DE2152112C3 - Impfstoff gegen Pseudomonas aeruginosa - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft einen Impfstoff, welcher eine Zellwandkomponente von Pseudomonas aeruginosa
und einen pharmazeutischen Träger enthält Der Impfstoff immunisiert wirksam gegen eine Infektion von
Pseudomonas aeruginosa.
CWP wurde als erstes von |. Y. H ο m m a et al isoliert Es stellt ein Proteinantigen dar, das als eine
Zellwandkomponente von Pseudomonas aeruginosa vorliegt Es wird als ursprüngliches Endotoxinprotein
bezeichnet (J. Y. H ο m m a, J. Bacteriol. 37, S. 630 - 640, 1964; Ann. Mew Yorl Acad. Sei. 133, S. 508-526, 1966;
Zeitschrift für AlIg. Mikrobiol. 8, S. 227-248,1968).
Da Pseudomonas aeruginosa im allgemeinen gegenüber den üblichen Antibiotica natürlich resistent ist, sind
die meisten der bekannten Antibiotica zur therapeutischen Behandlung oder Prophylaxe von Pseudomonas
aeruginosa-Infektionen unwirksam.
Unter den bakteriellen Komponenten von Pseudomoi.as aeruginosa ist die Verwendung eines Lipopolysaccharid-ProteinkompIexes
(LPS) als Vaccin von Pseudomonas aeruginosa bereits bekannt Der immunisierende
Effekt von LPS ist jedoch typenspezifisch. LPS-Vaccin zeigt daher eine selektive Schutzaktivität
nur gegen Infektionen von Pseudomonas aeruginosa mit einem besonderen Sero-Typ. Dieser Umstand ist ein
entscheidender Nachteil für die Prophylaxe und Behandlung von Pseudomonas aeruginosa-Infektionen.
Es wurde nun gefunden, daß CWP ein ausgezeichnetes Antigen gegenüber Pseudomonas aeruginosa ist. Es
ist zu beachten, daß CWP fast nicht typenspezifisch ist, und daß es unabhängig von dem Sero-Typ des
Bacteriums erhebliche Effekt für die therapeutische Behandlung und die Prophylaxe von Infektionen besitzt,
die durch Pseudomonas aeruginosa bewirkt werden.
Ein weiterer Vorteil von CWP bei seiner Verabreichung ist die niedrige Toxizität, die ungefähr nur den
zehnten Teil derjenigen entspricht, die durch Verabreichung von LPS bewirkt wird. Demgemäß ist CWP als
Impfstoff gegen Pseudomonas aeruginosa-lnfektionen geeignet.
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften von CWP variieren bis zu einem gewissen Ausmaß von
der Sorte des Bakterienstammes von Pseudomonas aeruginosa, die zur Produktion verwendet wird.
Im Lichtabsorptionsspektrum zeigt CWP einen ersten Peak bei 275 bis 280 nm. Der zweite Peak liegt
bei 410 bis 415 nm und der dritte Peak bei 550 ηm (schwach). CWP enthält 10 bis 16% Stickstoff, weniger
als 5% Zucker, ausgedrückt als Glucose nach der Antron-Methode, 0,03 bis 1,7% Aminozucker und 03 bis
2,0% Phosphor. Die Substanz gehört einem sauren Protein an, das einen isoelektrischen Punkt bei einem
pH von etwa 4,5 besitzt und das in Wasser und in wäßrigen Mineralsäuren kaum löslich ist, wahrend es in
wäßrigem Alkali leicht löslich ist So sind z. B. 1 mg CWP in 0,1 ml 1/100 n-N AOH vollständig löslich.
Die Zubereitungen können zum Gebrauch in destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung
für die Injektion aufgelöst werden. Die Lösung kann parenteral auf dem intramuskulären, subkutanen
und intraperitonealen Weg verabreicht werden. CWP kann auch mit Infusionstechniken verabreicht werden.
Zum Zweck der Immunisierung von Menschen gegen Pseudomonas aeruginosa hat es sich herausgestellt, daß
drei bis fünf Verabreichungen auf subkutanem, intramuskulärem oder Intraperitoneal-Injektionsweg von 1
bis 100 μg/Tag von CWP im Intervall von zwei bis drei
ι "> Tagen zweckmäßig sind. Zur therapeutischen Behandlung
von Patienten, die durch Pseudomonas aeruginosa infiziert sind, kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen
CWP-Zubereitungen erforderlichfc.ifalls über
mehr als ein Jahr fortgeführt werden, ohne daß ernste Nebenwirkungen auftreten.
Herstellung von CWP
Ein Pseudomonas aeruginosa-Stamm Typ Nr. 10 wurde in 201 eines synthetischen Mediums eingeimpft,
welches 0,5% Glycerin, 2% Natriumglutamat 0,56% Na2HPO4 · 12 H2O, 0,025% KH2PO4, 0,019%
MgSO4-7 H2O, 0,001% Ca(NOj)2 und 0,000005%
FeSO4 · 7 H2O enthielt
Die aerobe Kultivierung des Stammes in diesem Medium erfolgte bei 37° C, wobei 0,2 · sterilisierter Luft
je Minute je Liter des Mediums durchgeleitet wurde. Der pH-Wert des Mediums wurde automatisch auf 7,4
gehalten. Als die Kultur in eine stationäre Phase eintrat, wurde das Kulturmedium weitere drei Stunden inkubiert,
worauf die Inkubierung gestoppt wurde.
Es wurde eine Toluolmenge zugegeben, urn das Kulturmedium zu autolysieren. Das Autolysat wurce auf
einem Filterpapier filtriert. Zu dem resultierenden Filtrat wurden 400 ml einer wäßrigen 50%igen Zinkchloridlösung
gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt. Zur Auflösung
des CWP wurde der Niederschlag mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Na2HPO4 behandelt und abzentrifugiert
Die überstehende Flüssigkeit wurde gegen Leitungswasser dialysiert Zu der dialysierten Lösung
wurde Natriumacetat bis zu einer Endkonzentration von 0,1% gegeben. Bei einer Temperatur von 0°C
wurde das sechsfache Volumenverhältnis Aceton zu der Lösung zugegeben. Dtr resultierende Niederschlag
wurde gesammelt und in Wasser aufgeröst. Die wäßrige Lösung wurde einer Elektrodialyse unterworfen und
hierauf lyophilisiert.
Die lyophilisierte Substanz wurde einer Zonenelektrophorese unterworfen, wobei in einer M/20-Boratpufferlösung
vom pH 8,8 ein Polyvinylchloridharz als Trägermaterial verwendet wurde. Als Ergebnis der
Trennung wurde gefunden, daß die Substanz zwei Komponenten mit verschiedenen Mobilitäten unter
UV-Absorptionsmessung bei 280 nm enthielt. Die Fraktion, die einer Komponente mit der niedrigeren
Mobilität entsprach, wurde dialysiert und hierauf lyophilisiert. Die lyophilisierte Substanz wurde in einer
0,01-m Tris-HCI-Pufferlösung vom pH 8,0 aufgelöst und einer Säulenchromatografie aus einem vernetzten
Dextrangel unterworfen. Ein auf diese Weise erhaltenes Hauptband wurde gesammelt und auf einer Säule von
DEAE-Cellulose adsorbiert, die zuvor mit der gleichen
Pufferlösung ins Gleichgewicht gesetzt worden war. Die
Säule wurde sodann mittels einer Gradientenarbeitsweise mit wäßrigen Natriumchloridlösungen eluiert
Die mit 0,2 bis 0,3-m Natriumchlorid eluierte Fraktion
wurde gegen H2O dialysiert und lyophilisiert. Auf diese
Weise wurde CWP mit einer Ausbeute von 300 mg erhalten.
Die chemischen Eigenschaften von CWP sind wie folgt:
N 13,8%
P 1,1%
Aminozucker 0,03% nach der FJson-Morgan-Methode Protein 85% nach der Folin-Ciocalteu-Methode
und durch Aminosäureanalyse
Ein Muster des bei der Erfindung verwendeten Bakterienstammes von Pseudomonas aeruginosa N 10
wurde beim Bureau of American Type Culture
10
Collection mit der Hinterlegungsnummer ATCC 21 726 hinterlegt
Versuch
Bei diesem Test wurde CWP verwendet, das von Pseudomonas aeruginosa N 10 herrührte. 15 μg CWP
wurden subkutan männlichen Mäusen des DDN-Stammes mit einem durchschnittlichen Gewicht von 25 g
injuziert Nach dem siebten Tag nach der Injektion wurden die Mäuse mit Suspensionen von Pseudomonas
aeruginosa N 10 in einem 5%igen Schweinemagenmucin getestet
Ähnliche Tests wurden mit Pseudomonas aeruginosa 703 durchgeführt, das sich von der ersteren Art im
Hinblick auf den LPS-Sero-Typ unterscheidet Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengestellt Darin finden sich die Zahlen der getesteten Mäuse
im Nenner und die Zahlen der toten Mäuse im Zähler.
Tabelrs I
Zum Test verwendete Stämme
Pseudomonas aeruginosa N 10 (Sero-Typ 5)
Anzahl der Bakterienzellen in 0,5 ml einer 0,5%igen Mucin-Lösung, die IP den immunisierten Mäusen verabreicht
worden war
worden war
1,5 x 107 1,5 x 10" 1,5 x I05 I,J x 104 1,5 x 103
| Immunisierte Gruppen | 0/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
| Kontrollßruppen | 5/5 | 4/5 | 3/5 | 0/5 | 0/5 |
| Tabelle II |
Zum Test verwendeter Stamm Pseudomonas aeruginosa 703 (Sero-Typ 12)
Anzahl der Bakterienzellen in 0,5 ml einer 0,5%igen Mucin-Lösung, die IP den immunisierten Mäusen verabreicht
worden war
worden war
7,5 x 107 7,5 x 106 7,5 x I05 7,5 x 104 7,5 x IU3
Immunisierte Gruppen
Kontrollgruppen
4/4
-V4
2/2
1/4
4/4
0/4
4/4
0/4
0/3
Aus den obigen Tabellen wird ersichtlich, daß durch Immunisierung mit CWP, das von Pseudomonas
aeruginosa N 10 erhalten worden war, es möglich ist, die Tiere vor dem Angriff von Pseudomonas aeruginosa 703
zu schützen, sowie vor einem solchen, welches einen LPS-Sero-Typ besitzt, der von demjenigen des vorstehenden N 10-Stammes unterschiedlich ist.
Claims (2)
1. Impfstoff gegen Pseudomonas aeruginosa-Infektionen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Zeilwandproteinkomponente, die von einem Stamm von Pseudomonas aeruginosa
isoliert worden ist.
2. Impfstoff nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß der Stamm ein Stamm von Pseudomonas aeruginosa N 10 (ATCC 21 726) ist
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