Maus, die an ihren beiden Vorderpfoten an einem horizontal gespannten Faden hangt, ihre bilden Hinterpfoten, oder wenigstens eine, in weniger als 5 Sekunden auf den Faden und versucht, sich hochzuziehen. Dies wird mit 2 bewertet (Aufrichten und Suchen des Gleichgewichts in weniger als 5 Sekunden), mit 1 (Hochziehen ohne Suche nach Gleichgewicht» d.h., dass der Zug vorhanden ist, aber ohne Einnahme des Gleichgewichts) und 0

_ 209827/109«

BAD ORIGINAL

215209?

(kein Versuch, sich hochzuziehen).

Der Drehstabversuch erlaubt die Beurteilung des Muskeltonus und der motorischen Koordination der Maus, die auf einen mit konstanter Geschwindigkeit drehenden Stab gesetzt wird.

Die Analgesia schliesslich wird· aus den Reaktionazeitänderungen (Lecken der Vorderpfoten) von Mäusen ermittelt, die auf eine Heizplatte von 56° gesetzt werden (Eddy-Versuch). .

Nach genauer oder angenäherter Bestimmung der Dosis, die oral zum Tod der Hälfte der behandelten Mäuse "in 7 Tagen führt (DL 50), berechnet man für Jede Verbindung die folgenden Dosen naoh J.T. LITCHFIELD und P. WILOOXON (J. Pharm. Exp. Ther. 1949, £6j 99-113).

1. Sedative Dosis für 50 jC der nicht Angst-auelösenden Erkundung (DSEh 50).

Das ist die Dosis, die in den ersten 5 Minuten die motorisch· Aktivität in einer rechteckigen Einzäunung mit einer inneren Pläche von 360 cm (Länge 24 cm; Breite 15 cmj Höhe 9»5 cm) bei 50 Jf der Mäuse vermindert. Zwei senkrechte Infrarotbündel (mitten in der Einzäunung) treffen 2 photoelektrische Zellen, die mit einem Impulszähler verbunden sind, der jedes Mal anspricht, wenn das Tier das Bündel unterbricht.

2. Sedative Dosis 50 Ji der nicht angstauslö3enden Grundaktivität (DSBh 50).

Das ist die Dosis, die in der gleichen Begrenzung die Aktivität zwischen 5 und 15 Minuten bei 50 Jt der Mäuse verringert.

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2162091

3. Sedative Dosi3 50 i» angstauslösenäer .Erkundung (D3£v 50).

Daa ist die Dosis, die bei 50 # der Mäuse die Aktivität der Aufrichtung, vom Experimentator im Verlauf der ersten Minute nach Einbringen in einen Glaszylinder einer Fische von 63,6 cn (Höhe 30 cm, Durchmesser 9 cm), vermindert.

4. Sedative Dosis 50 $ der angxfeU3lösenden (Jrundaktivität (DSBv 50).

Das ist die Dosis, die in der gleichen Eingrenzung die Aktivität zwischen einer und drei Minuten bei 50 i» der Mäuse vermindert.

5. Inhibierende Dosis 50 # im Hinblick auf eine emotioneile Wirkung (DI 50).

Das ist die Dosis, die das Absetzen von Kot oder Harn bei 50 i» der Hause während 3 Minuten, die sie in dem zylindrischen Raum verbracht haben, unterdrückt.

6. MuskeIrelaxierende Dosis 50 $ (DR 50).

Das ist die Dosis, die in weniger als 3 Minuten das Herabfallen von 50 1* der MäU3e hervorruft, die sich auf einem geriffelten Eolzstab befinden, der 3ich mit einer Geschwindigkeit von 16 Umdrehungen pro Minute (Durchmesser dee Stabes 1,7 cm) dreh*.

Um die vorstehenden sechs Berechnungen durchführen zu können, verwendet man die folgenden Kri^efien, ausgehend von 1OG Vergleichsmäusen, d.h. solchen, die auf ornlem Wege ausschlie3slich eine 10 #ige Wässrige Lösung von SenegalguEmi (gomme du Senegal) eu 2C ml Ag erfcl^e-n h..ben.

209827/1Θ9Θ

BAD RKäNM

21W09?

Die nicht angstauslösende Erkundung wird als vermindert betrachtet, wenn die Zahl der Impulse unter 51 liegt (entsprechend einer Verminderung von 35 $ "bezüglich der mittleren Zahl für die Vergleichomäuse) und die nicht; angetauslöoende Grundaktivitilt inus3 um 50 $ im Vergleich zu der der Testmäuse vermindert sein (entsprechend einer individuellen Zahl von Impulsen unter 32).

Die Erkundung · in angstauslösendem Milieu v;ird al.3 vermindert bezeichneti wenn die Anzahl des Sichauf rieht ens einer" Μ-άτι3 unter 7 liegt (Verminderung um 30 fo im Vergleich zu den Testmäusen), während sie unter 4 sein muss, d--IEiL⁺- die Srundaktivität im angstauslösenden Milieu als vermindert angesehen wird (entsprechend einer Herabsetzung von 50 i» im .Vergleich zu Testmäusen)*

Andererseits stellt ein mittlerer Index die Auswertungen einer Anzahl von Mäusen im Zugversuch dar. Nur wenn dieser mittlere Index unter 1 ist, hat eine gewisse Zahl von Mäusen dieses Teils den Aufrichtreflex verloren.

Schlieaslich hat man beim Heizplattenverauch von Eddy als ' hyperalgisch angesehen, wenn jede Maus eine Reaktionszeit unter 6 Sekunden hatte und als analgesieaufweisend jedes Tier, dessen Reaktionszeit über 13 Sekunden liegt; diese Zeiten stellen eine Abweichung von 35 Ί* von dem mittleren, bei den Vergleichsmäuaen erhaltenen Wert dar.

All diese Verbindungen werden oral in einer 10#igen wässrigen Senegalgummi—Lösung mit einem Volumen von 20 ml/kg angewandt (alle Dosen sind in mg/kg ausgedrückt).

209827/1098 ^,

BAD ORIGINAL

Die Veränderungen des psychoino torischen Vernal tens der Maus wird stets JQ Minuten nach dieser oralen Anwandung untersucht; in gewissen Fällen werden zusätzliche Untersuchungen nach anderen Zeitspannen "bei anderen Gruppen von Mäusen durchgeführt, um die Dauer der Wirkung festzustellen,

Die Letalität wird während 7 Tagen, die der Verabreichung folgen, aufgezeichnet.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.

BAD ORIGINAL 209827/1096

Tabelle

t	DL50	sedative Do sis 50 (nicht angstauslösen de Erkundung	ca. 625	127 66-245	sedative Do sis 50 (nioht angstauslösen de Grunddktivi- tät)	sedative Do sis 50 (angst auslösende Er kundung)	sedative Do sis 50(angst- auslösende Grunduktivi- +ät)	inhibie rende Do sis, 50 (hin sichtlich ei ner emo-Monel-1 len Ürscheinuig	17,5 3,45-88,8	Muskelre- .axierende Dosis 50
■·..■■ 619			130 89-189				-
602 O	ca. 875	220,0 142,0-340,0		158 82,5-303	240 161-356	160 104-246		43,2-90,5 62,5	ca. 190
«o> ' ' ' " ij 604	ca. 1250	ca. 850		ca.1400	ca. 450		81 5C-1 ?2	ca. 800 *t
O io 601	2350 2157-2559	115,0 61,0^218,0	260 95,0-710,0	53,0 30,9-90,7	45,0 19,6-103,4	, ca. 200	85 51,4-140,6
603	ca. 1750		oa. 200	ca.	210,0 128-345
607 Έ *	ca. 750	65 46-93	125 83-188	48-37	110 . 74,6-161,7
**■ 605 I	ca. 875	56 38,0-82,6	87,5 59-130	&■; 6 „'-110	ca.. 240 ■ -
p. j6O6	ca.875	ca. 115			cu. 200'

Tabelle (Portaetzung)

Ar	61S	DI 50	I sedative Dosis 50 (nicht angst auslösende Er kundung)	sedative Dosis 50 (nicht angst auslösende Grund: aktivität	sedative Do sis 50 (angst auslösende Er kundung) f	sedative Do sis 50 (;tngst- auslösandeGrund- aktivität	inhibieren-*, de Dosis 50 (hinsicht lich einer eznotionellen Erscheinung	Muskelre- laxierende Dosis 50
CH	ca. ' 180C	210,0 162,8-268,8	220,0 170,5-284,7	320,0 256,8-398,7	■■■ 350 ■ 269,0-455,4	245,0 169,8-353,5	ca. 43C
615 I ■' ' ^	ca. 2000	160,0 101,0-253,0	120,0 76,0-190,0	330,0 205,0-531,0	250,0 ' 154,0-405,0	215,0 127,O-364;C
	', ca. ■ ■•.550	72,5 36,2-155,0	44,0 21,8-88,5	ca. 400	170,0 93,0-296,0	CK. 110	ca. 1?c
612	ca. 2400 :	250,0 16 3,0-T-S;., 5	270,0 175,7-415,0	450,0 315,3-612,2	ca. SiC	55O?C j 4 υ, .1-874,0	ca. 625 %·
611	ca. 2C00	300,0 - 215,7-417,3	400,0 278,9-573,6	■ ca. 1700	ca. 825	400,0 275,3-581,2	. 320 168,0-60 3,6
608	ca. 1150	140,0. 89,1-219,9	110,0 75,9-159,4	ft 180,0 121,4-266,9	·■ 240,0 , 157,7-365,3	180,0 115,6-280,3	160,0 89,0-2S7,7
610	ca. 1400	136,6 92,2-202,5	138,0 94,9-224,3	225,0^· 134,7-375,8	310,0 202,2-475,3 .	230 153,1-345,5	180 123,1-263^
603	ca. 800	98,0 76,7-122,1	52,5 43,6-63,1	ca. 120	ca. 290 ,	ca. 200	ca. 450
600	ca. 850	120,0 75,1-191,8	82,5 48,0-136,0	250,0 158,1-395,3	26£J,0 140,0-500,8	165,0 99,6-273,4	ca. 310
ca. 3000	380,0 (! 250,0-576,0	ca. 160,0	ca. 825,0	ca. 450		ca. 450

to

Im folgenden werden mehr im einseinen die .Eigenschaften von 3 typischen Verbindungen, den Terhindungen 605, 607 und 6Df, untersucht.

Verbindung 605:

In neutraler Umgebung beeinflusst sie etwa 2,5 mal mehr die motorische Grundaktivität als die Erkundungsaktivität» aber in angstauslösender Umgebung ist das nicht läer Fall, und die beiden 50 i» -Wirkungslosen verschwimmen. Die Järkundungsaktivität erfährt die gleiche Senkung, gleich» in welcher Umgebung, und bei dieser Dosis werden die emotionellen Erscheinungen unterdrückt. Diese Wirkungen auf day psy.ohomotorische Verhalten sind ohne Störungen der Markreflektivität oder der motorischen Koordination trotz-einer beim Ergreifen sehr empfindlichen Muskelhypotonie; diese Beobachtungen trennen deutlich die Verbindung 605 von den Benzodiazepin-Derivaten. Ein anderer bemerkenswerter Unterschied betrifft den Versuch von Eddy, da man eine Verlängerung der Reaktionszeit proportional zur Verabreichung zwischen 31 und 250 mg/kg konstatiert; die analgetische 50 Ji Dosis der Verbindung 605 liegt in der Tat bei 126 mg/kg (Vertrauensgrenzen für P = 0,05 : 86 und 186) hinsichtlich der Schmerzerregung durch Wärme, was einen Unterschied zu den Benzodiazepin-Derivaten zu unterstreichen erlaubt, aber nicht erlaubt, auf eine wahre analgetische Möglichkeit zu schliessen, da bei dieser Dosis die Muskelhypotonie hervorragend ist und eine Wechselwirkung befürchten lässt, trotz fehlender Inkoordination. .

Da die angenähert 50 ?ί letale Dosis in der Grössenordnung von 375 mg/kg bei intragas-triachem Wege liegt und die Todesfälle im"-Verlauf der ersten 24 Stunden ntch Behandlung eintreten, ist- der therapeutische Index ungefähr 10 oder ungefähr 7, je nachdem, was man als paychümo+ori-chee Verhalten

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■ - ,. BAD

oder als motorische Reaktion auf einen Schmerz impuls ■betrachtet.

Daraus zu schliesaen besitzt die Verbindung 605 Eigenschaften, die sie in die Klasse der Anxiolytica einreihen lassen (therapeutischer Index: 10). Sie übt weiterhin eine thermoanalgetische Wirkung aus (therapeutischer Index: 7) die sie in der Gruppe der Benzodiazepine mit einem unterscheidendem Merkmal versieht.

Verbindung 607: ·

Gleichgültig» welcher Art die Umgebung ist,- wird die motorische Grundaktivität auf ein 2fach schwächeres Maas als die Erkundungsaktivität vermindert; wenn dieser Unterschied statistisch bedeutsam nur in angstauslösendem Milieu ist, liegt das in diesem Fall an den besseren Verhältnissen Dosis/Effekt. Die Art der Umgebung beeinflusst die Wirkungen der Verbindung 607 auf die Erkundungsaktivität nicht.

Die die Emotion inhibierende Dosis ist 2mal schwäoher als die Dosis, die die Erkundungsaktivität herabsetzt, und 1,8mal geringer als die Dosis, die auf die motorische Koordination einwirkt. Daraus ergibt sich,.dass es keinen Unterschied zwischen der Dosis gibt, die auf die Erkundungaaktivität wirkt, und der Dosis, die eine motorische Inkoordination induziert.

Es scheint also, dass die Verbindung 607 im wesentlichen auf die emotionellen Reaktionen wirkt; die angenähert 50 # letale Dosis liegt bei 750 mg/kg (Io4 im Verlauf der ersten 24 Stunden), der therapeutische Index ist etwa 12.

Die Markreflektivltät ist selbst bei 250 ragAg vorhanden. Die Reaktionszeit auf thermische Erregung wird nur für diese bedeutende Dosis verändert, die mit der motorischen Koordi-

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"β" 2162492

nation interferiert: es handelt sich um eine Verlängerung, was die Verbindung 607 von den Benzodiazepin-Derivaten unterscheid* und sie in die Nähe einer Verbindung wie des Thioridazine bringt.

* Die Verbindung hat also Eigenschaften, die zugleich an Thioridajlzin und an Chlordiazepoxid denken Ias32n.

Verbindung 601:

Unabhängig von der Umgebung konstatiert man, dass die Erkundungsaktivität für ein viel schwächeres Mass als die motorische Grundaktivität vermindert wird, was-in neutraler Umgebung deutlicher in Erscheinung tritt als in angstauslösender Umgebung; der statistische Vergleich lehrt jedenfalls, dass auf der Grundlage Bei/Wahrscheinlichkeit in Höhe von 5 £ kein Unterschied zwischen den 50 # wirksamen Dosen hinsichtlich der beiden motorischen Parameter existiert, und das für jede Umgebung einzeln betrachtet. Wenn man die beobachteten Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der Umgebung vergleicht, kann man nicht feststellen, dass die Verbindung 601 in angstauslösender Umgebung wirksamer ist. Doch sind die anxiolytischen Eigenschaften sicher? die Dosis, die die emotioneilen Erscheinungen in angstauslösender Umgebunginhibiert, ist Jeweils 3 und 5mal sohwächer als die Dosen, die die Erkundung oder die motorische Koordination herabsetzen. .

Da die letale Dosis 50 <j* gleioh 2350 mgAs ist» is* der therapeutische Index für die antieraotionelle Wirkung in der Grösaenordnung von 130.

Die Markreflektivität wird nicht berührt,, selbst für 500 Die Verbindung 601 scheint die V/ärmeempfindlichkeit nicht

zu beeinflussen; nichtadestoweniger wird für die beiden stärk

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BAD ORJGINAL

sten Dosierungen die Reaktionszeit bei einigen Tieren verlängert.

Die Prüfung der erhaltenen Ergebnisse in PnkMcn der vorangegangenen Behu.ndlung3zeit f^.r eine Dosis von 15,6 mg/kg zeigt, dass die muskeirelaxierende Wirkung zwischen 30 Minuten und 4 Stunden nicht verändert wird, während der gesamte seiedative Effekt regelmässig abnimmt (die antiemotionel-Ie Wirkung wurde nicht unteraucht).

Schliesslich unterstreicht die antiemotionelle Wirkung der Verbindung 601 mit einem therapeutischen Grenzwert von 130, d.h. also in der Grössenordnung des Chlordiazepoxids oder des Diazepams, dass es sich um ein besonders wirksames Derivat dieser Reihe handelt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen als wirksames Prinzip p3ychothroper Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar, und die Erfindung s.chliesst die diese enthaltenden Arzneimittel ein.

Sie können insbesondere im Hinblick auf die orale Anwendung beispielsweise in Gelatinekapseln oder Pastillen mit 10 mg Gehalt, auf endorektale Anwendung (Suppositorien zu 10 mg) oder auf parenterale Anwendung (intramuskulär oder intravenös), beispielsweise in Ampullen mit 10 mg Gehalt, dargeboten werden.

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Claims (11)

P a t β η t a η α ρ r i; c h s

1. 2,3,5»6-Tetrahydro-4K-1,2-diazepin-5-one mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Substituenten in 7-3 teilung.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Substituent in 7-Stellung ein wenigstens einkerniger aromatischer Rest ist. -

Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

worm· Ai

Ar Pnenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Naphthyl oder Thienyl,

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, der gegebenenfalls eine saure Gruppe oder eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, gegebenenfalls in Salzform oder quaternisiert, und

R₁, .

R₂ und

3 jeweils ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert, bedeuten.

4. 2-(2-liorpholino-äthyl)-7-phenyl-, 2-Methyl-7-phenyl-, 2-( 3-Dimetliylamino-propyl) -7-phenyl-, ?.-{ 2-pyrrolidinoäthyl)-7-phenyl-, 2-( 2-Pyrrolidino-ät}iyl)-7-parachlorphenyl-,

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■ ^J " ■ ^? -^ BAD ORIGINAL

«Γ

2-(2-Morpholinu-äthyl)-7-parachlorphenyl-, 2-Methyl-7-parachlorphenyl-, 2,5-Dimethyl-7~phuriyl-, b-r.Iethyi-2-(2-morpholino-äthyl)-7-phenyl-, 2,o-Dimethyl^-phsnyl-, 2-(2-Morpholino-äthyl)-4,7-diphenyl-, 2-16+1^1-7-0-™^}!+}^!-, 2-Methyl-7-*8^l-naphthyl-, 2-Methyl-7-paramethoxyphenyl-, 2-Methyl-7-d&-thienyl-, 2-Methyl-o, 7-diphenyl-, 2-Methyl-7-orthotolyl-, 2-Methyl-7-metatolyl-, 7-Phenyl- und 2-Carboxymethyl-7-phenyl-2,3,^,6-tetrahydro-4H-1,2-diazepin-3-on sowie die Salze und ijuaternären Ammoniumverbindungen der basischen Verbindungen.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin der Formel

H₂N - NH - R" .- ■ . .

mit einer jf-Keto-Säure der Formel

HC

worin die Substituenten die in Anspruch 3 gegebenen. Bedeutungen besitzen, umsetzt. ■ ..".

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η β e i c h net, dass die Reaktion in der Wärme, in einem organischen., inerten und wasserfreien lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt wird·* *; ', :

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e, kenn z'eic hn s t , dass als Lösungsmittel ein benzölischer, mit Wasser ein Aceotrop bildender Kohlenwasserstoff verwendet wird.

BADORfclNAL »09827/109»

Sb

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der Verbindungen gemäss Anspruch 4.

9· Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch g β k e η η -zeichnet _s dass es 2-(2-Pyrrolidino-äthyl)-7-pehlorphenyl-2,3,5_s6-tetrahjrdro-4H-1,2-diazepin-5-- on enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch g e k e η n — seien net, daae ee Z-Methyl-T-p-ohlorphenyl-Ö,?,5,6-tttr»hydro-4H-T,2-diazepin-3-on enthält.

11. Arzneimittel naoh Anspruch 8, dadurch g e k ο η η -Belehnet, das« ββ 2-(2-Morpholino-äthyl)-7-phenyl-2»3»5t6-tetrahydro-4H-1,2-diazepin-3-on enthält.