CH548386A

CH548386A - Verfahren zur herstellung von 2-(2-sulfonylaminoaethyl)3-phenyl-3-hydroxyphthalimidinen.

Info

Publication number: CH548386A
Application number: CH28374A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-04-28
Filing date: 1971-04-16
Publication date: 1974-04-30
Also published as: AT323153B; HU164672B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2 -(2-Sulfonylaminoäthyl)-3 -phenyl-3-hydroxyphthalimidinen der Formel I
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worin R und R,, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, und R2 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel 11
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steht, worin R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder geradekettiges Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich höchstens einer der Substituenten R3 und R4 in Ortho-Stellung des Phenylringes befindet, falls R3 und R4 jeweils eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein 2-Benzoylbenzoesäurechlorid oder -bromid der Formel III,
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worin R und Rl obige Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht, mit einem N-(2-Aminoäthyl)-alkyl- bzw.

-benzolsulfonamid der Formel IV,
H2NCH2CH2NHSO2R2 IV worin R2 obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen etwa 20 und 60 C, insbesondere 40 und 50 C, durch- geführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemittels, nämlich eines organischen Amins, wie Tri(C,,)alkylamin, beispielsweise Trimethyl- oder Tri äthylamin, Pyridin oder (C¯3)Alkylpyiidin, beispielsweise Methyl- oder Äthylpyridin, oder eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat bzw. -bicarbonat oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionszeit kann schwanken, sie liegt beispielsweise zwischen etwa 3 und 24 Stunden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können in zwei verschiedenen Kristallformen vorliegen, die jeweils erhaltene Form hängt von den Kristallisationsbedingungen ab, z. B. dem Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia
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vorliegen, worin R, R, und R2 obige Bedeutung haben.

Der Einfachheit halber wird im folgenden nur Bezug genommen auf Formel I oder die entsprechende chemische Bezeichnung. Die Erfindung soll aber nicht auf die Herstellung der Verbindungen beschränkt sein, wie sie durch die Formel I angegeben oder die entsprechende chemische Bezeichnung definiert werden.

Die Verbindungen der Formel III können auch als Tautomere der Formel IIIa
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vorkommen, worin R, R1 und X obige Bedeutung haben.

Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf Formel III oder die entsprechende chemische Bezeichnung Bezug genommen. Das Verfahren soll jedoch nicht auf die Verwendung von nur den Verbindungen beschränkt sein, wie sie durch die Formel III angegeben oder die entsprechende chemische Bezeichnung definiert werden.

Die Verbindungen der Formel I sind interessante Zwischenprodukte und können beispielsweise zur Herstellung wertvoller Arzneimittel, wie 5-Phenyl-5 -hydroxy-2,3 -dihydro- 5H-imidazo[1,2-a]isoindolen, verwendet werden.

Beispiel 1
2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl) -3-(p-chlorphenyl)
3 -hydroxyphthalimidin
Ein Gemisch aus 43 g N-(2-Aminoäthyl)-4-methylben- zolsulfonamid, 51 g (0,50 Mol) Triäthylamin und 250 ml wasserfreiem Toluol wird gerührt und tropfenweise bei Raumtemperatur so mit einer Lösung von 62 g (0,21 Mol) 2-(p Chlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol versetzt, dass die Innentemperatur nicht über 35 C steigt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man den erhaltenen Feststoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einengt.

Der halbfeste Rückstand wird mit 150 ml 2n Salzsäure (bei einer Temperatur unter 30 C) behandelt, und nach Abfiltrieren des Feststoffes gelangt man zur Titelverbindung in einer Kri stallform A vom Smp. 81-83" C. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Toluol erhält man das gleiche Produkt in einer Kristallform B vom Smp. 101-1020 C.

Beispiel 2
2-(2-p -Toluolsulfonylaminoäthyl) -3-(p-chlorphenyl)
3 -hydroxyphthalimidin
Ein Gemisch aus 33,3 g 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäure chlorid und 100 ml Toluol wird innerhalb 3 Minuten unter kräftigem Rühren einem Gemisch aus 24,7 g N-(2-Amino äthyl)-4-methylbenzolsulfonamid und 14,4 g Triäthylamin in 160 ml Toluol zugesetzt. Die Temperatur wird auf 50 C gehalten. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten gerührt, mit 160 ml Toluol verdünnt und nochmals auf 50 C erwärmt. Die Lösung wird dreimal mit Wasser (jeweils
50 ml), viermal mit 5 %iger Ammoniumhydroxidlösung (jeweils 50 ml) und erneut dreimal mit Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, wobei man die Temperatur auf 50 C hält. Die erhaltene Toluollösung wird auf 32 C abgekühlt und filtriert.

Das Filtrat wird auf 0 C gekühlt und erneut filtriert. Die jeweils erhaltenen Feststoffe werden vereinigt, aus Toluol/
Chloroform (7: 1) umkristallisiert, und man erhält so die Titelverbindung vom Smp. 81-83 C (Form A).

Beispiel 3
In zu Beispiel 1 oder 2 analoger Weise, wobei man an stelle von N-(2-Aminoäthyl) -4-methylbenzolsulfonamid je doch etwa äquivalente Mengen an
N-(2-Aminoäthyl) -methylsulfonamid, N-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid,
N-(2-Aminoäthyl)-3 ,4-dimethylbenzolsulfonamid,
N-(2-Aminoäthyl)-2,5-dimethylbenzolsulfonamid oder
N-(2-Aminoäthyl) -4-chlorbenzolsulfonamid verwendet, erhält man
A. 2-(2-Methylsulfonylaminoäthyl)-3 -(p-chlorphenyl) -
3 -hydroxyphthalimidin,
B. 2-(2-Beniolsulfonylaminoäthyl)-3 -(p-chlorphenyl)-
3-hydroxyphthalimidin,

Smp. 1501570 C (Umkristallisa tion aus Chloroform),
C. 2-[2-(3 ,4-Dimethylbenzol)sulfonylaminoäthyl] -3 (p-chlorphenyl) -3 -hydroxyphthalimidin,
D. 2-[2-(2,5-Dimethylbenzol)sulfonylaminoäthyl] -3 - (p-chlorphenyl)-3 -hydroxyphthalimidin, Smp. 86-90 C (Umkristallisation aus Toluol), oder
E. 2-(p-Chlorbenzolsulfonylaminoäthyl) -3-(p-chlorphenyl)-
3-hydroxyphthalimidin, Smp. 147-148 C (Umkristallisa tion aus Toluol).

Beispiel 4
In zu Beispiel 1 oder 2 analoger Weise, wobei man anstelle von 2-(2-p-hlorbenzoyl)-benzoesäurechlorid jedoch etwa äquivalente Mengen an
2-(3 ,4-Dichlorbenzoyl) -benzoesäurechlorid,
2-(Benzoyl)-benzoesäurechlorid oder
2-(m-Fluorbenzoyl) -benzoesäurechlorid verwendet, erhält man F. 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3 ,4-dichlorphenyl)-
3-hydroxyphthalimidin, Smp. 96-98" C, G. 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl) -3 -phenyl-3 -hydroxy- phthalimidin, Smp. 155-157 C, oder H. 2-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-3-(m-fluorphenyl)3-hydroxyphthalimidin, Smp. 116-119" C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Sulfonylaminoäthyl)- 3-phenyl-3-hydroxyphthalimidinen der Formel I, EMI2.1 worin R und R1, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, und R2 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel II, EMI2.2 steht, worin R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder geradekettiges Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich höchstens einer der Substituenten R3 und R4 in Ortho-Stellung des Phenylringes befindet, falls R3 und R4 jeweils eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Benzoylbenzoesäurechlorid oder -bromid der Formel III, EMI2.3 worin R und R, obige Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht,

mit einem N-(2-AminoÅathyl)-alkyl- bzw -benzolsulfonamid der Formel IV, H2NCH2CH2NHSO2R2 IV worin R2 obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.