DE2138039A1

DE2138039A1 - Neue Ester tricyclischer Piperazi noalkanole

Info

Publication number: DE2138039A1
Application number: DE19712138039
Authority: DE
Inventors: Miroslav Dr Jilek Jirzi Dr Shindelarz Karel Metyshova Jirzma Dr Prag P Protiva
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Priority date: 1970-07-30
Filing date: 1971-07-29
Publication date: 1972-02-03
Also published as: FR2103358A5; AT309438B; BE770643A; SE377569B; AU3164371A; AU466449B2; CA963907A; FI55842C; US3985750A; DK154215B; CH554362A; ES393744A1; JPS5320515B1; NL7110533A; DK154215C; DE2138039B2; GB1364082A; FI55842B

Description

Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. B ?ϊ E T Z sen· Dip!-!nc;. K. S-ALiPHECHT

Dr.-ifig. Γ?. FJ Il ETZ Jr. 8 Münchens2, Steinsdorfstr. 10

233-17.349P 29.7.1971

SPOFA Vereinigte pharmazeutische Werke, Prag

(Tschechoslowakei)

Heue Ester tricyclischer Piperazinoalkanole

Gegenstand der Erfindung sind neue Ester tricyclischer Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel I

Ή ¥(GH₂)_nOÖOR²

in der X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Y eine -GH=OH-(S 7164) NöHe(6)

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Gruppe oder ein Schwefelatom, Z Wasserstoffatome oder miteinander verknüpft eine weitere Bindung zwischen d en ent-

sprechenden Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen geradkettigen Alkylrest mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten und ueren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben,,

Diese neuen Verbindungen sind hochwirksame lieuroleptica, die sich bei geeigneter Verabreichungsart als langzeitig wirksame Heilmittel erweisen, Sie v/erden vorzugsweise in Form von lösungen in neutralen Pflanzenölen intramuskulär injiziert und dienen vor allem zur neuroleptischen Erhaltungstherapie bei chronischen Schizophrenien, wobei eine einzige Gabe eine über mehrere Tage andauernde Wirkung entfalteto

Im Tierexperiment wurde Z₀B₀ beim 8-Methylthio-1G-[4-(3-caproyloxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin eine langzeitige neuroleptische V/irksankeit festgestellt.. Eine intramuskuläre Verabreichung von 5 mg/kg (in Form einer I^igen Lösung im Sonnenblumenöl) löst beim Hund eine Anti-Apomorphinwirkung aus, die über eine Zeitdauer von 4 Wochen anhält, d.h. während dieser Zeit wird die emetische Wirkung des Apomorphins gehemmt. Auch bei Ratten wird die Dauer der Anti-Apomorphin- und Katalepsiewirkung deutlich verlängert.

Gemäß vorliegender Erfindung stellt man die neuen Ester der allgemeinen Formel I her, indem man tricyclische

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Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel II

II

in der X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Fettsäuren der allgemeinen Formel III

R² - GOOH III

ο
in der R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugsweise Chloriden, Bromiden, Anhydriden oder gemischten Anhydriden, umsetzt, wonach man die erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt«

Bei Umsetzung von tricyclischen Piperazinoalkanolen der allgemeinen Formel II mit Fettsäuren der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Garbonyldiimidazol in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Chloroform-Gemisch, bei Temperaturen von 20 bis 100⁰G gearbeitet.

Wenn für die Umsetzung Chloride der Fettsäuren der allgemeinen Formel III verwendet werden, erfolgt die Reaktion ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesonderen in einem Benzol-Ghloroform-Gemisch oder in Lösungsmitteln, die gleichzeitig als

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Kondensationsmittel dienen, wie insbesondere in tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin und bei Temperaturen von 20 bis 100⁰O.

Ton den tricyclischen Piperazinoalkanolen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien insbesondere solche geeignet, die sich bereits selbst als neuroleptisch hochwirksam erweisen, allerdings bei akuten Fällen. Es sind dies z<,B„:

8-0hlor-10-J4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Qhlor-10-[4-(4-hydroxybutyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Methoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Methylthio-IO-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Methylthio-IO-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo(b,f)oxepin,

8-Äthyl-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Isopropyl-IO-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-Isopropyl-10-[4-(4-hydroxybutyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

8-n-Butyl-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

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S-Cyclopropyl-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

S-öyclopentyl-1O-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] —10,11 — -dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

S-Methyl-10-[4-(2-hydroxyathyl)-piperazino]-10,11-dihydro dibenzo(b,f)oxepin,

8-Chlor-IO-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-dibenzo(b,f)-thiepin,

8-i.iethoxy-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-dibenzo(b,f )~ thiepin,

8-Liethylthio-10-[4--( 3-hydroxypropyl)-piperazino] -dibenzo-(b,f)thiepin,

4-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazino]-thieno-(2,3-b)-(l)-benzothiepin usw.

Yon den Säuren der allgemeinen !Formel III kommen in erster linie unverzweigte Säuren mit mittlerer oder höherer Anzahl an Kohlenstoffatomen in i'rage, ä_oh» insbesondere Gapron-, Önanth-, Gapryl-, Pelargon-, Gaprin-, TJndecyl-, Laurin-, iiyristin-, Palmitin- oder Stearinsäure oder gegebenenfalls auch weitere Glieder der homologen Reihe«

Die Endprodukte sind in der Mehrzahl sehr viskose Öle, die beim Stehen und Kühlen zu wachsartigen Massen erstarren« Sie liefern mit anorganischen und organischen Säuren zur öharakterisierung brauchbare - gut kristallisierende Salzeο In 2όπε dieser Salze lassen sich die Produkte durch Umkristallisieren, in hoher Reinheit darstellen. Die aus diesen Salzen freigesetzten Basen sind ausreichend rein für die Zubereitung von Öl-lösungen, die als Arzneiformen für therapeutische Zwecke anwendbar sind.

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Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 7,8 g 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazinol-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einer Mischung von 10 ml Chloroform und 30 ml "Benzol gibt man eine lösung von 8,0 g Önanthsäurechlorid (Sdp. 170 - 174⁰G bei 740 Torr) in weiteren 20 ml Benzol. Die Mischung, die sich zunächst von selbst erwärmt und eine gelartige Hasse ausscheidet, läßt man ohne Rühren 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Danach verdünnt man mit 100 ml Benzol, setzt 100 ml Y/asser und 8 ml konz. wässrigen Ammoniak hinzu und schüttelt alles gründlich durch. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (12,0 g) ist eine halbfeste kasse, die gemäß AlpO-z-Dünnschichtchromatographie iceine Ausgangsstoffe mehr enthält. Man löst die gesamte Ixenge in 50 ml Aceton und gibt dazu eine Lösung von 5,6 g L±aleinsäure in 25 ml Aceton. Ss scheiden sich 13,2 g Rohsalz aus, das durch zweimaliges Umkristallisieren aus 90 tigern wässrigem Aceton zu einem analysenreinen Produkt gereinigt wird* Dieses schmilzt bei 149 - 150⁰G und seine Analysenwerte entsprechen der Suminenformel G-zrIL.cGiS.pfifft (^^: 733,3). i.ian hat mithin das 8-Chlor-10-[4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazine/] 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-dihydrogenmaleat,

Eine Suspension von 9,2 g dieses analytisch reinen Maleats in 100 ml Wasser wird mit 8 ml konz„ wässrigem Ammoniak versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der

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Extrakt wi ' ■ wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und nach ülx-xeren eingedampft» Die Eeste des Lösungsmittels vertreibt man durch längeres Erwärmen auf 70⁰O iia Hochvakuum= Das erhaltene sehr viskose Öl (Ausbeute 6,5 g) ist die reine 8-Ohlor-IO- J"4-(3-önanthoyloxypropyl) -piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-Base, die sich zur Zubereitung von Öl-Lösungen und Arzneiformen verwende., läßt.

Beispiel 2

Zu einer lösung von 14,82 g 8-Methoxy-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 50 ml Benzol gibt man 12,55 g Gaprylsäurechlorid, läßt das G-emisch über lacht stehen und erwärmt es dann 3 Stunden auf 6O⁰O. Hach dem Abkühlen schüttelt man es mit 100 ml Wasser durch, setzt 20 ml.konzo wässerigen Ammoniak hinzu und extrahiert mit einem Benzol-Äther-Gemisch. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 40 ml Aceton und neutralisiert die Lösung durch Zugabe einer Lösung von 9»5 &' Maleinsäure in weiteren 30 ml Aceton. Beim Stehen scheiden sich 15,5 g rohes 8-Methoxy-IO-[4-( 3-capryloyloxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-dihydrogenmaleat aus, das man durch Umkristallisieren aus Aceton analysenrein erhält und das bei 130⁰G schmilzt. Die freie Base gewinnt man durch Zersetzung des reinen Maleats mit wässrigem Ammoniak und Benzolextraktion in lorm eines viskosen Öls.

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Beispiel 3

In gleicher v/eise wie im vorstehenden Beispiel erhält man durch Umsetzung von 12,96 g 8-kethoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 13» 1 g Laurinsäurechlorid in 50 ml Benzol rohes S-kethoxy- -10- [4-(3-lauroyloxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, das durch Kristallisation in Form des Dihydrogenmaleats gereinigt wird. Dieses Salz erhält man in einer Ausbeute von 14,9 g> es kristallisiert aus Aceton und in Reinform schmilzt es bei 126 - 129°G. Durch Zersetzung dieses Salzes mit Alkali und Benzolextraktion gewinnt man die reine Base in lorm eines viskosen Öls,

Beispiel 4

Zu einer lösung von 14,0 g S-Hethjrlthio-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 60 ml Benzol gibt man 10,8 g Önanthsäurechlorid und läßt das Jieaktionsgemisch 4 Sage bei Zimmertemperatur stehen. Dann versetzt man es mit 100 ml Wasser, macht mit 8 ml konz. wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert das freigesetzte Produkt mit Benzol. Durch Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das rohe 8-Methylthio-IO- [4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino]-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das durch Neutralisieren mit 8,65 g Maleinsäure in 100 ml Aceton in das kristalline Dihydrogenmaleat (Ausbeute: 18,0 g) umgewandelt wird. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine Salz mit Fp 126 - 128°G»

ORIGINAL

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Durch Zersetzen von 16,1 g dieses reinen Salzes in 200 ml Wasser mit 20 ml konz_o wässrigem Ammoniak und nachfolgende Extraktion mit Benzol erhält man 9,6 g der öligen Base, die lt„ Chromatographie homogen ist und sich auch · durch längeres Stehen bei Zimmertemperatur nicht zur Kristallisation bringen läßt»

Beispiel 5

, In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel werden 14,0 g S-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepln und 12,2 g öaprylsäurechlorid in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 60 ml Benzol umgesetzte lach 4'Tagen Stehen bei Zimmertemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 60⁰O und arbeitet es wie in den vorstehenden Beispielen auf₀ Das erhaltene rohe 8-Methylthio-IO-[4-(3-capryloyloxypropyl)-piperazino]-10,11 dihydrodibenzo(b,f)thiepin überführt man auf ähnliche Weise y/ie in den obigen Beispielen in das kristalline Dihydrogenmaleat, das in einer Ausbeute von 13,7 g gewonnen wird und nach Umkristallisieren aus Aceton bei 122 - 123°O schmilzt. Die durch Zersetzung des reinen Salzes erhaltene reine Base ist wiederum ein viskoses Öl.

Beispiel 6

In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden 14,0 g 8-ivIethylthio-10-J4-(3-hydroxypropyl) -piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 15,3 g Laurinsäurechlorid in einem Ghloroform-Benzolgemisoh umgesetzt und ergeben 8-Methylthio-IO- [4-(3-lauroyloxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Die reine Base ist

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- ίο -

ein viskoses Öl, das Dihydrogenmaleat eine kristalline Substanz mit Fp 121 - 122⁰O (Aceton)=

Beispiel 7

Zu einer lösung von 14,0 g 8-Methylthio-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einer kischung von 20 ml Chloroform und 60 ml !Benzol gibt man 19,2 g Palmitinsäurechlorid und läßt die Reaktionsmischung bei' Zimmertemperatur über Wacht stehen. Danach erwärmt man die Mischung 2 Stunden auf 60 G, zersetzt nach Abkühlen mit 100 ml Wasser und 10 ml konz. wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Benzole Der Sxtrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man eine Liischung des gewünschten Esters mit Palmitinsäure. Man löst ihn in möglichst wenig Benzol auf und gibt die Lösung über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivität II). Durch illution mit Benzol erhält man insgesamt 14,4 g der gereinigten 8-,/iethylthio- -10- [4-(3-palmitoyloxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Base, während die Palmitinsäure auf der Säule festgehalten wird« Die rohe Base überführt man ähnlich wie in den vorstehenden Beispielen durch neutralisieren in das kristalline Dihydrogenmaleat (Ausbeute 14,3 g), das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 126 - 127⁰G schmilzt. Durch Zersetzen mit wässrigem Ammoniak und Extraktion mit Benzol gewinnt man die reine Base in Form einer fast farblosen viskosen Flüssigkeit.

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Beispiel 8

Zu einer lösung von 11,4 g 8-Äthyl-10~ [4-(3-hydroxypropyl)-piperazine]-1O,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einer Liischung von 60 ml Benzol und 20 ml Chloroform gibt man 10,5 g Oaprylsäureohlorid und läßt die Mischung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen«, Danach erwärmt man 1 Stunde auf 60⁰G, setzt nach Abkühlen 100 ml Wasser und 20 ml konz. 'wässrigen Ammoniak hinzu und extrahiert mit Benzole Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung mit einer Lösung von 9,2 g Maleinsäure in weiteren 30 ml Aceton. Das ausgeschiedene Dihydrogenmaleat des 8- -Äthyl-10- i*4-(3-capryloyloxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins saugt man ab, wäscht es mit Äther und kristallisiert es aus Aceton um, Man erhält 13,0 g Reinprodukt mit Fp 144 - 146°0_o Die Analysenwerte entsprechen der bummenformel G^qH^plipO-QS« Durch Zersetzung dieses Salzes mit verdünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit Benzol erhält man die freie Base in Form eines fast farblosen sehr viskosen Öls, das sich in Pflanzenölen sehr gut löst«

Beispiel 9

In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel werden 10,15 g o-lthyl-10-[4-(3~hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 12,5 g Laurinsäurechlorid in einer Mischung von 60 ml Benzol und 20 ml Chloroform umgesetzt. Durch Neutralisieren des Rohproduktes mit 6,15 g Maleinsäure in 60 ml Aceton erhält man 14,0 g 8-Ä'thyl-10-[4-

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-(3-lauroyloxypropyl)-piperazinol -10,11~dihydrodibenzo(b,f)■ -thiepin-dihydrogenmaleat, das aus Iceton umkristallisiert werden kann und in analytischer reiner Form bei 126 - 128⁰G schmilzt ο Die Analysenwerte entsprechen der öummenformel 0,,HgQKpO io^° -D^urGn Zersetzung des reinen Salzes mi τ verdünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit Benzol oder Chloroform erhält man die freie Base in ü'orm eines fast farblosen, sehr viskosen Öls, das sich in Pflanzenölen sehr gut löst«

Beispiel 10

In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen setzt man 4,1 g 8-n-Butyl-IO-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 3,2 g Oaprylsäurechlorid in einer Mischung von 18 ml Benzol und 7 ml Chloroform ui, Durch Neutralisieren des Rohproduktes mit 2,3 g Maleinsäure in 25 ml Aceton erhält man 8-n-Butyl-10- - [4-(3-capryloyloxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin-dihyd ro genmal eat mit i'p 113 - 115°0 (Aceton)„ Die Analysenwerte entsprechen der Summenformel

G, .,Hr-Z-Ii₀O., _ASο Durch Zersetzung dieses Salzes mit ver-41 i?D c- TU

dünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit Benzol oder Chloroform erhält man die freie Base in Form eines fast farblosen, sehr viskosen Öls, das sich in Pflanzenölen sehr gut löst«

Beispiel 11

In gleicher V/eise wie in den vorstehenden Beispielen werden 3i4"g 8-Methyl-IO-f4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-

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-10,11-dihydrodibenzo(b,f)oxepin mit 4,0g Gaprinsäurechlorid in 40 ml Benzol umgesetzt» Durch Aufarbeitung der Keaktionsmischung wie in Beispiel 8 erhält man die Base, doll» das 8-LIethyl-IO- [4-(2-caprinoyloxyäthyl)-piperazinol -10,11-dihydrodibenzo(b,f)oxepin als Rohprodukt» Durch neutralisieren dieser Base mit Maleinsäure in Aceton erhält man das entsprechende Dihydrogenmaleat, das durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird und dann bei 135 ■ 137⁰C schmilzt. Die Analysenwerte entsprechen der Summenformel G^qHc-pHpO.,., ο Durch Zersetzung dieses Salzes wie in den vorstehenden Beispielen erhält man die freie Base in Form eines fast farblosen, sehr viskosen Öls, das sich in Pflanzenölen sehr gut löst»

Beispiel 12

In gleicher V/eise wie in den vorstehenden Beispielen werden 2,06 g ö-I.iethyl-10- [4~(2-hydroxyäthyl) -piperazinoj- -10,11-dihydrodibenzo(D,f)oxepin mit 3,0 g kyristinsäurechlorid in 25 ml Benzol umgesetzte liach Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 8 erhält man die Base, dehc das 8-Methyl-10-[4-(2-myristoyloxyäthyl)-piperazinoj- -10,11-dihydrodibenzo(b_sf)oxepin als Rohprodukt«, Durch Neutralisieren dieser .dase mit Maleinsäure in Aceton gewinnt man das entsprechende Di(hydrogenmaleat)_s das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 139 - 141⁰G schmilzt und dessen Analysenwerte der Summenformel O, ^HgQNgO^ -j entsprechen. Durch Zersetzung dioses Salzes wie in den vorstehenden Beispielen erhält man die freie Base in Form eines fast farblosen Öls, das sehr viskos iat und sich in pflanzlichen Ölen sehr gut löst.

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Beispiel 13

Zu einer Lösung von 4,6 g S-Ghlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-dibenzo(b,f)thiepin in 7 ml Chloroform und 20 ml Benzol gibt man 3,5 g Önanthsäurechlorid und läßt die Mischung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Danach fügt man 50 ml Wasser und 5 ml konz, wässrigen Ammoniak hinzu und extrahiert nach Durchschütteln mit Benzol, Den Extrakt wäscht man mit V/asser, trocknet ihn mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft ihn ab» Den ölartigen

™ Rückstand löst man in 12 ml Aceton und versetzt diese Lösung mit einer Lösung von 3,0 g Maleinsäure in weiteren 8 ml Aceton, Mach Einengen verdünnt man den Rückstand mit Äther. Es scheidet sich das rohe 8-0hlor-10-[4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino]-dibenzo(b,f)thiepin-dihydrogen~ maleat in einer Ausbeute von 6,9 g aus, das aus Dioxan bis zum konstanten Schmelzpunkt (141 - 142⁰G) umkristallisiert wird» Die Analyse ergibt, äa-i das Produkt in i'orm eines Hemihydrate der Sunmienformel O₅₆H₄₅OlH₂O₁₀S. 1/2 HpO vorliegt. Durch Zersetzung dieses Salzes mit verdünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit ühloroform erhält man die freie Base, die ein sehr viskoses, fast farbloses, in

Ij pflanzlichen Ölen gut lösliches Öl ist»

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 10,0 g 8-iiethoxy-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazine] -dibenzo(b,f)thiepin in 50 ml .Benzol gibt man 9,1 g Gaprylsäurechlorid und läßt die Llischung 43 Stunden stehen. Danach fügt man 150 ml Wasser und 20 ml konz. wässrigen Ammoniak hinzu und nach Durchschütteln extrahiert man mit Benzole liach dem filtrieren wird der Ex-

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trakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,9 g Maleinsäure in weiteren 10 ml Aceton versetzt« Die erhaltene klare lösung wird eingeengt und aus dem Rückstand das rohe 8-i,iethoxy-10-F4-(3~capryloyloxypropyl)-piperazinoj-dibenzo(b,f)thiepin-maleat mit Äther ausgefällt (Ausbeute: 14,4 g)ο Nach Umkristallisieren aus einem Xthylacetat-Athergemiseh erhält man das analysenreine Produkt, das bei 125 - 126⁰O schmilzt und der angenommenen Summenformel G,.H,,HpO₇S entspricht» Durch Zersetzung dieses Salzes mit verdünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit Chloroform erhält man die freie Base als ein sehr viskoses, fast farbloses, in pflanzlichen Ölen sehr gut lösliches Öl ο

Beispiel 15

In gleicher '.feise wie in den vorstehenden Beispielen v/erden 7,6 g 4- [4-(3-Hydroxypropyl) -piperazinoj-thieno-(2,3-b)-(l)benzothiepin mit 8,6 g Gaprylsäurechlorid in 100 ml Benzol umgesetzte Das erhaltene Rohprodukt wird mit 2,4 g Maleinsäure in 30 ml Aceton neutralisierte ilan gewinnt so 4- [4-(3-Gapryloyloxypropyl)-piperazino]-thieno-(2,3-b)-(l)-benzothiepin-maleat in einer Ausbeute von 7,6 g, das nach Umkristallisieren aus einer Aceton-Äther-Misehung bei 146,5 - 148,5°G schmilzt und der Summenformel G^^H/QiTgOgSp entspricht«, Durch Zersetzung dieses Salzes mit verdünntem wässrigen Ammoniak und Extraktion mit GhIoroform erhält man die freie Base als ein sehr viskoses, fast farbloses, in pflanzlichen Ölen gut lösliches Öle

BAD

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Claims

Heue Ester tricyclischer Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel I

Z Z \ y ^

l(CH₂)_nO0OR²

in der X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Y eine -GH=GH- -G-ruppe oder ein Schwefelatom, Z Wasserstoff atome oder miteinander verknüpft eine weitere Bindung zwischen den entsprechenden Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Oycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogrup-

2 pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen geradkettigen Alkylrest mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4, bedeuten und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,,

2. 8-Ghlor-10-j"4-( 5-önanthoyloxypropyl)~piperazino"| —10,11 — -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat)„

3o 8-Methoxy-10-[4-(3-capryloyloxypropyl)-piperazino]- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogenmaleat.

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4o 8~iiethoxy-10-j*4--( 3-lauroyloxypropyl)--piperazino]- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und. dessen Dihydrogenmaleato

5ο 8-Methylthio-10~ [4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogenmaleato

6₀ 8-Methylthio-10~[4-(3-capryloyloxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogen-

maleat. '

7. 8-Methylthio-10- [4-(3-lauroyloxypropyl)-pipe2^sazino]- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogenmaleat.

ti. 8-Hethylthio-10-[4-(3-palniitoyloxypropyl)-piperazinoj -10,11-dihydrodibenzo(D,f)thiepin und dessen Dihydrogeniüaleato

9 ο o-Äthyl-10-[4-(3-eapryloyloxypropyl)~piperazino]-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogenmaleat»

10_o 8-Äthyl-10-[4-(3-lauroyloxypropyl)-piperazino]-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Dihydrogenmaleato

11 ο 8-Ghlor-10-[4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino] -di» benzo(b_ff)thiepin und dessen Dihydrogenmaleat*

12c 8-iJiethoxy-10-[4-(3-oapryloyloxypropyl)-piperazino"] diDenzo(b,x)thiepin und dessen Llaleat.

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13o Verfahren zur Herstellung der neuen Ester tricyclischer Piperazinoalkanole nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man tricyclische Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel II

II

-ι

in der X, Y, Z und E die bereits angegebene Bedeutung ha ben, mit Fettsäuren der allgemeinen Formel III

R² - GOOH

III

in der R ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugsweise Chloriden, Bromiden, Anhydriden oder gemischten Anhydriden, umsetzt, wonach man die erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt,

14. Verfahren nach Anspruch 13> dadurch gekennzeichnet, daß man tricyclische Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel II mit Fettsäuren der allgemeinen Formel III in G-egenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Garbonyldiimidazol in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Ghloroform-Oremisch, bei l'emperaturen von 20 bis 100⁰G, umsetzt.

BAD ORIGINAL

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15o Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man tricyelische Piperazinoalkanole der allgemeinen Formel II mit Chloriden der Fettsäuren der allgemeinen Formel III in 'inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Ghloroform-Gemisch, oder in Lösungsmitteln, die gleichzeitig als Kondensxerungsmittel dienen, insbesondere in tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, bei (Temperaturen von 20 bis 100⁰G, umsetzt.

16. Pharmazeutische Präparate mit neuroleptischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen«

ORfGINAt IhSSPECTED

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