DE2118365A1 - Neue m-Benzoylpheny!essigsäureester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue m-Benzoylpheny!essigsäureester und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22 33 41
TELEX 329979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MCII jCHEN 8113β
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8MDNCHEN2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
95/n
1392
ROUSSEL-UCLAP, Paris / Frankreich
s=E == s = a art = ss ss== srs= ss = = = s = sssss = s= s = = s
Neue m-Benzoylphenylessigsäureester
und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue m-Benzoylphenylessig-, säureester sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die racemischen oder optisch aktiven Ester der m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel I
CH - COCOU - CH - CH.
OR2 OR3
109844/1977
worin R^ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R1 ^ bedeutet, wobei R1^ einen niederen Alkylrest darstellt, und R^ und R ein Wasserstoffatom oder gemeinsam den Rest
P Q
bedeuten, worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und worin die beiden Benzolkerne durch Chlor-.
gegebenenfalls substxtuierte Fluor- oder Bromatome, durch Alkylrestej/Alkyloxy-Reste, Alkylthioreste oder Trifluormethylgruppen mono- oder polysubstituiert sein können.
In der Literatur findet man bereits eine gewisse Anzahl von Beispielen für Derivate der m-Benzoylphenylessigsäuren,Dies ist der Fall bei den französischen Patentschriften 1 516 775, 1 546 478 und dem BSM 6444 M, worin nicht-substituierte oder an dem einen oder anderen Kern oder an der Seitenkette substituierte m-Benzoylphenylessigsäuren beschrieben sind. In der belgischen Patentschrift 718 466 sind ebenfalls Säuren und Derivate der Carboxylfunktion beschrieben, wie z.B. Alkylester, Arylester, Aminoalkylester, Amide und Hydroxamsäuren.
Diese Literaturstellen weisen darauf hin, daß die beschriebenen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkungen (vgl. z.B. das BSM 6444 M), die gleich denen von Phenylbutazon sind, und analgetische Wirkungen besitzen.
Es wurde jedoch bislang nicht versucht, die m-Benzoylphenylessigsäuren mit polyhydroxylierten Alkoholen und deren Blokkierungsderivaten zu verestern.
In der Literatur wurden bereits die freien oder blockierten Glycerinester beschrieben. So sind die Glycerinester von Chinolinverbindungen in der französischen Patentschrift 1 421 229 (a-Glycerinester), in dem BSM 5310 M (ß-Glycerin-
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ester) und in.dem BSM 4775 M (in Form des Ketonids blockierte α-Glycerinester) beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß im besonderen Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Veresterung-mit Hilfe eines freien Glycerins oder in Form des Ketonids blockierten Glycerins zu einer beträchtlichen Steigerung der anti-inflammatorischen Wirkungen führt, während die analgetischen Eigenschaften die gleichen wie bei den entsprechenden Säuren bleiben. Außerdem bleibt trotz der beträchtlichen Steigerung der anti-inflaminatorischen Wirkung dieser Ester im Vergleich zu den entsprechenden Säuren die ulcerogene Wirkung, die vielen anti-inflammatorisehen Produkten eigen ist, gleicher Größenordnung oder wurde noch vermindert. Daraus ergibt sich eine beträchtliche Verbesserung der Sicherheitsmarge.
Unter den Glycerinestern der allgemeinen Formel I besitzen die Glycerinester, die in Form von Ketoniden blockiert sind., ein besonderes Interesse, da sie beträchtliche anti-inflammatorische Wirkungen zeigen und außerdem analgetische Eigenschaften besitzen, die denen der bekannten anti-inflammatorischen Substanzen (Indomethacin, Nifluminsäure oder Phenylbutazon) beträchtlich überlegen sind.
Unter den neuen Estern der allgemeinen Formel I kann man insbesondere die folgenden nennen:
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4t-(2l^'-dimethyl-l·,3'-dioxolan)]-methylester
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-2',3·-dihydroxypropylester
3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-I1,3'-dioxolan)]-methylester
3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-2',3'-dihydroxypropylester
α — (3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4'-(21 32'-dimethyl-1',3'-dioxolan)]-methylester
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α- (3-p-Chlorbenzoylphenyl )-propionsäure-2 ', 3 '-dihydroxypropyiester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden sowohl als" anti-inflammatorische Mittel als auch als analgetische Mittel ih der Therapie Verwendung. Sie sind daher zur Behandlung von Arthrosen, Lumbalneuralgien, Ischias, "Schulterschmerzen", Muskelschmerzen oder zur Reedukation der Muskeln geeignet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stillen die Schmerzen, erhöhen die Gelenkbeweglichkext, steigern den Bewegungsradiuö und bekämpfen die Gelenksteifigkeit und die Entzündung.
Sie können auf transkutanem, bukkalem, rektalem, perlingualem Weg, über die Schleimhäute oder topisch verabreicht werden. Dazu werden sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, in selbstinjizierbaren Spritzen oder in Multidosisfläschchen, in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten, in Form von Gelkörnchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emulsionen, in Form von Granulaten oder aromatisierten Pulvern gebracht. Zur Verbareichung auf rektalem Weg werden sie in Form von Suppositorien verwendet. Zur Verabreichung über die Schleimhäute oder durch topisches Auftragen werden sie in Form von Cremes, Pomaden, Gelees, Tropfen, Mundwässern oder Pulvern gebracht.
Die pharmazeutischen Verabreichungsformen können weiterhin, einen oder mehrere andere Wirkstoffe mit spasmolytischer, antikoagulierender, antipyretischer oder sedativer Wirkung enthalten.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erstreckt sich zwischen 10 mg und 1 g, und die Einheitsdosis liegt zwischen 5 mg und 200 mg. Es versteht sich von selbst, daß sich die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art der zu bekämpfenden Erkrankung ändert.
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Die pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie die injizierbaren Formen, die Tabletten oder umhüllten Tabletten, die Suppositorien oder Cremes werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die in der Pharmakotechnik üblich sind.
Dazu werden die Verbindungen I mit einem oder mehreren inerten Trägermitteln, mit Substanzen, die das Haften oder Eindringen verbessern, mit einem oder mehreren therapeutisch verträglichen Lösungsmitteln, mit Färbe- oder Geschmacksstoffen verdünnt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das ebenfalls ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, wird durch das beigefügte Schema 1 erläutert und ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man eine m-Benzoylbenzoesäure der Formel III
COOH
III
worin die zwei Benzolkerne,hier und im folgenden durch Chlor-,
gegebenenfalls substituierte Fluor— oder Bromatome, durch Alkylreste,/Alkyloxyreste, Alkylthioreste oder Trifluormethylreste mono- oder polysubstituiert sein können, der Einwirkung eines Homologierungsmittels und eines Dioxolans-4-methanols der allgemeinen Formel. II
HOCH,
V/ 1
II
worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein kön nen, hier und im folgenden einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen-
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stoffatomen bedeuten, unterwirft, so daß man einen entsprechenden blockierten Polyolester der m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel I1
CH2-COOCH2-CH-
O .0
X.
P Q
erhält, den man gegebenenfalls durch Behandlung mit einem basischen Mittel, w^e einem Alkalihydrid, -amid oder -dialkylamid, und dann einem alkylierenden Derivat der
R1SO3R^1, ArSO3R^1 oder
worin R'a hier
und im folgenden einen niederen Alkylrest, X ein Halogenatom, R! einen niederen Alkylrest und Ar einen aromatischen Kern bedeuten, a-aikyliert, so daß man den entsprechenden gewünschten blockierten Polyolester der a-alkylierten m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel I"
CH-COOCH2-CH-
P Q
erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I1 und I" können gegebenenfalls mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hydrolysiert werden, so daß man die entsprechenden freien Polyolester der allgemeinen Formel IMI
CH-COOCH ,,-CH-CH ? OH OH
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erhält, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
Eine der charakteristischsten Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Behandlung mit einem Homologierungs- mittel und einem Dioxolan-4-methanol, was es ermöglicht, eine Benzoesäure direkt in sein höheres verestertes Homologes zu überführen.
Als Homologierungsverfahren verwendet man im vorliegenden Fall das Verfahren von Arndt-Eistert, das im wesentlichen darin besteht, daß man die substituierte Benzoesäure III mit einem Chlorierungsmittel behandelt und dann auf das erhaltene Säurechlorid Diazomethan einwirken läßt, so daß man ein Diazoketon bildet, das man in Gegenwart eines Silberderivats, wie Silberoxyd oder Silberbenzoat, umlagert. Diese letztere Phase wird in Gegenwart eines Dioxolan-4-methanols durchgeführt,' was direkt zu dem Ester der Formel I' führt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zersetzung des Diazoketons bewirkt, indem man Silberbenzoat, gelöst in einem tertiären Amin, wie z.B. Triäthylamin, auf eine Lösung des Diazoketons in Dioxolan-4-methanol II einwirken läßt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung des a-alkylierten Derivats besteht darin, daß man den blockierten Polyolester der Benzoy!phenylessigsäure I1 mit einem Lithiumdialkylamid, wie z.B. Lithiumdiäthylamid, behandelt, wobei die Reaktion in einer Lösungsmittelmischung mit einer großen Dielektrizitätskonstanten, die aus Hexamethylphosphortriamid und Tetrahydrofuran besteht, durchführt, .und man dann die Umsetzung mit dem Alkyljodid jR" weiterführt. Man kann auch als basisches Mittel Natriumhydrid oder Natriumamid und organische Medien, wie Dimethylformamid oder eine Mischung aus Äther und Benzol, verwenden.
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Die Hydrolyse der Verbindungen I · und I" kann mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgen, insbesondere mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Borsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure.
Die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten substituierten Benzoesäuren der Formel III können nach einem Verfahren hergestellt werden, das' analog zu dem in der belgischen'Patentschrift 718 466 beschriebenen ist. Das folgende Schema faßt die wesentlichen Stufen dieser Herstellung zusammen:
. H5/Katalysator
CN
' Il
Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen III und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure geschaffen. Dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 2 erläutert wird, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorphenyllithium auf 2-Methyl-3-cyanbenzoesäure einwirken läßt und man das erhaltene Imin hydrolysiert, um die gewünschte Säure zu erhalten. Eine Variante dieses Verfahrens, die durch das beigefügte Schema 3 erläutert wird, besteht darin, daß man 2-Methyl-3-cyanbenEoesäurechlorid auf p-Chlorphenylcadsnium einwirken läßt, so daß man 3~p-Chlorbenzoyl-2-raethylbenzonitril erhält9 das man au der gewünschten Säure hydrolysiert«
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Es versteht sich von selbst, daß diese Verfahren zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel III verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch eine Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden.
Diese Abänderung, die durch das beigefügte Schema 4 erläutert wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel IV .'
CH-COOH
IV
worin R^ hier und im folgenden Wasserstoff oder R1^ bedeutet, wobei R1^ einen niederen Alkylrest darstellt, und die beiden Benzolkerne durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, durch Alkyl-
qegebenenfalls substituierte
reste, durch/Alkyloxyreste, Alkylthioreste oder Trifluormethylreste mono- oder polysubstituiert sein können, mit einem Veresterungsmittel behandelt, so daß man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV
CH-COOAIk
IV·
erhält, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, man den entstehenden Ester in Gegenwart eines alkalischen Mittels durch Einwirkung eines Dioxolan-4-methanols der allgemeinen Formel II
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HOCH,
O O
P Q
II
worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, einer Umesterung unterzieht, so.daß man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I''·'
CH-COOCH2-CH-
erhält und man diesen Ester gewünschtenfalls einer Hydrolyse mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure unterzieht, so daß man den gewünschten freien Polyolester der
allgemeinen Formel I'11 erhält.
Als alkalisches Mittel, das zur Umesterung geeignet ist, kann man ein Alkalimetall, wie Natrium, ein Alkylimetallalkoholat, wie Natriumäthylat, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkaliamid verwenden; in einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man dazu Natriumhydrid.
Die Mineralsäure oder die organische Säure, die zur Hydrolyse verwendet wird, kann Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Perchlorsäure, Borsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure sein.
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Die Ausgangssäuren der allgemeinen Formel IV können nach analogen Verfahrensweisen zu denen der in der französischen Arzneimittel-Patentanmeldung Nr. 177 432 vom 10. Dezember 1968 beschriebenen hergestellt werden·
Das Prinzip dieser Verfahren, das durch das beigefügte Schema 5 erläutert wird, besteht darin, daß man:
1. wenn R. = H bedeutet, ein 3-Methylbenzophenon V der Einwirkung eines Bromierungsmittels unterwirft, um ein 3-Bromäthylbenzophenon VI zu erhalten, diese letztere Verbindung mit einem Alkalicyanid umsetzt, so daß man ein m-Benzoylphenylacetonitril VII erhält, das durch Hydrolyse in die gewünschte m-Benzoylphenylessigsäure der Verbindung IV'· überführt wird;
2. wenn R1 = Alkyl bedeutet, unterwirft man ein Benzoylphenylacetonitril VII der Einwirkung eines Alkylierungsmittels in Gegenwart von Natriumhydrid,,so daß man ein m-Benzoyl-aalkylphenylacetonitril VIII erhält, das man durch Hydrolyse in die m-Benzoyl-a-alkylphenylessigsäure der Formel IV'' umwandelt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Herstellung I: 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure Stufe A: 3-Cyano-2-methylbenzoesäurechlorid
Man bringt 30 g 3-Cyano-2-methylbenzoesäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das in CR. Acad. Sc, 235, 1660, 1952 beschrieben ist) und 75 ecm Thionylchlorid während 1 l/2 Stunden zum Rückflußsieden, kühlt ab, vertreibt das Überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, beseitigt die letzten Chloridspuren durch Zugabe von Benzol, das man ebenfalls im Vakuum abdestilliert, und reinigt den Rückstand durch Rektifikation im Vakuum. Man erhält 27,4 g 3-Cyano-2-methylbenzoesäurechlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem F = 62°C.
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Analyse? C9H5NClO » 179,60
Berechnet: C 60,19 H 3,36 N 7,80 Cl 19,74 % Gefunden: 60,0 3,2 8,1 19,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe B: 3-p-Chlorben2oyl-2--niethvlbenzoesäure 1· Herstellung der Maqnesiumverbindunq
Man gibt 15 g Magnesium in 250 ecm Äther und fügt eine Lösung von 95 g p-Bromchlorbenzol in 250 ecm Äther hinzu, indem man das Reaktionsmedium am Rückflußsieden hält, dann rührt man während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und erhält eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid mit einem Gehalt von 0,78 Mol/l.
2· Herstellung von Cadmium-p-Ghlorbenzol
Man gibt zu 230 ecm der oben erhaltenen Äther lösung der Magnesiumverbindung 17,9 g Cadmiumchlorid, rührt während 10 Minuten und verdampft den Äther, indem man durch Zugabe von Benzol ein konstantes Niveau einhält.
3. Herstellung von 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzonitril
Man kühlt die oben erhaltene Cadmiumverbindungslösung auf +50C ab, gibt eine Lösung von 27,4 g 3-Cyano-2-methylbenzoesäurechlorid in 85. ecm.Benzol hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt über Nacht. Man bringt die Reaktionsmischung während 3 l/2 Stunden zum Rückflußsieden, kühlt ab und gießt in eine Lösung von 30 ecm Chlorwasserstoff säure in 600 ecm Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit In-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser,, mit In-Natriumhydroxydlösung land mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat , dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, teigt den Bückstand mit 40 ecm Petroläther an, saugt ab, -wäscht mit Petroläther und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhHlt
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30,6 g S-p-Chlorbenzoyl-^-methylbenzonitril.
Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch Umkristallisation aus Methanol.
Die Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich sind und einen F = 84°C aufweisen.
Analyse: C15H10NClO - 255r70
Berechnet: C 70,46 H 3,94 Cl 13,87 N 5,47 % Gefunden: 70,3 3,8 13,5 5,5
IR-Spektrum
_ 1
Anwesenheit von C=N bei 2227 cm .
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
4. Herstellung der 3-p-Chlorbenzoyl-2--methylbenzoesäure
Man bringt über Nacht eine Mischung aus 28 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzonitril, 210 ecm reine Essigsäure, 210 ecm Wasser und 210 ecm konzentrierte Schwefelsäure zum Rückflui^sieden, kühlt auf 8O0C ab, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 29,9 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure vom F = 2O5°C, die in Äthylalkohol und Chloroform löslich und in Äthyläther wenig löslich ist.
Zur Analyse wird diese Verbindung aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure vom F = 2O6°C.
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Analyse: C15H11O3Cl = 274,69
Berechnet:C 65,58 H 4,03 Cl 12,91 % Gefunden: 65,7 4,0 13,0
IR-Spektrum
Abwesenheit von -C=N
Anwesenheit von Carbonyl bei 1689 und 1672 cm
Anwesenheit von Aromaten ■ .'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Die 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure kann noch auf folgende Weise erhalten werden:
a) Herstellung der Lithiumverbindunq
Man kühlt unter inerter Atmosphäre 250 ecm einer l,4n-Butyllithiumlösung in Hexan auf -200C ab, gibt eine Lösung von 68 g p-Chlorbrombenzol in 150 ecm Äther hinzu, rührt während 2 Stunden und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen.
b) Kondensation
Man kühlt die oben erhaltene Lithiumverbindungslösung auf -6O0C ab, gibt eine Lösung von 28,6 g 3-Cyano-2-methylbenzoesäure in 300 ecm Tetrahydrofuran hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und hält über Nacht bei dieser Temperatur. Man gießt, dann in eine Mischung aus Eis und Wasser, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure an, erhitzt während 3 Stunden auf 70 bis 8O0C und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Man kühlt ab, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man teigt den Rückstand mit Isopropyläther an, saugt ab und trocknet. Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, behandelt mit Aktivkohle, engt ein und läßt auskristallisieren und erhält 10,3 g 3~p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure vom F - 2O6°c. 109344/1977
Durch Aufkonzentration der Mutterlaugen erhält man 4,3 g einer zweiten Charge.
Dieses Produkt ist mit dem oben erhaltenen identisch.
Herstellung II: 3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure . A. 3-p—Chlorbenzoylbenzonitril
a) Herstellung der Maqnesiumverbindunq
In 400 ecm Xther gibt man 30 g Magnesiumspäne, bringt zum Rückflußsieden, gibt im Verlaufe von 1 Stunde eine Lösung von 190 g p-Bromchlorbenzol in 600 ecm Xther hinzu und hält noch während 1 l/2 Stunden nach der Beendigung der Zugabe am Rückflußsieden· Die erhaltene Lösung weist einen Gehalt von 0,77 Mol/l auf.
b) Herstellung der Cadmiumverbindunq
Man nimmt 450 ecm der vorstehend hergestellten Lösung der Magnesiumverbindung und gibt im Verlauf von 15 Minuten bei 15?C 31,4 g Cadmiumchlorid (bei 140°C getrocknet) hinzu, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, entfernt den Xther durch Destillation und ersetzt ihn durch Benzol (indem man durch progressive Benzolzugabe in dem Maße, in dem der Äther abdestilliert wird, einen konstanten Flüssigkeitsspiegel einhält).
c) Kondensation
Die in der Stufe b) erhaltene Lösung der Cadmiumverbindung wird auf +50C abgekühlt, und man gibt im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 54,5 g 3-Cyanobenzoesäurechlorid [vgl. K. Heinrich Slotta, R. Kethur, Ber. 71, Seite 335 bis 341 (1938)] in 300 ecm Benzol hinzu, rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, bringt zum Rückflußsieden, hält während 3 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 10°C ab, gießt in eine wäßrige 2,5%-ige Chlorwasserstoffsäurelösung, trennt durch Dekantieren die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen,
109844/1977
wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser, trocknet, gibt Aktivkohle hinzu, rührt, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, teigt den kristallisierten Rückstand mit Isopropyläther an, trocknet und erhält 47,5 g 3-p-Chlorbenzoylbenzonitril vom F = 142°C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, F = 142°C.
Analyse; C14HgNClO = 241,68
Berechnet: C 69,58 H 3,33 N 5,79 Cl 14,67 % Gefunden: 69,2 3,3 5,9 14,5
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
B. 3—p-Chlorbenzoylbenzoesäure
In eine Mischung aus 350 ecm Wasser, 350 ecm reiner Essigsäure und 350 ecm konzentrierter Schwefelsäure gibt man 46,5 g 3-p-Chlorbenzoylbenzonitril, bringt zum Rückflußsieden, hält während 3 Stunden und 40 Minuten am Rückfluß, kühlt auf +100C ab, gießt langsam in Wasser, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn und trocknet ihn und erhält 48 g 3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure vom F - 228°C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, F = 234°C.
Analyse: C14H9ClO3 = 26Of63
Berechnet; C 64,50 H 3^48 Cl 13s6O % Gefundene 64?2 3S4 13s7
Soweit bekanntj, Ist diese Verbindung in der Lifceratiair laicht beschriebenο
Beispiel 1
α-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4'-(2', 2'-dimethyl-
1·,3'-dioxolan)]-methylester
Stufe A: 3-»p-Chlorbenzoylphenylessigsäure~[4 '-(2 ' ,2'-dimethyl-I1,3'-dioxolan)]-methylester
1. Herstellung des Säurechlorids
In 470 ecm Thionylchlorid gibt man 47 g 3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure (erhalten gemäß dem.in der Herstellung II beschriebenen Verfahren), bringt zum Rückflußsieden, halt während 3 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 200C ab und engt ter vermindertem Druck zur Trockne ein.
am Rückfluß, kühlt auf 200C ab und engt durch Destillation un-
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2· Herstellung des Diazoketons
In 500 ecm Methylenchlorid gibt man 54,8 g des unter Abschnitt hergestellten Säurechlorids, kühlt die Lösung auf +50C ab, gibt im Verlaufe von 20 Minuten 1,5 1 einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15,2 g/l hinzu, rührt während 15 Stunden bei 20°C und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3· Herstellung des Esters
Man bringt das gemäß Abschnitt 2 erhaltene Diazoketon in 350 ecm 4-[2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan!-methanol in Suspension, gibt im Verlauf von 6 Stunden bei 36°C tropfenweise eine Lö sung von 9 g Silberbenzoat in 112,5 ecm Triethylamin unter Stickstoffentwicklung hinzu, bringt die Temperatur auf 200C und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man filtriert die
diese, wie unlöslichen Anteile ab und extrahiert/auch die wäßrige Phase
mit Xther. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser trocknet sie,
109844/1977
gibt Aktivkohle hinzu, rührt, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch überleiten über Kieselgel, indem man mit einer Mischung aus Methylen— chlorid und Äther (95/5) eluiert, behandelt mit Aktivkohle, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 39,73 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4»-(2l,2l-dimethyl-ll,3'-dioxolan]-methylester vom F = 70°C.
Analyse: c 2iH2iC1O5 = 388,83
Berechnet: C 64,87. H 5,44 Cl 9,11 % Gefunden: 64,8 5,4 9,2
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4f-(2',2·- dimethyl-11,3'-dioxolan)J-methylester
In eine Mischung aus 100 ecm Tetrahydrofuran, 100 ecm Hexamethylphosphortriamid μηά 2,65 ecm Diäthylamin, die auf -40°C abgekühlt ist, gibt man im Verlauf von 20 Minuten, ohne die Temperatur über -35°C ansteigen zu lassen, 15 ecm einer Lösung von Butyllithium in Hexan mit einem Gehalt von 1,7 Mol/l hinzu, rührt während 15 Minuten bei -40 C, gibt, ohne die Temperatur über -35°C steigen zu lassen, 10 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2',2·-dimethyl-1·,3'-dioxolan)J-methylester, gelöst in 60 ecm Tetrahydrofuran, im Verlauf von 15 Minuten hinzu, rührt 15 Minuten bei -400C, gibt 3,5 ecm Methyljodid hinzu, rührt während 30 Minuten bei -35°C, läßt die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 20° C ansteigen, gießt in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Isopropyläthers wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äthyläther,, behandelt mit Aktivkohle, rührtj, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält
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9,8 g a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-1',3'-dioxolan)]-methylester.
Analyse: C22H23ClO5 = 402,87
Berechnet: C 65,59 H 5,75 Cl 8,80 % Gefunden: 65,3 5,8 9,1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
g-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-^',3'-dihydroxypropylester
In 35 ecm Methoxyäthanol gibt man 6,97 g a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4«-(2·,2'-dimethyl-1',3·-dioxolan)]-methylester, 10,8 g Borsäure und bringt die Reaktionsmischung auf 1000C, hält sie während 2 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 10°C ab, trennt die ausfallende Borsäure durch Filtration ab, wäscht sie mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 5,87 g a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-2·,3'-dihydroxypropylester.
Analyse: C19H19ClO5 = 362,81
Berechnet: C 62,90 H 5,27 Cl 9,77 % Gefunden: 62,9 5,2 9,8
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109844/1S77
Beispiel 3
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-1·,3 ·■-dioxolan)]-methylester
Stufe A: 3-p-Chlorbenzoylphenylessiqsäuremethylester
Man löst 10,3 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das in der französischen Arzneimittel-Patentanmeldung PV 177 432 vom 10. Dezember 1968 beschrieben ist) in 250 ecm Methylenchlorid, gibt bis zur Gelbfärbung eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu und t rührt, die Reaktionsmischung während 30 Minuten. Man gibt einige Tropfen Essigsäure hinzu, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, wäscht die organischen Phasen mit gekühlter 0,In-Natriumhydroxydlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man teigt den Rückstand mit Isopropyläther an, filtriert und trocknet ihn, und man erhält 7,5 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäuremethylester in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich ist, vom P = 65°C.
" Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Analyse: C16H13ClO3 = 288f 72
Berechnet: C 66,56 H 4,54 Cl 12,28 % Gefunden: 66,3 4,6 12,5
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
1G98U/1977
Stufe B: 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4' - (2 ·, 2 ·-dimethyl-1',3'-dioxolan)]-methylester
Man erhitzt 40 ecm 4-(2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan)-methanol auf 85°C, gibt 0,20 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in VaselineÖl und 5,774 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäuremethylester hinzu, rührt die Reaktionsmischung "während 3 Stunden bei 85 C unter einem Vakuum von 30 mm Hg und gießt in 100 ecm Wasser, das 3 bis 4 Tropfen Essigsäure enthält. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, chromatographiertüber Magnesiumsilicat und erhält 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(21^1 -dimethyl-1', 3 ·-dioxolan) ]-methyl-.ester in einer Ausbeute von 65 %, der in Form eines kristallinen Produktes vorliegt, das bei 700C schmilzt und in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Aceton und Äthyläther löslich ist.
Analyse: C2iH2iclO5 s 388»85
Berechnet: C 64,87 H 5,44 Cl 9,11 % Gefunden: 64,6 5,4 9,4
Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt der Stufe A des Beispiels 1.
Beispiel 4
3-.p»Chlorbenzoylphenylessiqsäiire-2'«3 '-dihydroxypropylester
Man erhitzt während 45 Minuten eine Mischung aus 3,292 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-1', 3' dioxolan)]-methylester, 5,231 g Borsäure und 17 ecm Methoxy- Äthanol auf 1000C, kühlt ab, saugt ab, gibt zu dem FiItrat 200 ecm Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand in Isopropyläther an und kristallisiert ihn aus Diäthyläther um. Man erhält so 3-p-Chlorbenzoylphenylessigeäure-2' f3'-dihydroxypropylester in einer Ausbeute von 70 %
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in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 680C schmilzt und in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Äthyläther und Aceton löslich ist.
Analyse^ C18H17ClO5 = 350,78
Berechnet: C 61,99 H 4,91 Cl 10,17 % Gefunden: 61,8 4,9 10,5
IR-Spektrum
Anwesenheit von Ester, konjugiertem Keton, durch Heteroatome substituierten Aromaten und -OH.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
3-p-Chlorbenzoyl—2-methylphenylessigsäure—[4 *—(2',2'-dimethyl-1', 3 '-dioxolan)J-methy!ester
1. Herstellung des Säurechlorids
Man bringt während 3 Stunden 29,9 g S-p-Chlorbenzoyl^-methylbenzoesäure (erhalten gemäß dem in der Herstellung I beschriebenen Verfahren) und 300 ecm Thionylchlorid zum Rückflußsieden und rührt über Nacht bei Raumtemperatur j dann vertreibt man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, gibt Benzol hinzu, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen, destilliert das Benzol im Vakuum ab und erhält 3—p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäurechlorid.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Herstellung des Diazoketons
Man vermischt ein Drittel des oben erhaltenen Säurechlorids mit 100 ecm Methylenchlorid, kühlt auf 100C ab und gibt 300 ecm einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt
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von 12,15 g/l hinzu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, destilliert das Methylenchlorid ab und erhält das Diazoketon.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3. Zersetzung des Diazolcetons
Man löst das oben erhaltene Diazoketon in 100 ecm 4-(2,2-Dimethyl—1,3—dioxolan)-methanol und gibt in kleinen Anteilen 7 ecm einer Lösung von Ig Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin unter Rühren und bei Raumtemperatur hinzu j nach Beendigung der Stickstoffentwicklung gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Überleiten über Magnesiumsilicat und Eluieren mit Äther. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bis 'zur Trockne erhält man 8,2 g 3-p-Chlorbenzoy1-2-methylphenylessigsäure-[4·-(2', 2 *- dimethyl-11,3'-dioxolan)]-methylester in Form eines amorphen schwachgelben Produktes, das in Chloroform und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C22H23ClO5 = 402,87
Berechnet: C 65,59 H 5,75 Cl 8,80 % Gefunden: 65,8 5,9 8,8
IR-Spektrum (Chloroform)
—1 Anwesenheit von Estercarbonyl bei 1741 cm , von konjugiertem Keton bei 1668 cm" , von Aromaten und von Ketal.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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Beispiel 6
3->p-Chlorbenzovl~2~methvlphenyl essiqsäure-2 ', 3 ^dihydroxypropylester
Man erhitzt 1 Stunde und 15 Minuten eine Mischung aus 7,6 g. p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-[4 '-(2 · ,2 '-dimethyl-I1,3'-dioxolan)!-methylester, 12 g Borsäure und 54,5 ecm Methoxyäthanol auf 100°C, kühlt ab, filtriert, gibt 300 ecm Wasser zum Filtrat, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Überleiten über Magnesiumsilicat und durch EIuieren mit Äther; nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne erhält man 5,63 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-2 ' ,3 '-dihydroxypropylester in Form eines amorphen gelben, j η Chloroform, Äther und Methanol löslichen und in Wasser unlöslichen Produktes.
Analyset C19H19ClO5 = 362,81
Berechnet: C 62,90 H 5,28 Cl 9,77 % Gefunden ? 63,1 5,3 9,7
IR-Spektrum (Chloroform)
i 1741 cm"
—1
Anwesenheit von Ester bei 1741 cm"
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1668 cm Anwesenheit von Aromaten und von -OH-Gruppen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Die in Beispiel 3 als Ausgangsprodukt verwendete 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure kann wie folgt hergestellt werden:
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Stufe A; 3-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon
Man vermischt 23,05 g 3-Methyl-4'-chlorbenzophenon, 70 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 16,02 g N-Bromsuccinimid und 90 mg Benzoylperoxyd, rührt und erhitzt während 4 Stunden zum Rück— flußsieden. Man gibt 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff hinzu, filtriert in der Hitze und wäscht das Filtrat mit 100 ecm siedendem Tetrachlorkohlenstoff. Man destilliert 200 ecm des Lösungsmittels unter schwachem Vakuum ab, kühlt ab, kühlt während 1 Stunde, saugt ab, teigt die Kristalle mit' gekühltem Tetrachlorkohlenstoff an und trocknet im Vakuum? man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um und erhält 17,5 g 3-Brommethyl-4f-chlorbenzophenon vom F = 138 bis 139°C.
Das Ausgangsprodukt, 3-Methyl-4'-chlorbenzophenon, erhält man auf folgende Weise:
Man vermischt 68 g m-Toluylsäure und 107,5 g Phosphorpentachlorid und läßt während 15 Minuten stehen, vertreibt dann das gebildete Phosphoroxychlorid im Vakuum und gibt 112,5 g Chlorbenzol hinzu. Man rührt die Reaktionsmischung, erhitzt sie auf 900C bis 100°C, gibt 66,75 g Aluminiumchlorid hinzu, rührt während 2 Stunden bei 125 bis 135°C, läßt abkühlen und gibt 300 g Eis hinzu, saugt ab, teigt den Rückstand mit Wasser an und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, behandelt mit Aktivkohle und trocknet im Vakuumj man erhält 67,1 g 3-Methyl-4'-chlorbenzophenon vom F » 108°C,
Stufe Β? S^p-Chlorbenzoylphenylacetonitril
Man löst 17 g 3-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon in 75 ecm Dioxan, indem man auf 700C erhitzt, gibt eine Lösung von 26,5 g Kaliumcyanid in 75 ecm Wasser hinzu, erhitzt unter Rühren während 6 Stunden zum Rückflußsieden, kühlt ab, gibt 500 ecm Äther hinzu, dekantiert die wäßrige Phase, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein j man kri-
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stallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 9,61 g 3-p-Chlorbenzoylphenylacetonitril vom F = 86 bis 9O°C.
Stufe C: 3-p-Chlorbenzoylpheny!essigsäure
Man bringt unter Rühren während 2 l/2 Stunden 9,61 g 3-p-Chlorbenzoylphenylacetohitril in einer Mischung aus 75 ecm Wasser, 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Schwefelsäure zum Rückflußsieden,
mit Eis
kühlt/nach dem Abkühlen während 1 Stunde, saugt ab, teigt den Rückstand mit Wasser an, nimmt den Niederschlag mit 50 ecm einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung auf, filtriert, wäscht den Filter mit Wasser, bringt das Filtrat durch Zugabe P von Essigsäure auf einen p„-Wert von 5 bis 6, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man löst den Rückstand in 50 ecm Toluol am Rückfluß, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und wäscht den Filter mit siedendem Toluol} nach dem Abkühlen kühlt manmitEis während 1 Stunde, saugt ab, teigt den Niederschlag mit gekühlten Toluol an und trocknet im Vakuum. Man erhält 8,37 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure mit einem F = 148°C·
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Schema 1
O s COOH
(III)
O ^- CH0-COOCH0-^-CH—CH0
ä f\ 2 2
I ο ο
_^ CH-COOCH2-CH—CHp 0. Ό
?1
O ^-CH-C00CHo-CH--CHo
η /=\ 2I J 2
C "Λ\ // . OH OH
INSPECTED
hema 2
COOH
*5
/ V Cl
Xi -
Cl-
f\
C=K
Schema 3
3 caff
O // W " Rohoma 4
I*
CH-COOH
f.
CH-COOAlX
(IV)
OWQIWAL INSPECTED
Schema
(VII)
r\
,CH2COOH (VIII)
CH-COOH
(IV") (IV"1) '

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    ψ worin FL ein Wasserstoff atom oder die Gruppe R1,. bedeutet, wobei R1^ einen niederen Alkylrest bedeutet, und R~ und R-ein Wasserstoffatom oder gemeinsam den Rest
    P Q
    darstellen, worin P und Qr die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin die beiden Benzolkerne durch Chlor—, Fluor- oder Bromatome, durch Alkylreste, durch Alkyloxy— reste, durch Alkylthioreste oder durch Trifluormethylre— ste mono- oder polysubstituiert sein können.
  2. 2.) 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2f,a'-dimethyl-l1,3·-
    dioxolan)]-methylester.
  3. 3.) 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-2',3 »-dihydroxypropylester.
  4. 4.) 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-[4f-(2i,2*-dxmeithyl-1',3'-dioxolan)]-methylester.
  5. 5.) 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-2·f3'-dihydroxypropylester.
  6. 6.) a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)propionsäure-[4f-(2·>2l-dimethyl-1',3'-dioxolan)]-methylester.
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  7. 7.) α-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-2·,3'-dihydroxypropylester.
  8. 8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine m-Benzoylbenzoesäure der allgemeinen Formel III
    COOH
    (III)
    worin die beiden Benzolkerne durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, durch Alkylreste, Alkyloxyreste, durch Alkylthioreste oder durch Trifluormethylreste mono- oder polysubstituiert sein können, der Einwirkung eines Homologierungsmittels und eines Dioxolans-4-methanols der allgemeinen Formel II
    HOCH2-
    VS »
    (II)
    worin P und Q, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, unterwirft, so daß man einen entsprechenden blockierten Polyolester der m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel I1
    CH0-COOCH0-CH--CH0
    erhält, den man gewunschtenfalls durch Behandlung mit einem basischen Mittel, wie mit einem Alkalime-
    109844/1977
    tallhydrid, einem Alkalimetallamid, einem Alkalimetalldialkylamid,und dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einer Verbindung der Formel R· X, einer Verbindung der Formel R1SO3R1^, einer Verbindung der Formel ArSO3R1^ oder einer Verbindung der Formel SO2(OR1^)2, worin R1^einen niederen Alkylrest, X ein Halogenatom, R1 einen niederen Alkylrest und Ar einen aromatischen Rest bedeuten, a-alkyliert, so daß man den entsprechenden blockierten Polyolester der a-alkylierten m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel I" ·"
    R» t
    CH-COOCH2-CH-
    erhält und man gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formeln I1 und I" mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hydrolysiert und man den entsprechenden gewünschten freien Polyolester der allgemeinen Formel I1'1
    CH-COOCH--CH-CH. 2 t 1 '
    OH OH
    isoliert, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
  9. 9·) Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Homologierung nach dem Verfahren von Arndt-Eistert erfolgt.
    1098U/1977
  10. 10.) Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel IV
    CH-COOH
    (IV)
    worin R^ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R1 ^ bedeutet, wobei R·,, einen niederen AlJcylrest darstellt, und worin die beiden Benzolkerne durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, durch Alkylreste, Alkyloxyreste, durch Alkylthioreste oder durch Trifluormethylgruppen mono- oder polysubstituiert sein können, mit einem Veresterungsmittel behandelt, so daß man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV1
    CH-COOAIk
    (IV·)
    worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, man diesen Ester einer Umesterung in Gegenwart eines alkalischen Mittels durch Einwirkung eines Dioxolan-4-methanols der allgemeinen Formel II
    HOCH,
    0 0
    P Q
    (II)
    worin P und Q, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, unterzieht, so daß man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IM"
    109844/1977
    CH-COOCH2-CH CH
    I I
    O O
    erhält und man diesen Ester gewünschtenfalls einer Hydrolyse mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure unterwirft, so daß man den gewünschten entsprechenden freien Polyolester erhält.
  11. 11.) Verbindungen der allgemeinen Formel
    A B
    worin A ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und B die -CN-, -COOH-, -COCl- oder die C0CHN2-Gruppe bedeuten«
  12. 12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten.
    109844/1577
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US3931286A (en) * 1973-06-14 1976-01-06 Roussel-Uclaf Novel benzoylphenylacetic acid derivatives

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