DE2124023A1 - Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin beziehungsweise von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin beziehungsweise von deren SalzenInfo
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Description
- B e s c h r e i b u n g zur Patentanmeldung Verfa@ren zur selektiven Gewinnung von Vinbl@stin, Vinleurosin und Vin@ristin beziehungsweise von deren Salzen Die Erfindang, betrifft ein Verfahren zur selektiven Gewinnung fo@@@@@der 3 dimerer Alkaloide von Vinca rosea L. (Catharanthus ro@@@@ G. Don) in Form der Basen oder von Salzen: Vinkaleukobl@@@@ @@@@@; (VLB; @llgemein bekannter Name: Vinblastin), Leurosin @@@; allgemein bekannter Name: Vinleurosin) und Leurocristin (VCR; allgemein bekannter Name: Vincristin).
- La @@tz@er Zeit @rbeiben die Pharmakologen in der ganzen Welt mit beträchtlicher Intensität an der Herstellung zytostatisch wirk @@ er zur me@@zi@@@ischen B@handlung von @reb@kranken goeigne-@@@@@@@@@@@@@ @@@ z@ @@@ bedeutendsten Ergebni@@@n dieser Forschungen gehört die Auffindung der dimeren @@k@loide von Vin@a rosea L. und deren Einführung in die Therapie. Diese Präparate haben sich seit nun schon beinahe einem Ja@rzehnt in der klinischen Praxis auf dem Gebiet der Onkologie als die verhältnismäßig wirksamsten Mittel erwiesen.
- Das Vinblastin ist ein seit 1959 bekanntes Tumorzellen zerstörendes Mittel beziehungsweise Onkolyticum, dessen klinische Anwendung eine beträchtliche Verminderung der Zahl der weißen Blutkörperchen im Blut zur Folge hat. Es erwies sich bei der Hodgkinschen Krankheit, bei akuter @eukämie und auch bei resistentem Chorionkarzinom [beispielsweise Johnson, I. S., Weright, H. F., Svoboda G. @. und Vlantis, J.: Cancer Res. 20 (1960) 1 016] als wirksam.
- Die Wirkung des Vinleurosins ist noch weniger bekan@t.
- Das wirkungsgebiet scheint das gleiche wie das des Vinblastins zu sein [Johnson und @itarbeiter: Cancer Res. 23 (1963) 1 390; Antitumoral effects of Vinca rosea @kaloids.
- Proceeding first symposi@@ of the G. E. A. Excerpta medica Foundation, Amsterdam 1966].
- Vincristin wunde erst@@ls von G. H. Svoboda beschriebe@ beziehungsweise isoliert [Svoboda, G. H. : Alkaloids of Vinca rosea (Catharanthus roseus) IX. Extraction and Characterisation of Leurosi@ine and Leurocristine. @lo@lia 24 (1961) 173 bis 178]. Es stellte sich bald her@us, da@ @ieses neue Alkaloid, obgleich es hinsichtlich sei@er wirkung de@ früher aufgefundenen Vinblastin gleic@t, vom pha@@@@@olo @s@@@@ Standpunkt aus wesentlich vorteilhafter ist. Bei in vitro durchgeführten Versuchen unterbindet Vincristin die @ellteilung beziehungsweise Mitose neopl@stischer @ellen bei der zweiten Kernteilungsphase beziehungsweise Metaphase [beispielsweise Cardin@@@@, G., @boul Enei@ @. @@.: Studies on the Antimitotic Action of Leurocristine (Vineristine).
- Blood 21 (1963) 102]. Bei der klinischen Anwendung hat sich Vincristin liii Vergleich zu den bisher bekanten Chemotherapeutika in Bällen von akuter beukämie im Kindesalter als sehr vorteilhaft erwiesen. Während früher in den meisten Bällen dieser krankheit keine therapeutischen Erfolge erzielt werden konnten, kann jetzt durch Vincristin etwa in der Hälfte der Fälle ein völliges Nachlassen beziehungsweise eine völlige Remission erreicht werden [beispielsweise Haggard, M. E. : Vincristine (NSC-67574) therapy for Acute Leukemie in Children. Canc.
- Chemother. Rep. 52 (1968) 4773, dem Vincristin kommt also eine lebensrettende Bedeutung zu. Auch bei bösartigen Eartgeschwulsterkankungen im Kindesalter konnte in 65 von 94 Fällen ein bedeutender Rückgang beziehungsweise eine bedeutende Regression erreicht werden tSelavry, 0., Holland, J. F. und Wolmann, 1. J.: Canc. Chemother. Rep., 52 (1968) 4972.
- Die vom pharmakologischen Standpunkt aus in Frage kommenden dimeren Alkaloide von Vinca rosea, nämlich Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin, sind sogenannte Minor-Alkaloide der Pflanze, das heißt von den mehr als 60 in der Pflanze vorkommenden Alkaloiden gerade solche, die nur in sehr geringen Mengen zugegen sind. Vinblastin und Vinleurosin machen zusammen nur 1 bis o' der Gesamtalkaloide der Pflanze aus und Vincristin kommt sogar nur in noch um 2 Größenordnungen geringeren Konzentrationen vor. Es ist daher verständlich, daß deren Abtrennung von den anderen Alkaloiden, Gewinnung und Herstellung in einer für Arzneimittel zu fordernden Reinheit ein sehr sorgfältiges Verfahren erfordert, das wesentlich komplizierter als die für die Abtrennung der Alkaloide bekannten Verfahren ist.
- Es sind zahlreiche Verfahren zur Gewinnung von Vinblastin und Vinleurosin sowie Vincristin bekannt [Nobel, R. L. und Mitarbeiter: Ann. N. Y. Acad. Sci. 76 (1958) 882; britische Patentschrift 870 723; US-Patentschriften 3 097 131 und 3 205 220; Svoboda, G. H. und Mitarbeiter: J. Am. Assoc. Sei.
- ed. 48 (1959) 659; ungarische Patentschriften 153 200 und 154 715; belgische Patentschrift 624 046], die alle auf einem sauren oder basischen Aufschluß der getrockneten Droge beziehungsweise einer sauren oder basischen Vorbehandlung, der Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, der bei einem oder zwei verschiedenen pH-Werten erfolgenden Uberführung der Alkaloide aus wäßriger Lösung in das organische Lösungsmittel und schließlich der chromatographischen Fraktionierung des in das organische Lösungsmittel überführten Alkaloidgemisches beruhen.
- Obwohl im Laufe der weiteren Entwicklung die 3 pharmakologisch verwendbaren dimeren Alkaloide mit den angeführten Verfahren in immer besserer Qualität und immer besseren Ausbeuten aus der Droge isoliert werden konnten, bereitet der mehrfache Phasenwechsel, hauptsächlich jedoch die komplizierte chromatographische Trennung noch immer Schwierigkeiten bei der technischen Anwendung dieser Verfahren. Die Kompliziertheit der chromatographischen trennung ist leicht an der '2tatsache zu erkennen', daß die 3 dimeren Alkaloide Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin aus der mehr als 60 Alkaloide enthaltenden Gesamtalkaloidmenge, in welcher sie nur in engen von 1 bis h vorliegen, angereichert und danach isoliert und schließlich in einer der Verwendung als Arzneimittel entsprechenden Reinheit hergestellt werden müssen. Die chromatographische Trennung der Gesamtalkaloide ist ein sehr umständlicher, langwieriger und große Sorgfalt beanspruchender Arbeitsgang und erfordert chromatographische Trennsäulen von sehr großen Abmessungen.
- Die Größe der chromatographischen Einrichtung ist außer durch die Maße der Trennsäule auch durch die Menge des zur Trennung zu verwendenden Al203 gut gekennzeichnet. So sind nach der ungarischen Patentschrift 154 715 zur Gewinnung von 150 g Vinblastin, das aus 1 t Droge zu erhalten ist, 24o kg Al203 erforderlich.
- Die Erfindung ermöglicht gegenüber den bekannten Verfahren eine wesentliche Vereinfachung beziehungsweise eine Beseitigung der Nachteile der auf mehrfaches Phasenwechsel und einer komplizierten chromatograpischen Trennung beruhenden Verfahren, eine beträchtliche Verminderung der Maße der chromatographischen Einrichtung und weiterhin die gleichzeitige Gewinnung der 3 herzustellenden dimeren Alkaloide in besseren Ausbeuten als bisher und in entsprechender Qualität. Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß aus dem aus der Droge hergestellten große Mengen roher Alkaloide enthaltenden Gemisch ein überwiegend aus Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin bestehendes Alkaloidsalzgemisch unmittelbar abgeschieden werden kann, aus dem in verhältnismäßig einfacher Weise die obigen Bestandteile zu gewinnen sind.
- Wanrend der Versuche wurde nämlich festgestellt, daß diese 3 dimeren Alkaloide abweichend von dem bisherigen Verfahren in wesentlich einfacherer Weise zu gewinnen sind, wenn diese vor der chromatographischen Trennung angreichert werden und dieses die gewünschten dimeren Alkaloide zu etwa 70% enthaltende angereicherte Alkaloidkonzentrat chromatographiert wird. Die Anreicherung ist in der Weise durchsuführen, daß die Droge mit neutralem wäßrigen Methanol ausgelaugt wird, ohne sie vor oder wahrend der Extraktion einer basischen oder sauren Behandlung zu unterwerfen, und aus dieser heiklen und sich leicht zersetzenden bei der Aufbereitung des Aus zuges gewonnenen Alkaloidmasse die 3 dimeren Alkaloide vom überwiegenden Teil der Begleitalkaloide in Form von Säureadditionssalzen, vorteilhafterweise in Form der oulfatsalze, abgetrennt werden. In dieser Weise ist die Konzentration dieser Verbindungen 30 bis 40-mal höher als in den bei den bekannten Verfahren zur chromatographischen Fraktionierung kommenden Alkaloidgemischen. Die chromatographische Trennung ist somit viel einfacher und mit wesentlich kleiner dimensionier-ten rennsnulen zu erreichen, weil die gewünschten dimeren Alkaloide von nur in kleinen Mengen vorliegendem Begleitmaterial abzutrennen sind. Die vorteilhafte Vereinfachung und Verrin;erung der Säulenabmessungen bei der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden chromatographischen Trennung kann wieder am einfachsten durch die Al203-Menge, die für die Fraktionierung des aus 1 t der Droge erhaltenen Alkaloidgenisches erforderlich ist, ausgedrückt werden. Diese Menge beträgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren etwa 20 kg, während bisher 240 kg benötigt wurden.
- Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin beziehungsweise von deren Salzen aus Vinca rosea L.
- durch Auslaugen der Droge mit wäßrigem Methanol, Einengen des Auszugestbis er praktisch frei von Methanol ist, Ansäuern der eingedngten Lösung, Filtrieren, AuslaugenuSer Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, Alkalischmachen der wäßrigen Phase, Umlösen der Alkaloide mit mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln und Eindampfen der wasserfreien Lösung bis zur Trockene sowie Gewinnen der Gesamtalkaloide durch Ohronatographieren mit teilweise desaktiviertem Al203, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das Auslaugen der Droge mit neutralem Methanol durchgeführt wird, das in bekannter Weise erhaltene Alkaloidgemisch in ethanol oder höchstens 10% Säure enthaltendem Äthanol gelöst wird, dann aus der äthanolischen Lösung das Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin in Form von Säureadditionssalzen kristallisiert werden und das nach dem Filtrieren angereicherte noch geringe Mengen Begleitstoffe enthaltende Salzgemisch entweder a) in Form von Säureadditionssalzen oder b) in Form der nach Alkalischmachen der Säureadditionssalze freigesetzten Basen mit mit Wasser teilweise desaktiviertem Al203 chromatographiert und danach fraktioniert eluiert wird und aus den luatfralrtione Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin oder deren Säureadditionssalze gewonnen, nötigenfalls gereinigt und danach gegebenenfalls die einzelnen dimeren Alkaloidbasen in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise die Alkaloide aus den einzelnen dimeren Alkaloidsalzen fgesetzt werden.
- Die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt vorteilhafterweise in folgender Weise: Die gemahlene Droge (Vinca rosea L.) wird mit 5 bis 20%, vorteilhafterweise 10%, Wasser enthaltendem Methanol mehrmals ausgelaugt und die filtrierten und vereinigten Auszüge werden unter vermindertem Druck bis zur Entfernung praktisch des ganzen Methanoles eingeengt. Danach wird der wäßrige Rückstand zur Entfernung der nicht zu den Alkaloiden gehörenden Begleitbestandteile mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Die saure wäßrige Tiösung wird mehrmals mit Benzol ausgelaugt, danach wird die abgetrennte saure wäßrige Phase alkalisch gemacht und die alkalische wäßrige Lösung ebenfalls mit Benzol mehrmals ausgelaugt, bis sie alkaloidfrei ist. Die bei dem Auslaugen der alkalischen wäßrigen Lösung erhaltenen vereinigten benzolischen Lösungen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. So wird ein braunes amorphes Alkaloidgemisch von lockerer Struktur erhalten. Das Alkaloidgemisch wird in höchstens 10% Schwefelsäure enthaltendem Äthanol gelöst, wobei zugleich der pH-Wert der Lösung auf 4,0 bis 5,0 eingestellt wird.
- Die Lösung wird mit Kristallen der dimeren Alkaloidsulfate angeimpft und die Kristallisation wird durch Kratzen der Gefäßwand in Gang gebracht, worauf 2 Tage lang bei Zimmertemperatur kristallisieren gelassen wird. Das ausgeschiedene und abfiltrierte aus den Sulfaten von Vinblastin, Vinleurosin, Vincristin und Begleitalkaloiden bestehende Kristallgemisch wird gelöst und direkt chromatographiert. Zum Lösen und Eluieren wird zweckmäßigerweise eine Mischung aus Methylenchlorid und Chloroform im Verhältnis von 2 : 1 und zur chromatographischen Trennung eine mit Wasser teilweise inaktiviertes Al203 enthaltende Trennsäule verwendet. Die Fraktk 1 bis 3 enthalten den überwiegenden Teil der noch vorhandenen Begleitalkaloide und die Fraktionen 2 bis 9 Vinblastin und Vinleurosin. Vincristin beginnt ion der 9-ten Fraktion in Spuren zu- erscheinen und die Elution ist mit der18-nFraktion beendet. Die das Vinblastin und Vinleurosin enthaltenden Fraktionen werden zur Trockene eingedampft, danach wird der Rückstand in Äthanol gelöst und nach dem Auskristallisieren des Vinleurosins wird Vinblastin aus der Mutterlauge mit verdünnter äthanolischer SchwKelsäurelösung, die zweckmäßigerweise höchstens 10% Schwefelsäure enthielt, in Form-des Sulfates gefällt, abfiltriert und danach zur weiteren Reinigung umkristallisiert.
- Auch die das Vincristin enthaltenden Fraktionen können in der Weise aufbereitet werden, daß der Trockenrückstand in Äthanol gelöst und das Vincristin auskristallisieren gelassen wird, welchletzteres in gleicher Weise wie oben beschrieben durch Lösen in verdünnter äthanolischer Schwefelsäure und Abscheiden des kristallinen Sulfates gereinigt wird.
- Es kann auch so verfahren werden, daß die Alkaloidbasen chromatographiert werden. In diesem Fall wird das aus den Sulfaten von Vinblastin, Vinleurosin, Vincristin und Begleitalkaloiden bestehende Kristallgemisch in Wasser gelöst und die Lösung mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,0 eingestellt. Aus der alkalischen Lösung werden die Alkaloidbasen mit Chloroform wiederholt ausgeschüttelt und die vereinigten Chioroformlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das hauptsächlich die drei dimeren Alkaloide enthaltende Alkaloidbasengemisch wird in einer Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 enthaltenden Mischung gelöst und an einer Trennsäule an mit Wasser teilweise inaktiviertem Al203 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein Lösungsmittelgemisch gleicher Zusammensetzung verwendet.
- Die Fraktionen 1 bis 10 enthalten Vinblastin und Vinleurosin und die Fraktionen 13 bis 17 Vincristin. Die Auibareitung der auf papier- beziehungsweise dünnschichtchromatographischem Wege identifizierten Vinblastin und Vinleurosin beziehungsweise Vincristin enthaltenden Fraktionen erfolgt in der bereits weiter oben beschriebenen Weise.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiel 1 Es wurden 100 kg getrocknete hauptsächlich aus Blättern bestehende gemahlene Pflanze Vinca rosea L. (Catharanthus roseus G. Don) 1-mal mit 600 1 und 2-mal mit je 400 1 90%-igem wäßrigem Methanol ausgelaugt. Die £Ltrierten und vereinigten methanolischen Auszüge wurden unter vermindertem Druck auf 140 bis 150 1 (bis sie praktisch frei von Methanol waren) eingeengt. Danach wurde zur Entfernung der verschiedenen extrahierten nicht den Alkaloiden angehörenden Verbindungen mit dem gleichen Volumen 5°ó-iger wäßriger Schwefelsäure bis zu einem pH-ert von 2 angesäuert und der gebildete dunkelfarbige Niederschlag wurde abfiltriert. Die filtrierte saure wäßrige Lösung wurde 3-mal mit je 500 1 Benzol ausgelaugt und danach wurde der pH-.lert der die Alkaloide enthaltenden abgesonderten sauren wäßrigen Phase mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Danach wurde die alkalische wäßrige Lösung 3 bis 4-mal mit je 600 1 Benzol, bis sie alkaloidfrei war, ausgelaugt. Die vereinigten benzolischen Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat oder Kaliumcarbonat getrocknet und danach wurde die filtrierte benzolische Lösung unter vermindertem Druck eingedanpft. Es wurden etwa 700 g eines braunen Alkaloidgemisches von lockerer Struktur erhalten.
- Das Alkaloidgemisch wurde in höchstens 10% Schwefelsäure enthaltendem Äthanol gelöst, wobei darauf zu achten war, daß der pH-Wert der Lösung zwischen 4,0 und 5,0 lag. Die Lösung wurde mit Vinblastinsulfatkristallen angeimpft und die-Kristallabscheidung begann bald nach dem Kratzen der Gefäßwand.
- Es wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur kristallisieren gelassen und danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle mittels eines Glasfilters abfiltriert.
- Die Ausbeute betrug je nach der Qualität der Droge 20 bis 100 g eines aus Vinblastin-, Vinleurosin- und Vincristinsulfat sowie den Sulfaten der Begleitalkaloide bestehenden Kristallgemisches. Das Kristallgemisch der rohen Alkaloidsulfate wurde in einem Methylenchlorid und Chloroform im Verhältnis von 2 : 1 enthaltenden Gemisch gelöst, und zwar wurden 7 cm3 pro g verwendet. Diese Lösung wurde an einer mit der 100-fachen Menge mit Wasser teilweise desaktiviertem Al203 gefüllten Säule chromatographiert und danach mit einem Methylenchlorid und Chloroform im Verhältnis von 2:1 enthaltenden Gemisch eluiert.
- Es wurden Fraktionen von 30 bis 50 cm3 aufgefangen. Die ersten 7 Fraktionen enthielten den überwiegenden Teil der Begleitalkaloide. Vinblastin und Vinleurosin wurden in der 2-ten bis 9-ten Fraktion erhalten. Vincristin begann in Spuren in der 9-ten Fraktion zu erscheinen und wurde bits zur 18-ten Fraktion eluiert. Die auf papier- beziehungsweise dünnschichtchromatographischem Wege identifizierten Vinblastin und Vinleurosin beziehungsweise Vincristin enthaltenden Fraktionen wurden getrennt zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 15 bis 75 g eines Vinblastin und Vinleurosin beziehungsweise 0,6 bis 3,0 g eines Vincristin - enthaltenden amorphen Trockenrückstandes.
- Der das Vinblastin und Vinleurosin enthaltende Drockenrückstand wurde in der 15-fachen Menge wäßrigem Äthanol gelöst. Das Vinleurosin kristallisierte aus und wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: je nach der vaualität des Rohstoffes 5 bis 17 g Vinleurosin. Schmelzpunkt: 202 bis 205°C; D -b/c D6 +720 (CHCl3).
- Die Mutterlauge des Vinleurosins, die nun nur noch Vinblastin enthielt, wurde mit wasserfreiem Äthanol auf das 2-fache Volumen verdünnt und der pH-Wert der Lösung wurde mit äthanolischer Schwefelsäure lösung auf 4,0 eingestellt. Die kristallisation des Vinblastinsulfates begann schon während der Zugabe der äthanolischen Schwefelsäure. Dann wurde 16 Stunden im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Ausbeute: je nach der Qualität des Rohstoffes 15 bis 70 g rohes Vinblastinsuffat.
- Das getrocknete und gepulverte rohe Vinblastinsulfat wurde bei Zimmertemperatur in der 20-fachen Menge wasserfreiem Methanol gelöst und zu der filtrierten Lösung wurde das 4-fache Volumen wasserfreies Äthanol zugegeben. Zur vollständigen Kristallisation des Vinblastins wurde die Lösung 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Bei der Umkristallisation war eine 90°/;ige Ausbeute zu erzielen. Ausbeute: je nach der Qualität des Rohstoffes 13 bis 63 g Vinblastinsulfat; [α]D25 = -28° (CHCl3).
- Zum Zwecke der Identifizierung wurde das Vinblastinsulfat in die Base überführt und aus dieser durch Umkristallisation aus Äther Vinblastin-Ätherat hergestellt. Schmelzpunkt: 201 bis 2110C; [α]D26 = +420 (CHCl3).
- Der auf chromatographischen Wege abgetrennte Vincristin enthaltende amorphe Trockenrückstand von 0,6 bis 3,0 g wurde in der 10-fachen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst und der pH-)\tert der Lösung wurde mit äthanolischer Schwef elsäure auf 4,0 eingestellt. Zur vollständigen Kristallisation des Vincristinsulfates wurde die Lösung 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die Menge des abfiltrierten rohen Vincristinsulfates betrug 60 bis 70% des gelösten Vincristin enthaltenden amorphen Trockenrückstandes.
- Zur Umkristallisation wurde das rohe Vincristinsulfat in möglichst wenig Äthanol gelöst, danach wurde die 4-fache Menge Äthanol zugegeben, die Lösung wurde zur Kristallisation 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und filtriert. Ausbeute: 0,3 bis 1,5 g Vincristinsulfat. Schmelzpunkt: 218 bis 2200C.
- Es konnte auch so verfahren werden, daß der auf chromatographischem Wege abgetrennte Vincristin enthaltende amorphe Trockenrücksta,nd von 0,6 bis 3,0 g in der 5 bis 10-fachen Menge wasserfreiem Methanol gelöst und die Vincristinbase zur Kristallisation gebracht wurde) die in der gleichen VIreise wie oben beschrieben in wasserfreiem Äthanol gelöst und durch Abscheiden als kristallines Sulfat gereinigt wurde.
- Beispiel 2 Das nach Beispiel 1 gewonnene je nach der Qualität der Droge aus 20 bis 100 g Sulfaten von Vinleurosin, Vinblastin, Vincristin und Begleitalkaloiden bestehende rohe Eristallgemisch wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,0 eingestellt. Die Alkaloide wurden aus der Lösung 4-mal mit je 1 1 Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 16 bis 80 g eines Gemisches der 1?ikaloidbasen. Diese Masse wurde in der 3 bis 4-fachen enge eines aus Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 bestehenden Gemisches gelöst und danach an einer mit etwa der 40-fachen Menge von durch Wasser teilweise desaktiviertem Al203 gefüllten Säule chromatographiert. Als Elutionsgemisch wurde ein Gemisch aus Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 verwendet.
- Nach dem Ablaufen der ersten 2 bis 10 1 des Eluates, die nur geringe Mengen von Begleitalkaloiden enthielten, wurden Fraktionen von 0,6 bis 3,0 1 aufgefangen. Die Fraktionen 1 bis 10 enthielten Vinblastin und Vinleurosin und die Fraktionen 11 bis 12 waren schon vinblastin- und vinleurosinfrei. Danach wurde je nach der Menge des aufgegebenen Kristallgemisches mit 3 bis 18 1 des aus Benzol und. Chloroform im Verhälntis von 1 : 1 bestehenden Gemisches weiter eluiert, wobei Fraktionen von 0,6 bis 3,6 1 aufgefangen wurden. Die Fraktionen 13 bis 17 enthielten Vincristin.
- Die Aufbereitung der auf papier- beziehungsweise dünnschichtchromatographischem Wege identifizierten Vinblastin und Vinleurosin beziehungsweise Vincristin enthaltenden Fraktionen wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen VJerse durchgeführt.
- Patentansprüche
Claims (1)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin beziehungsweise von deren Salzen aus Vinca rosea L. durch Auslaugen der Droge mit wäßrigem Methanol, Einengen des Auszuges, bis er praktisch frei von Methanol ist, Ansäuern der eingeengten Lösung, Filtrieren, Auslaugen unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittele, Alkalischmachen der wäßrigen Phase, Umlösen oder Alkaloide mit mit Wasser nicht mischbaren organischen Dosùngsmitteln und Eindampfen der wasserfreien Lösung bis zur Trockene sowie Gewinnen der Gesamtalkaloide durch Chromatographieren mit teilweise desaktiviertem Al203, dadurch gekennzeichnet, daß man das Auslaugen der Droge mit neutralem Methanol durchfiihrt, das in bekannter Weise erhaltene Alkaloidgemisch in ethanol oder höchstens 100/o Säure enthaltendem Äthanol löst, dann aus der äthanolischen Lösung das Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin in Form von Säureadditionssalzen kristallisiert und das nach dem Filtrieren angereicherte noch geringe Mengen Begleitstoffe enthaltende Salzgemisch entweder a) in Form von Säureadditionssalzen oder b) in Form der nach Alkalischmachen der Säureadditionssalze freigesetzten Basen mit mit Wasser teilweise desaktiviertem Al205 chromatographiert und danach fraktioniert eluiert und aus den Eluatfraktionen Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin oder deren Säureadditionssalze gewinnt, nötigenfalls reinigt und danach gegebenenfalls die einzelnen dimeren Alkaloidbasen in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise die Alkaloide aus den einzelnen dimeren Alkaloidsalzen freisetzt.2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anreicherung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin in Form der Sulfatsalze vornimmt.3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abscheidung in Form von Vinblastin-, Vinleurosin- und Vincristinsulfat mit äthanolischer Schwefels-ure durchführt.4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin in Form von Salzen, vorteilhafterweise in Form der Sulfatsalze, chromatographiert.5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin in Form der Basen chromatographiert.6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das an Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin angereicherte Salzgemisch in einem Gemisch von Methylenchlorid und Chloroform im Verhältnis von 2 : 1 löst und chromatographiert.7.) Verfahren nach Inspruch 1 bis 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eluieren mit einem Gemisch von Liethylenchlorid und Chloroform im Verhältnis von 2 : 1 durchfuhrt.8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das an Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin angereicherte Basengemisch in einem Gemisch von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 löst und dann chromatographiert.9.) Verfahren nach aspruch 1 bis 3, 5 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eluieren mit einem Benzol/ /Chloroform-Gemisch im Verhältnis von 1 : 1 durchführt.10.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,'daß man die Vinblastin und Vinleurosin beziehunÒsweise deren Salze enthaltenden Fraktionen zusammen eluiert und diese beiden dimeren Alkaloide nachträglich trennt.11.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem nach der chromatographischen trennung enthaltenden Vinblastin/Vinleurosin-Gemisch das Vinleurosin durch Lösen in wasserfreiem Äthanol und darauffolgendes Kristallisieren abtrennt.12.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch bekennzeiclLnet, daß man das Vinblastin aus der Mutterlauge des Vinleurosins in Form eines Säureadditionssalzes, zweckmäßigerweise in Form des Sulfates, gewinnt.13.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gæekennzeichnet, daß man Vinblastinsulfat mit äthanolischer Schwefelsäure abscheidet und gegebenenfalls durch UmlLristallisieren reinigt.14.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Vinblastinsalz die Alkaloidbase freisetzt und gegebenenfalls reinigt.15.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den Vincristin enthaltenden Fraktion, gegebenenfalls durch Eindampfen zur Trockene, gewonnenes Vincristin in wasserfreiem Äthanol löst und Vincristinsulfat mit äthanolischer Scawefelsäure abscheidet, 16.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vincristinsulfat durch Umkristallisieren reinigt.17.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Vincristinsulfat die Alkaloidbase freisetzt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |