DE2120263A1

DE2120263A1 - Verfahren zur Herstellung von

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Publication number: DE2120263A1
Application number: DE19712120263
Authority: DE
Priority date: 1970-04-28
Filing date: 1971-04-26
Publication date: 1971-11-18
Also published as: SU442598A3; FR2086411B1; NL7105665A; CS181208B2; ES390610A1; YU103671A; FR2086411A1; FI52727C; GB1355074A; FR2120188A1; ES415167A1; AT323729B; BE766294A; FR2120188B1; CH548406A; CA952114A; NO132098C; FI52727B; YU34697B; NO132098B

Description

Sandoz AG. Basel

Case 6OO-6368

Pafenfcmwälte

Dr. W. Schalk, DipUng. P. Wir*

Dipi.-inn. O. >;:*-ienberg

Dr. V. f-c^:v·.; *! SCvwarzik

Dr. P. WtiJidd, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str.

Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-hydroxy-2_<3-aihydro· 5H-imidazo[2,1-a)isoindolen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindolen der Formel I,

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worin R und R,, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren und ionisehen Formen vorliegen.

Die Erfindung soll daher nicht auf die Herstellung von nur denjenigen Verbindungen beschränkt sein, wie sie durch die Formel I angegeben oder die entsprechende chemische Bezeichnung definiert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Sulfonylaminoäthyl)-3-phenyl--5-hydroxyphthal-

imidine der Formel II, „

II

worin R und R. obige Bedeutung besitzen und R₂ für Alkyl

mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel III

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₄ // ^ in

steht, worin R- und R^,, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder geradke.ttiges Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich höchstens einer der Substituenten. R, und R^ in Ortho-Stellung des Phenylrings befindet, falls R, und R^ jeweils eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, mit 85 bis 100 j6-iger Schwefei— oder Phosphorsäure behandelt.

Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und können in der tautomeren Form der Formel Ha

Ha

C-NHCH₂CH₂NHSO₂R₂

vorliegen, worin R, R, und Rp obige Bedeutung haben.

Der Einfachheit halber wird im folgenden nur Bezug genommen auf Formel II oder die entsprechende chemische Bezeichnung.

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Die Erfindung soll aber nicht auf die Verwendung der Verbindungen, die Verbindungen selbst oder deren Herstellung beschränkt sein, wie sie durch die Formel II angegeben oder die entsprechende chemische Bezeichnung definiert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von etwa 15 bis 75°C, vorzugsweise etwa 30 bis 65°C, ujid insbesondere etwa 50 bis 65⁰C, durchgeführt. Man kann ohne Lösungsmittel arbeiten, verwendet vorzugsweise jedoch einen Ueberschuss an Schwefel- oder Phosphorsäure als Lösungsmittel. Als Säure wird vorzugsweise Schwefelsäure eingesetzt, deren Konzentration vorzugsweise 90 bis 98 % beträgt. Die Reaktionszeit schwankt, sie kann beispielsweise etwa 2 bis 6 Stunden betragen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Zu den 2-(2-SuIfonylaminoäthyl)-3-phenyl-3-hydroxyphthalimidinen der Formel II kann man gelangen, indem man 2-Benzoylbenzoesäurechloride oder -bromide der Formel IV,

r ir

> O IV

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worin R und R₁ obige Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht, mit N-(2-Aminoäthyl)-alkyl- bzw. -benzolsulfonamiden der Formel V,

H₂NCH₂CH₂NHSO₂R₂ V

worin R₂ obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt..

Die Verbindungen der Formel IV können auch als Tautomere
der Formel IVa

vorkommen, worin R,

und X obige Bedeutung haben.

Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf Formel IV oder die entsprechende chemische Bezeichnung Bezug genommen. Das Verfahren soll jedoch nicht auf die Verwendung von nur den Verbindungen beschränkt sein, wie sie durch die Formel IV angegeben oder die entsprechende chemische Bezeichnung definiert werden.

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Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 6o°C, insbesondere 40 und 50⁰C, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemittels, nämlich eines organischen Amins, wie TrI(C, u) alkylamin, beispielsweise Trimethyl- oder Triäthylamin, Pyridin oder (C, ,)Alkylpyridin, beispielsweise Methyloder Aethylpyridin, oder eines Alkalicarbonatε oder -bicarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat bzw. -bicarbonat oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, oder Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionszeit kann schwanken, sie liegt beispielsweise zwischen etwa 3 und 24 Stunden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel II können in zwei verschiedenen Kristallformen vorliegen, die jeweils erhaltene Form hängt von den Kristallisationsbedingungen ab, z.B. dem Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formeln IV und V sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie wirken insbesondere appetithemmend und stimulieren das Zentralnervensystem, so dass sie als Anorexika und psychische Kräftigungsmittel verwendet werden können.

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Beispiel 1: 5- (p-Chlorphenyl )-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazof 2,1-a jlsoindol

a) 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl);3-(P;chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin

Ein Gemisch aus 43 g N-(2-Aminoäthyl)-4-methylbenzolsulfonamid, 51 g (0,50 Mol) Triäthylamin und 250 ml wasserfreiem Toluol wird gerührt und tropfenweise bei Raumtemperatur so mit einer Lösung von 62 g (0,21 Mol) 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol versetzt, dass die Innentemperatur nicht über 35°C steigt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man den erhaltenen Feststoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einengt. Der halbfeste Rückstand wird mit 150 ml 2N Salzsäure (bei einer Temperatur unter 30⁰C) behandelt, und nach Abfiltrieren des Feststoffes gelangt man zur Titelverbindung in einer Kristallforra A vom Smp. 81-83⁰C. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Toluol erhält man das gleiche Produkt in einer Kristallform B vom Smp. 101-102⁰C.

(1) 50 g 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3 hydroxyphthalimidin werden zu 150 ml 85 #-iger Schwefelsäure gegeben, wobei man die Temperatur auf 15 bis 25⁰C hält. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

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und dann so mit 230 ml Wasser verdünnt, dass die Temperatur nicht über 25°C steigt. Die erhaltene Lösung wird mit 150 ml Methylenohlorid extrahiert, worauf man die beiden Phasen trennt und die wässrige Phase mit 45 %-iger Kaliumhydroxidlösung neutralisiert, wobei die Innentemperatur auf 15 bis 25°C gehalten wird. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen, wobei man zur Titelverbindung gelangt, die nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid (1:1) bei 202 bis 203⁰G schmilzt.

(2) Zum gleichen Produkt gelangt man durch Verwendung von 85#-iger Phosphorsäure anstelle von 85#-iger Schwefelsäure für das Verfahren b)(l).

Beispiel 2: 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol

^a) 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin

Ein Gemisch aus 33*3 g 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäureehlorid und 100 ml Toluol wird innerhalb 3 Minuten unter kräftigem Rühren einem Gemisch aus 24,7 g N-(2-Aminoäthyl)-4-methylbenzolsulfonamid und 14,4 g Triäthylamin in I60 ml Toluol zugesetzt. Die Temperatur wird auf 50⁰C gehalten. Das Geraisch wird dann weitere 20 Minuten gerührt, mit I60 ml

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Toluol verdünnt und nochmals auf 50⁰C erwärmt. Die Lösung wird dreimal mit Wasser (jeweils 50 ml), viermal mit 5 #-iger Ammoniumhydroxidlösung (jeweils 50 ml) und erneut dreimal mit Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, wobei man die Temperatur auf 50⁰C hält. Die erhaltene Toluollösung wird auf 32°C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf 0⁰C gekühlt und erneut filtriert. Die jeweils erhaltenen Feststoffe werden vereinigt, aus Toluol/Chloroform (7:1) umkristallisiert, und man erhält so die Titelverbindung vom Smp. 8l-83°C (Form A).

b) 5^ (p-Chlorphenyl) -^-hydroxy-^^-dihydro-SH-imidazo-

50 g 2-(p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-35-hydroxyphthalimidin werden unter Rühren innerhalb 2 Minuten zu 135 g 96 #-iger Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur steigt auf etwa 50⁰C an und wird 1,5 Stunden auf diesem Wert gehalten. Die erhaltene Lösung wird auf 30⁰C gekühlt und tropfenweise unter Mischen und Kühlen zu 250 ml Wasser gegeben. Während diesem Verdünnen beträgt die Temperatur etwa 40°C. Die erhaltene wässrige Lösung wird dann 30 Minuten bei 10⁰C gerührt und dann tropfenweise mit 220 ml 28 - 30^-igem Ammoniak versetzt, wobei man die Temperatur auf 25⁰C hält. Das erhaltene Gemisch wird eine halbe Stunde gerührt und dann unter Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen, und nach Umkristallisation aus Dimethylformamid gelangt man zur Titelverbindung vom Smp. 201-203⁰C.

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Beispiel 3: 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydrq-5H" imidazo[2_f l-a-3 isoindol

a) In zu Beispiel la) oder 2a) analoger V/eise, wobei man anstelle von N-(2-AE!inoäthyl)-4-methylbenzolsulf onamid jedoch etwa äquivalente Mengen an

N-(2-Äminoäthyl}-methylsulfonamid, N-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, N-(2-Affiinoäthyl)-3,4-dimethylbenzolsulfonamid, N-(2-Äfninoäthyl)-2,5-dimethylbenzolsulfonamid oder N-(2-Aminoäthyl)-4-ohlorbenzolsulfonamid

verwendet, erhält man

A 2-(2-Methylsulfonylaminoäthyl)-3-(p-ehlorphenyl )-3-hydroxyphthalimidin,

B 2-(2-Benzolsulfonylaninoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, Smp. 156-157°C (Umkristallisation aus Chloroform),

C 2-f 2-(3,4-Dimethylbenzol)sulfonylaminoäthyl]-3-(p-chlorphenyl )-3-hydroxyphthalimidin,

D 2-[2-(2,5-Dimethylbenzol)sulfonylarainoäthyl]-3-(p-chlorphenyl )-3~hydroxyphthalimidin, Smp„ 86-90⁰C (Umkristallisation aus Toluol), oder

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E 2-(p-Chlorbenzolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-ohlorphenyl)-3-hydraxyphthalimidin, Smp. 147-148°C (Umkristallisation aus Toluol).

b) In zu Beispiel Ib (1), Ib (2) oder 2b analoger Welse, jedoch unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen der Verbindungen A, B, C, D oder E. aus obigem Verfahren a) anstelle von 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, erhält man 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iiaidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 201-203⁰C.

Beispiel 4;

a) In zu Beispiel la oder 2a analoger Weise, wobei man anstelle von 2-(2-p-Chlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid jedoch etwa äquivalente Mengen an

2-(3»^-Dichlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid, 2-(Benzoyl)-benzoesäurechlorid oder 2-(m-Fluorbenzoyl)-benzoesäurechlorid

verwendet, erhält man

F 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, Smp. 96-98⁰C,

G 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-phenyl-3-hydroxyphthalimidin, Smp. 155-157°C,oder

H 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(m-fluorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, Smp. 116-119°C.

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b) In zu Beispiel Ib(I) lb(2) oder 2b analoger Weise, jedoch unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen der Verbindungen F, G oder H aus obigem Verfahren a) anstelle von 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, erhält man

5_(3,4_Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2_il-a}isoindol, Smp, 200-201°C (Umkristallisation aus Methanol/Tetrahydrofuran (1:1),

5-Phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol, Smp. 197-199°C,oder

5-(m-Pluorphenyl)-5-hydroxy-2_i3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol, Smp. 200-203⁰C (Umkristallisation aus Methanol/Tetrahydrofuran (1:1).

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Claims

Sando;- AG., Basel/Schweiz

Case 600-6368

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5~Phenyl'.5-hydroxy-2,> dihydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindolen der Formel I,

I ■

worin R vind R,, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, " ■ . dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzoylbenzoesäurechlorid oder -bromid der Formel IV,

R '

IV

worin R und R₁ obige Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht, mit N-(2-Ari!inoäthyl)-alk,yl" bzw. -bonzolsulfonamiden der Formel V, · ' ·

H₀NCH₀CH KHSO_nR,

v/or in H₀ obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt 109847/1959

und die so erhaltenen 2-(2-SuIfonylaminoäthyl)~3-phenyl-3-hydroxyphthalimidine der'Formel II

II

worin R und R, obige Bedeutung, haben und R„ für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel III,

R,

R.

III

steht, worin R., und R^,, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder geradekettiges Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, woboi sich höchstens einer der Substituenten R.₇ un.it- R^ in Ortho-Stellung des . Phenylrings befindet, falls R_v und Rj. jeweils eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, mit 85 bis 100 Jo-iger Schwefel- oder Phosphorsäure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen I5 und 75°C und einem Säureüberschuss als Lösungsmittel arbeitet«

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen $0 und 65⁰C arbeitet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Schwefelsäure verwendet. ·

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das.s die Säure eine Konzentration von 90 bis 98 Gew.-# hat,

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus der Behandlung mit Säure entstehende Produkt basisch macht.

7. 2-(2-Sulfonylaminoäthyl)-5-phenyl-5-hydroxyphthalimidine der Formel II,

II

CH₀CH₀NKSO₀R₀

worin R, R- und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. ' ' .

Der Patentanwalt:

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ORIGINAL INSPECTED