DE2138039B2 - Oxyprothepincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Oxyprothepincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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Miroslav Dr.; Jilek Jirzi Dr.; Shindelarz Karel; Methyshova Jirzina Dr.; Prag Protiva
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Spofa Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
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Description

in der η 5 oder 8 bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxyprothepin der Formel 11
SCH3 (II)
(CH2)3OH
mit önanth- bzw. Decansäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren neutralisiert.
3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Unter der Bezeichnung Oxyprothepinester werden die entsprechenden Ester des 8-Methylthio- 10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo(b,0-thiepins verstanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame Neuroleptika, die sich durch eine ausgesprochene Langzeitwirkung auszeichnen. Sie werden vorzugsweise in Form von Lösungen in pharmazeutisch geeigneten ölen bzw. Pflanzenölen intramuskulär injieiert und dienen vor allem zur neuroleptischen Erhaltungstherapie bei chronischen Schizophrenien, wobei eine über mehrere Tage andauernde Wirkung erzielt wird.
Aus der OE-PS 2 73 141 sind zwar analoge Thiepine bekannt, bei denen jedoch der Rest R der mit dem Piperazinoalkanol veresterten Carbonsäure HOCOR 1 bis 5 C-Atome aufweist; diese Verbindungen weisen eine sehr rasch abklingende Wirkung auf und müssen daher üblicherweise 2- bis 3mal täglich verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Schizophrenien ist es aus praktischen wie psychologischen Gründen von Bedeutung, die Verabreichungsintervalle eines Neuroleptikums möglichst groß machen zu können; dieses Ziel kann mit den bisher zur Verfügung stehenden Neuroleptika nicht erreicht werden; während sich die bekannten Verbindungen der Dibenzo(b,f)thiepinreihe wie Oktoclothepifi (8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,!1-dihydrodibehzo(b,f)th!epin und Methiothepin (8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,l 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin) sowie die Mehrzahl der Neuroleptika der Phenothiazinreihe ebenso wie der Grundkörper Oxyprothepin durch eine verhältnismäßig kurzdauernde Wirkung auszeichnen (praktisch keine nachweisbare Wirkung mehr nach ~ 24 Stunden) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen e. stmals als ausgezeichnete Depot-Neuroleptika verwendbar und damit Produkten.nach dem Stand der Technik überlegen:
Die erfindungsgemäßen önanth- bzw. Decansäure ester des Oxyprothepins können durch Umsetzung von Oxyprothepin der Formel 11 mit reaktionsfähigen Derivaten der önanth- bzw. Decansäure wie Chloriden, Bromiden oder Anhydriden erhalten werden.
Die Umsetzung des Oxyprothepins der Formel II mit den Fettsäuren wird im allgemeinen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Chloroform-Gemisch bei Temperaturen von 20 bis 100° C vorgenommen.
Wenn für die Umsetzung Carbonsäurehalogenide verwendet werden, erfolgt die Reaktion ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Chloroform-Gemisch oder in Lösungsmitteln, die gleichzeitig als Kondensalionsmittel dienen, wie insbesondere in tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, und bei Temperaturen von 20 bis 100cC.
Die erfindungsgemäßen Oxyprothepinester-Basen liefern mit anorganischen oder organischen Säuren gut kristallisierende und zur Charakterisierung verwendbare Salze. Die aus diesen Salzen freigesetzten Basen besitzen ausreichende Reinheit für die Herslellung von Öl-Lösungen, die als pharmazeutische Formen für therapeutische Zwecke anwendbar sind.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Oxypro'hepin-önanthsäureester
Zu einer Lösung von 14,0 g8-Melhylthio-10-[4-3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 60 ml Benzol gibt man 10.8 g önantlisäurechlorid und läßt das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Dann versetzt man es mit 100 ml Wasser, macht mit 8 ml konz. wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert das freigesetzte Produkt mit Benzol. Durch Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das rohe 8-Methylthio-10-[4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das durch Neutralisieren mit 8,65 g Maleinsäure in 100 ml Aceton in das kristalline Dihydrogenmaleat (Ausbeute: 18,0 g) umgewandelt wird. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine Salz mit Fp. 126 bis 128° C.
Durch Zersetzen von 16,1 g dieses reinen Salzes in 200 ml Wasser mit 20 ml konz. wäßrigem Ammoniak und nachfolgende Extraktion mit Benzol erhält man 9,6 g der öligen Base, die chromatographisch homogen
ist und sich auch durch längeres Stehen bei Zimmertemperatur nicht zur Kristallisation bringen läßt.
Beispiel 2
Oxyprothepin-decansäureester
In 1 1 wasserfreiem Xylol löst man allmählich 100 g 8 - Methy lthio -10 - [4 - (3 - hydroxypropy! Jpiperazino]-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Base und 86 g Decansäure (= Caprinsäure), gibt 8,0 g p-Toluolsulfonsäure zu und destilliert aus dem Reakiionsgemisch langsam unter normalem Druck Xylol ab iBadtemperatur 170°C). Mit derselben Geschwindigkeit gibt man •wasserfreies Xylol in das Reaktionsgefäß. Während 12 Stunden destilliert man auf diese Weise etwa 3 1 wasserhaltiges Xylol ab und entfernt so das bei der Reaktion entstandene Wasser. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch noch mit 500 ml Xylol, schüttelt die Lösung zweimal mit je: 750 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösurig^rocknet sie mit einer kleinen Menge wasserfreien Kaliumcarbonats und dampft das Xylol unter vermindertem Druck ab. Das erhaltene Rohprodukt (137 g öl) löst man in 200 ml Benzol und Chromatographien es an einer Säule aus 2,5 kg Aluminiumoxid (nach Brockmann, Aktivität II, neutral).
Das gewünschte Produkt ist in den ersten 5 1 des benzolischen Eluats enthalten; man erhält es durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Die Benzolreste entfernt man durch Lösen des Rückstands in 250 ml Äther und nochmaliges Abdampfen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so in einer Ausbeute von 102 g (75%) reines 8-MethylthioiO-[4-(3-decanoyl-oxypropyl)piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das bei der AUO3-Dünnschichtchromatographie einer Probe einheitlich ist. Zur Charakterisierung der Verbindung lassen sich einige kristallisierte Salze verwenden, die man durch Neutralisieren der Base mit entsprechenden Säuren in einem Lösungsmittel herstellt, so etwa das Bis-(hydrogenmaleinat), Fp. 120 bis 121 ° C (Aceton) oder das Bis-(hydrogenoxalat), Fp. 173 bis 175CC (wäßr. Äthanol).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Oxyprothepin - ö.ianlhsäurecstcr und Oxyprothepindecansäureester der Formel
    SCH3
    (D
    •Ν—(CH2)3OCO(CH2)nCH3
DE19712138039 1970-07-30 1971-07-29 Oxyprothepincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2138039C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS535570A CS149351B1 (de) 1970-07-30 1970-07-30
CS535570 1970-07-30
CS316271 1971-04-30
CS316271A CS152024B1 (de) 1971-04-30 1971-04-30
CS3377A CS152136B1 (de) 1971-05-10 1971-05-10
CS337771 1971-05-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2138039A1 DE2138039A1 (de) 1972-02-03
DE2138039B2 true DE2138039B2 (de) 1976-02-12
DE2138039C3 DE2138039C3 (de) 1976-10-14

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DK154215C (da) 1989-03-13
ES393744A1 (es) 1974-07-16
AU3164371A (en) 1973-02-01
DE2138039A1 (de) 1972-02-03
AU466449B2 (en) 1975-10-30
AT309438B (de) 1973-07-15
SE377569B (de) 1975-07-14
FR2103358A5 (de) 1972-04-07
FI55842B (fi) 1979-06-29
GB1364082A (en) 1974-08-21
BE770643A (fr) 1971-12-01
NL7110533A (de) 1972-02-01
CA963907A (en) 1975-03-04
JPS5320515B1 (de) 1978-06-27
US3985750A (en) 1976-10-12
DK154215B (da) 1988-10-24
CH554362A (de) 1974-09-30
FI55842C (fi) 1979-10-10

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