DE2155003A1

DE2155003A1 - Verfahren zur herstellung von capronsaeure-n,n'-diphenylhydrazid

Info

Publication number: DE2155003A1
Application number: DE19712155003
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Rolf Neumann
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-11-05
Filing date: 1971-11-05
Publication date: 1973-05-10
Also published as: ES408238A1; FR2159995A5; BE790924A; DE2155003C3; DE2155003B2; JPS5117542B2; LU66409A1; AR194853A1; NL7214864A; JPS4854035A; GB1337907A; AT316513B

Description

Aus der deutschen Patentschrift 1 235 936 ist bekannt, daß beim Erhitzen von 1,2-Diphenyl-4-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (Phenylbutazon) mit der im wesentlichen äquivalenten Menge einer anorganischen Base 2-Butyl-N,N'-diphenyl-malono-monohydrazid hergestellt werden kann. Diese Umsetzung verläuft langsam (R.W. Schmid, Helv.Chim.Acta _51, £Ϊ97θ7 2239), und die Ausbeute an 2-Butyl~N,N^!-diphenyl-malono-monohydrazid beträgt nach einer Reaktionsdauer von 24 Stunden ca. 50 $. Es ist ferner bekannt (R.V/. Schmid, HeIv.Chim. Acta 51, ΖΪ97072239), ^da^{ß bei} ^ae* Einwirkung von anorganischen Basen auf 2-Butyl-N,N'-diphenyl-malono- »

monohydrazid Decarboxylierung zu Capronsäure-N,N'-

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diphenyl-hydrazid eintritt. Die Decarboxylierung verläuft allerdings sehr langsam und ist gegenüber der Hydrolyse von Phenylbutazon zu vernachlässigen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid aus 1,2-Diphenyl-4-butyl-3»5-dioxo-pyrazolidin (Phenylbutazon). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylbutazon mit im wesentlichen äquivalenten Mengen an Alkalihydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, im geschlossenen Gefäß, vorzugsweise bei einem Anfangsdruck von 1 bis 30 atü, insbesondere von 1 bis 15 atü, in wäßrigem oder wäßrig-organischem Medium ohne oder in Gegenwart von Schutzgasen, wie zum Beispiel Kohlendioxyd oder Stickstoff, erhitzt.

Als besonders vorteilhaft hat sich dabei eine Reaktionstemperatur von 100 bis 150°C, insbesondere von 130 bis 14O⁰C, und die Verwendung einer 10 bis 30$igen Konzentration (Gewichtsprozente) an Phenylbutazon im anfänglichen Reaktionsgemisch erwiesen.

Organische Lösungsmittel im wäßrig-organischen Reaktionsmedium sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, wie zum Beispiel Äthanol oder n-Propanol, Glykole, wie zum Beispiel Triäthylenglykol oder 1,2-Propandiol, Dioxan, Glykoläther,

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wie zum Beispiel Diäthylenglykol-dimethyläther,
Ketone, wie zum Beispiel Aceton oder Methyl-äthylketon, Formamid, Dimethylsulfön, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid, von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden.

Aus der nachfolgenden Tabelle I ist der Einfluß des Anfangsdrucks auf die Ausbeute bei verschiedenen
Temperaturen und Reaktionszeiten ersichtlich.

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Tabelle I

co

CO OO

CiD

Anfangs druck (atü) N₂	Aufheiz zeit (Min.)	Temperatur ⁰G	Umsetzungs zeit (Stein.)	Enddruck (atü)	Ausbeute an Ga-* pronsäure-N,N^f- diphenylhydrazid (•roh) (rein)	29,3
0 '	40	130	2	2,8	33,0	38,5
0	50	140	1	3,3	42,0	65,5
0	60	140	2	3,7	72,0	79,5
0	55	140	4	3,8	85,0	85,5
0	55	140	8	3,9	89,0	82,5
0	80	150	2	5,2	87,5	48,2
1,25	45	130	2	4,3	52,0	82,5
1,25 '	60	140	2	5,5	87,0	57,0
2,5	45	130	2	6,3	60,0	84,5
2,5	60	140	2	7,0	89,0	67,0
5,0	35	130	2	10,5	71,0	82,5
5,0 .	70	140	2	10,5	87,0	77,5
7,5	40	130	2	13,1	81,0	87,0
7,5	150	140	2	14,3	92,0	26,8
15,0	60	110	2	21,0	30,0	68,5
15,0	50	120	2	, 23,0	74,0

Cs VJl

C+

σ¹

ro

VO -J

Tabelle I (Fortsetzung)

co ο co co —Λ

co

CO

Anfangs- druck "^v (atü) N₂	Aufheiz- .. zeit (Min.)	Temperatur ⁰C >	Umsetzungs zeit (Stdn.)	Enddruck (atü)	Ausbeute an Ca- pronsäure-N,N'- diplienylhydrazid (roh) (rein)	86,8
15,0	75	130	2	26,0	91,0	92,3
15,0	65	135	2	28,0	98,0	90,0
15,0	90	HO	2	31,0	98,0	87,6
15,0	60	145	2	33,0	92,0	42,4
50,0	30	110	2	72,0	47,0	31,9
100,0	30	110	2	150,0	34,0,

VJI

ti H3

I O

tv

VJI e+ O

I a·

VXJ

Ansatz; 25 g Phenylbutazon (0,081 Mol), 3,25 g NaOH (0,081 Mol),
ml H₂O.

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Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Reaktionszeiten sehr kurz sind und vorzugsweise 2 Stunden betragen. Infolge der kurzen Reaktionszeiten fällt das Reaktionsprodukt schon in hoher Reinheit an.

Bei der Einwirkung von Alkalihydroxid auf Phenylbutazon nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 235 936 (im offenen Reaktionsgefäß) wird auch nach sehr langen Reaktionszeiten (bis zu 48 Stunden) nur 2-Butyl-N,N'-diphenyl-malonsäuremonohydrazid erhalten, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen, aber Durchführung der Reaktion im geschlossenen Gefäß, nach wesentlich kürzeren Reaktionszeiten und in sehr hohen Ausbeuten Capronsäure-lTjN'-diphenyl-hydrazid erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb besonders überraschend, weil bekannt ist, daß Salze von Malonsäuren durch Umsetzung von Azetaten mit Kohlendioxyd unter Druck (B.Raecke, Angew.Chemie 26, /T964/ 892) oder aus Alkalisalzen aliphatischer Garbonsäuren durch Umsetzung mit K_ohlenmonoxyd in Gegenwart von Alkalicarbonat unter Druck (DOS 2 038 725) hergestellt werden

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können. Es war deshalb nicht voraussehbar, daß die Anwendung von Druck den Reaktionsverlauf in dieser günstigen Weise beeinflußt,

Capronsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid (Caprozol) ist

ein wertvolles Zwischenprodukt und kann zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,4,6-trioxo-5-butyl-hexahydropyridazin, das als Muskelrelaxans Bedeutung besitzt (I. Jurna,

Arzneimittelforschung J_2, /196^7161-164), verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt deshalb aufgrund seiner Wirtschaftlichkeit (leichte Zugänglichkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten Phenylbutazons, kurze Reaktionszeit, hohe Reinheit und Ausbeute des Caprozols) große Bedeutung.

In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren näher erläutert.

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Beispiel 1

In einem 0,5 1 Autoklav mit Magnethubrührwerk wird eine Lösung von 6,5 g Natriumhydroxid (0,162 Mol) und 50,0 g Phenylbutazon (0,162 Mol) in 200 ml α Wasser eingefüllt, der Autoklav verschlossen und mehrfach mit Stickstoff gespült, dann ein Stickstoff druck von 15 atü aufgepreßt und unter Rühren auf 130⁰C erhitzt (Aufheizzeit 75 Minuten).

Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei Solltemperatur (dabei Druckanstieg auf 26 atü) wird unter weiterem Rühren abgekühlt, entspannt und der AutQklaveninhalt filtriert und mit Wasser nachgewaschen.

Das erhaltene Rohprodukt (41,6 g - 91 $> d.Th.) wird aus 75-proz. Äthanol umkristallisiert und .ergibt ein DC-reines Produkt vom Schmelzpunkt 121-122⁰C (DC an ' Polygram SIL G/UVpr^ der Firma Macherey & Nagel, Chloroform/Cyclohexan/Msessig = 5/4/1). Ausbeute: 39 > 7 g Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid (86,8 fo d.Th.).

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,25 g Natriumhydroxid (0,081 Mol) und 25,0 g Phenylbutazon (0,081 Mol) in 200 ml Wasser wird wie in Beispiel 1 beschrieben zur Reaktion gebracht'; Anfangsdruck 0 atü, Aufheizzeit 55 Minuten, Reaktionstemperatur 140⁰C, Reaktionszeit 8 Stunden, Druckanstieg auf 3,9 atü.

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Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.

Ausbeute: 19,6 g Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid (85,5 # d.Th.).

Beiapiel 3

Eine lösung von 3,25 g Natriumhydroxid (0,081 Mol) und 25,0 g Phenylbutazon (0,081 Mol) in 200 ml V/asser wird in einen 0,5 1 Autoklaven mit. MagnethubrüUrwerk eingefüllt und die enthaltene Luft durch mehrfaches Spülen mit Kohlendioxid entfernt. Dann werden 2,5 atü Kohlendioxid-Überdruck aufgepreßt und unter Rühren auf 140⁰C erhitzt (Aufheizzeit 50 Minuten).

Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei Solltemperatur (dabei Druckanstieg auf 7,4 atü) wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.

Ausbeute: 20,2 g Capronsäure-ϊί,Ν¹-diphenylhydrazid (88,3 '$> d.Th.).

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Claims

Patentansprüche

/Γ.) Verfahren zur Herstellung von Capronsäure-Ν,Ν¹-/ / diphenyl-hydrazid, dadurch gekennzeichnet, daß ^^^ man 1,2-l)iphenyl-4-butyl-3»5-*dioxo-pyrazolidin mit im wesentlichen äquivalenten Mengen an Alkalihydroxid im geschlossenen Gefäß in wäßrigem oder wäßrig-organischem Medium ohne oder in Gegenwart von Schutzgasen, wie zum Beispiel Kohlendioxid oder Stickstoff, erhitzt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die Heaktionstemperatur 100 bis 150°C, vorzugsweise 130 bis 140⁰G, beträgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Anfangsdruck 1 bis 30 atü, insbesondere 1 bis 15 atü, beträgt.

4« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an 1,2-Diphenyl-4-butyl-3 > 5-dioxo-pyrazolidin im

. anfänglichen Reaktionsgemisch 10 bis 30 $ beträgt .

. ι

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalihydroxid Natriumhydroxid verwendet.

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