DE2118365B2 - m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Pie Erfindung betrifft m-Benzoylphenylessigsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
R1 CH — COOCH2 — CH — CH2
OR2 OR3
worin R und R1 Wasserstoffatome oder je ein Wassersioflatom und einen Methylrest bedeuten und R2 und R3 Wasserstoffatome sind oder gemeinsam mit den beiden Sauerstoffatomen den 2^-Dimethyl-l,3-dioxolanring bilden.
In der Literatur findet man bereits eine gewisse Anzahl von Beispielen für Derivate der m-Benzoylphenylessigsäuren. Dies ist der Fall bei den FR-PS 1516 775. 1546 478 und dem FR-BSM 6444 M. worin nichtsubstituierte oder an dem einen oder anderen Kern oder an der Seitenkette substituierte m-Benzovlphenylessigsäuren beschrieben sind. In der BE-PS 7 18466 sind ebenfalls Säuren und Derivate der Carboxylfunktion beschrieben, wie Alkylester. Arylester. Aminoalkylester, Amide und Hydroxamsäuren.
Diese Literaturstellen weisen darauf hin. daß die beschriebenen Verbindungen antiinflammatorische Wirkungen (vgl. zum Beispiel das FR-BSM 6444 M). die gleich denen von Phenylbutazon sind, und analgetische Wirkungen besitzen.
Es wurde jedoch bislang nicht versucht, die m-Be.izoylphenylessigsäuren mit polyhydroxylierten Alkoholen und deren Blockierungsderivaten zu verestern.
In der Literatur wurden bereits die freien oder blockierten Glycerinester beschrieben. So sind die Glycerinester von Chinolinverbindungen in der FR-PS 14 21 229 (u-Glycerinester), in dem FR-BSM 5310 M (/i-Glycerinester) und in dem FR-BSM 4775 M (in Form des Ketonids blockierte u-Glycerinester) beschrieben.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine beträchtliche antiinflammatorische Wirkung zeigen und außerdem analgetische Eigenschaften besitzen, die denen der bekannten antiinflammatorischen Substanzen (Indomethacin, Nifluminsäure oder Phenylbutazon) beträchtlich überlegen sind. Dabei besitzen sie in gleicher Größenordnung oder noch darunter eine ulcerogene Wirkung, die vielen antiinflammatorischen Produkten eigen ist, woraus sich eine be'nioMliche Verbesserung der Sicherheitsmarge ergibt.
Die λ 'erbindungen der allgemeinen Formel I finden sowohl als antiinflammatorische Mittel als auch als analgelische Mittel in der Therapie Verwendung. Sie sind daher zur Behandlung von Arthrosen, Lumbalneuralgien, Ischias, »Schulterschmerzen«, Muskelschmerzen oder zur Reedukation der Muskeln geeignet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stillen die Schmerzen, erhöhen die Gelenkbcweglichkeit, steigern den Bewegungsradius und bekämpfen die Gelenksteifigkcit und die Entzündung.
Sie können auf transkutanem, bukkalem, ;ektalem, perlingualem Weg, über die Schleimhäute oder topisch verabreicht werden. Dazu werden sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, in selbstinjizierbaren Spritzen oder in Multidosisfläschchen, in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten, in Form von Gelkörnchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emulsionen, in Form von Granulaten oder aromatisierten Pulvern gebracht.
Zur Verabreichung auf rektalem Weg werden sie in Form von Suppositorien verwendet. Zur Verab-
. reichung über die Schleimhäute oder durch topisches Auftragen werden sie in Form von Cremes. Pomaden.
Gelees. Tropfen, Mundwässern oder Pulvern gebracht. Die tägliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erstreckt sich zwischen 10 mg und 1 g. und die Einheitsdosis liegt zw ischen 5 und 200 mg. Es versteht sich von selbst, daß sich die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art der zu bekämpfenden Erkrankung ändert.
Die pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie die inji/ierbaren Formen, die Tabletten oder umhüllten Tabletten, die Suppositorien oder Cremes werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die in der Pharmakotechnik üblich sind.
Dazu werden die Verbindungen I mit einem oder mehreren inerten Trägermitteln, mit Substanzen, die das Haften oder Eindringen verbessern, mit einem oder mehreren therapeutisch verträglichen Lösungsmitteln, mit Färbe- oder Geschmacksstoffen verdünnt. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird durch das beigefügte Schema 1 erläutert und ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine m-Benzoylbenzoesäure der Formel III
COOH
(III)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, der Einwirkung eines Kettenverlängerungsmittels und von 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan der Formel II
HOCH2-J
Ί ο
(ID
CH3 CH,
unterwirft, gegebenenfalls den erhaltenen Ester der m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel Γ
R CH2-COOCH2-CH-Ch2
ο ο
CH3 CH3
durch Behandlung mit einem basischen MiReI und dann mit einem Methylierungsmittel in den entsprechenden Ester der a-methylierten m-Benzolphenylessigsäure der allgemeinen Formel I
R CH- COOCH2 -CH- CH2
OO
CH3 CH3
überführt und gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formeln I' und I" mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organiachen Säure hydrolysiert und den entsprechenden Glycerinesier der allgemeinen Formel I
CH- COOCH2 — CH - CH2
I I
isoliert.
Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei dem basischen Mittel um ein Alkalihydrid, -amid oder -dialkylamid und bei dem Methylierungsmittel um ein Methylierungsmittel der Art R1X, R'SO3R1. ArSO3R1 oder SO2(OR1J2, worin R1 hier und im folgenden einen Methylrest, X ein Halogenatom, R' einen niederen Alkylrest und Ar einen aromatischen Kern bedeutet.
Eine der charakteristischsten Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Behandlung mit einem Kettenverlängerungsmittel und einem Dioxolan-4-methanol, was es ermöglicht, eine Benzoesäure direkt in ihr höheres verestertes Homologes zu überführen.
Als Homologierungsverfahren verwendet man im vorliegenden Fall das Verfahren von Arndt — Eisten, das im wesentlichen darin besteht, daß man die substituierte Benzoesäure III mit einem Chlorierungsmittel behandelt und dann auf das erhaltene Säurechlorid Diazomethan einwirken läßt, so daß man ein Diazoketon bildet, das man in Gegenwart eines Silberderivats, wie Silberoxyd oder Silberbenzoat, umlagert. Diese letztere Stufe wird in Gegenwart eines Dioxolan-4-methanols durchgeführt, was direkt zu dem Ester der Formel Γ führt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ziersetzung des Diazoketons bewirkt, indem man Silberbenzoat, gelöst in einem tertiären Amin, wie
I I
OH OH
Triäthylamin, auf eine Lösung des Diazoketons in
Dioxoian-4-methanol II einwirken läßt
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung des a-methylierten Derivats besteht darin. daß man den blockierten Polyolester der Benzoylphenylessigsäure Γ mit einem Lithiumdialkylamid,
wie Lithiumdiäthylamid. behandelt, wobei die Reaktion in einer Lösungsmittelmischung mit einer großen Dielektrizitätskonstanten, die aus Hexamethylphosphoririamid und Tetrahydrofuran besteht, durchführt und man dann die Umsetzung mit dem Alkyljodid JR1' weiterführt. Man kann auch als basisches Mittel Natriumhydrid oder Natriumamid und organische Medien, wie Dimethylformamid oder eine Mischung aus Äther und Benzol, verwenden.
Die Hydrolyse der Verbindungen Γ und I" kann
mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgen, insbesondere mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Borsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluorebsigsäure oder Ameisensäure.
Die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten substituierten Benzoesäuren der Formel III können nach einem Verfahren hergestellt werden, das analog zu dem in der BE-PS 718 466 beschriebenen ist. Das folgende Schema faßt die wesentlichen Stufen dieser Her-
55
stellung zusammen:
1. Hj/Katalysator
2. Sandmeyer
COOH
Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (111) und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure geschaffen. Dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 2 erläutert wird, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorphenyllithium auf 2-Methyl-3-cyanbenzoesäure einwirken läßt und man das erhaltene Imin hydrolysiert, um die gewünschte Säure zu erhalten. Eine Variante dieses Verfahrens, die durch das beigefügte Schema 3 erläutert wird, besteht darin, daß man 2-Methyl-3-cyanbenzoesäurechlorid auf p-Chlor-
phenylcadmium einwirken läßt, so daß man 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzonitril erhält, das man zu der gewünschten Säure hydrolysiert.
Es versteht sich von selbst, daß diese Verfahren zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel III verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel 1 können auch durch eine Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden.
Diese Abänderung, die durch das beigefügte Schema 4 erläutert wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin R1 hier und im folgenden Wasserstoff oder R1' bedeutet, wobei R1' einen Methylrest darstellt, und somit R und R1 die eingangs bezüglich der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Veresterungsmittel behandelt, so daß man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV
(IV')
erhält, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen- wirkung des ^-DimethyM-hydroxymethyl-l.S-distoffatomen bedeutet, man den entstehenden Ester 35 oxolans einer Umesterung unterzieht, so daß man den in Gegenwart eines alkalischen Mittels durch Ein- entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I""
CH — COOCH2 — CH — CH2
O 0
CH3 CH3
erhält und man diesen Ester gewünschtenfalls einer Hydrolyse mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure unterzieht, so daß man den gewünschten freien Polyolester der allgemeinen Formel Γ" erhält.
Als alkalisches Mittel, das zur Umesterung geeignet ist. kann man ein Alkalimetall wie Natrium, ein Alkalimetallalkoholat. wie Natriumäthylat. ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkaliamid verwenden: in einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform verwendet man dazu Natriumhydrid.
Die Mineralsäure oder die organische Säure, die zur Hydrolyse verwendet wird, kann Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Perchlorsäure, Borsäure. Essigsäure. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure sein.
Die Ausgangssäuren der allgemeinen Formel IV können nach analogen Verfahrensweisen zu denen der in der FR-BSM 8440 M beschriebenen hergestellt werden.
Das Prinzip dieser Verfahren, das durch das beigefügte Schema 5 erläutert wird, besteht darin. daC man
1. wenn R, = H bedeutet ein 3-Methyl-4'-chlor benzophenon (V) der Einwirkung eines Bro mierungsmittels unterwirft, um ein 3-Brom-me thyW-chlorbenzophenon (VI) zu erhalten, dies letztere Verbindung mit einem Alkalicyanid um setzt, so daß man ein rn-Benzoylphenyiaceto nitril (VII) erhält, das durch Hydrolyse in d« gewünschte m-Benzoylphenylessigsäure der Ver bindung IV' übergeführt wird;
2. wenn R1 = Methyl bedeutet, unterwirft man ei Benzoylphenylacetonitril (VII) der Emwirkun eines Methvlierungsmittels in Gegenwart vo Natriumhydrid, so daß man ein m-Benzoy (T-methylphenylacetonitril (VIII) erhält, das ma durch Hydrolyse in die m-Ben?oyl-ft-methy phenylessigsäure der Formel IV" umwände!
509 539/4
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Herstellung I 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure
Stufe A
3-Cyano-2-methylbenzoesäurechlorid
Man bringt 30 g 3-Cyano-2-methylbenzoesaure (erhalten gemäß dem Verfahren, das in C. R. Acad. Sc, 235, 1660, 1952, beschrieben ist) und 75 ecm Thionylchlorid während I1 2 Stunden zum Rückflußsieden, kühlt ab, vertreibt das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, beseitigt die letzten Chloridspuren durch Zugabe von Benzol, das man ebenfalls im Vakuum abdestilliert, und reinigt den Rückstand durch Rektifikation im Vakuum. Man erhält 27,4 g 3-Cyano-2-methylbenzoesäurechlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 62C.
Analyse für C9H6NClO = 179,60. Berechnet ... C 60,19. H 3.36. N 7,80, Cl 19.74%; gefunden .... C 60,0. H 3,2, N 8.1. Cl 19,4%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe B
3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure 1. Herstellung der Magnesiumverbindung
Man gibt 15 g Magnesium in 250 ecm Äther und fügt eine Lösung von 95 g p-Bromchlorbenzol in 250 ecm Äther hinzu, indem man das Reaktionsmedium unter Rückfiußbedingungen siedet, dann rührt man während I1 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhält eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid mit einem Gehalt von 0,78 Mol/1.
2. Herstellung von Cadmium-p-chlorbenzol
Man gibt zu 230 ecm der oben erhaltenen Ätherlösung der Magnesiumverbindung 17.9 g Cadmiumchlorid, rührt während 10 Minuten und verdampft den Äther, indem man durch Zugabe von Benzol ein konstantes Niveau einhält.
3. Herstellung von 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzonitril
Man kühlt die oben erhaltene Cadmiumverbindungslösung auf +5 C ab. gibt eine Lösung von 27.4 g 3-Cyano-2-meihylbenzoesäurecMorid in 85 ecm Benzol hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt über Nacht. Man bringt die Reaktionsmischung während 31 2 Stunden unter Rückflußbedingungen zum Sieden, kühlt ab und gießt in eine Lösung von 30 ecm Chlorwasserstoffsäure in 600 ecm Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure. mn Wasser, mit I n-Natriumhydroxydlösung und mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. teigt den Rückstand mit 40 ecm Petroläther an. saugt ab. wäscht mit Petroläther und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhalt 30.6 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-meth\lbenzonitril
Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch Umkristallisation aus Methanol.
Die Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich sind und einen F. = 84° C aufweisen.
Analyse: C15H10NClO = 255,70.
Berechnet ... C 70,46, H 3,94, Cl 13,87, N 5,47%; gefunden .... C 70,3, H 3,8, Cl 13,5, N 5,5%.
IR-Spektrum: Anwesenheit von C^N bei 2227 cm1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
35
4o
4. Herstellung der 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure
Man bringt über Nacht eine Mischung aus 28 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzonilril, 210 ecm reine Essigsäure. 210 ecm Wasser und 210 ecm konzentrierte Schwefelsäure zum Sieden unter Rückflußbedingungen, kühlt auf 80 C ab, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der W?schwässer und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 29,9 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzosäure vom F. = 205 C, die in Äthylalkohol und Chloroform löslich und in Äthyläther wenig löslich ist.
Zur Analyse wird diese Verbindung aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält die 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure vom F. = 206 C.
Analyse für C15H11O3Cl = 274,69.
Berechnet ... C 65.58. H 4.03. Cl 12.91%: gefunden .... C C5.7, H 4.0. Cl 13.0%.
IR-Spektrum:
Abwesenheit von —C = N.
Anwesenheit von Carbonyl bei 1689 und
1672 cm1.
Anwesenheit von Aromaten.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Die 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäure kann noch auf folgende Weise erhalten werden:
a) Herstellung der Lithiumverbindung
Man kühlt unter inerter Atmosphäre 250 ecm einer 1.4n-Butyllithiumlösung in Hexan auf -20 C ab, gibt eine Lösung von 68 g p-Chlorbrombenzol in 150 ecm Äther hinzu, rührt während 2 Stunden und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen.
bi Kondensation
Man kühlt die oben erhaltene Lithiumverbindungslösung auf - 60 C ab. gibt eine Lösung von 2K6 g 3-Cvano-2-meth> !benzoesäure in 300 ecm Tetrahydrofuran hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und hält über Nach! be: dieser Temperatur Man gießt dann in eine Mischung aus Eis und Wasser, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffvuire an. erhit/t während 3 Stunden auf 70 bis 80 C und destilliert das Tetrahydrofuran ab Mai kühlt ah. extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfa und engt ein Man teigt den Rückstand mit Isopropylather an. saugt ab und trocknet Man kristallisiert den Ruck-
stand aus Methanol um, behandelt mit Aktivkohle, engt ein und läßt auskristallisieren und erhält 10,3 g 3 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methylbenzoesäure vom F. = 2060C.
Durch Aufkonzentration der Mutterlaugen erhält man 4,3 g einer zweiten Charge.
Dieses Produkt ist mit dem vorher erhaltenen identisch.
Herstellung II
3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure
A. 3-p-Chlorbenzoylbenzonitril
a) Herstellung der Magnesiumverbindvng
erhitzt während 3 Stunden und 40 Minuten unter Rückflußbedingungen, kühlt auf +100C ab, gießt langsam in Wasser, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn und trocknet ihn und erhält 48 g 3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure vom F. = 228° C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, F. = 234° C.
Analyse für C14H9ClO3 = 260,63.
Berechnet ... C 64,50, H 3,48, Cl 13,60%;
gefunden .... C 64,2, H 3,4, Cl 13,7%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
10
In 400 ecm Äther gibt man 30 g Magnesiumspäne, bringt zum Sieden unter Rückflußbedingungen, gibt im Verlaufe von einer Stunde eine Lösung von 190 g p-Bromchlorbenzol in 600 ecm Äther hinzu und hall noch während I1/2 Stunden nach der Beendigung der Zugabe unter Rückflußbedingungen. Die erhaltene Lösung weist einen Gehalt von 0,77 Mol/l auf.
b) Herstellung der Cadmiumverbindung
Man nimmt 450 ecm der vorstehend hergestellten Lösung der Magnesiumverbindung und gibt im Verlauf von 15 Minuten bei 15° C 31,4 gCadmiumchlorid (bei 140" C getrocknet) hinzu, rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, entfernt den Äther durch Destillation und ersetzt ihn durch Benzol (indem man durch progressive Benzolzugabe in dem Maße, in dem der Äther abdestilliert wird, einen konstanten Flüssigkeitsspiegel einhält).
c) Kondensation
35
Die in der Stufe b) erhaltene Lösung der Cadmiumverbindung wird auf + 5" C abgekühlt, und man gibt im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 54,5 g 3-Cyanobenzoesäurechlorid (vgl. K. Heinrich S1 ο 11 a. R. K e t h u r, Ber. 71, S. 335 bis 341 [1938]) in 300 ecm Benzol hinzu, rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 3 Stunden unter Rückflußbedingungen, kühlt auf 100C ab, gieß« in eine wäßrige 2,5%ige Chlorwasserstoffsäurelösung, trennt durch Dekantieren die organische Schicht ab, extrahiert üie wäßrige Schicht mit Methylenchlorid, vereinigt die organische Schicht, wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit üner wäßrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser, trocknet, gibt Aktivkohle hinzu, rührt, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab. engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, teigt den kristallisierten Rückstand mit Isopropyläther an, trocknet und erhält 47,5 g 3-D-Chlorbenzoylbenzonitril vom F. = 142 C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, F. = 142'C
Analyse für C14H8NQO = 241,68.
Berechnet ... C 69,58. H 3,33, N 5,79. Cl 14.67%; to gefunden .. C 69,1 H 3,3. N 5.9, Π 14.5%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
B. 3-n-Crdorbenzoylbenzoesäure ^
In eine Mischung aus 350ecm Wasser, 350 ecm reiner Essigsäure und 350 ecm konzentrierter Schwefelsäure gibt man 46,5 g 3-p-Chlorbenzoylbenzonitril.
Beispiel 1
a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-r,3'-dioxolan)]-methylester
Stufe A
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2\2'-dimethyl-r,3'-dioxolan)]-methylester
1. Herstellung des Säurechlorids
In 470 ecm Thionylchlorid gibt man 47 g 3-p-Chlorbenzoylbenzoesäure (erhalten gemäß dem in der Herstellung II beschriebenen Verfahren), erhitzt während 3 Stunden unter Rückflußbedingungen. kühlt auf 20" C ab und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Herstellung des Diazoketons
In 500 ecm Methylenchlorid gibt man 54.8 g des unter Abschnitt 1 hergestellten Säurechlorids, kühlt die Lösung auf +5 Cab. gibt im Verlaufe von 20 Minuten 1,5 1 einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15,2 g/l hinzu, rührt während 15 Stunden bei 20 C und engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3. Herstellung des Esters
Man bringt das gemäß Abschnitt 2 erhaltene Diazoketon in 350 ecm 4-[2,2-Dimethyl-1.3-dioxolan]-methanol in Suspension, gibt im Verlauf von 6 Stunden bei 36 C tropfenweise eine Lösung von 9 g Silberbenzoat in 112.5 ecm Triäthylamin unter Stickstoffentwicklung hinzu, bringt die Temperatur auf 20 C und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und extrahiert diese wie auch die wäßrige Schicht mit Äther Man wascht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet sie. gibt Aktivkohle hinzu, rührt, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab. engt durch Destillation unter vermindertem Druck /ur Trockne ein. reinigt den Rückstand durch überleiten über Kieselgel, indem man mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Äther (95 5| eluiert. behandelt mit Aktivkohle, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 39.73 g 3-p-Chlorbenzoylphenytessigsaure-[4'- <2 .2 -dimethyl-1\3'-dk>xolan]-methylester vom F. = 70 C.
Analyse Tür C21H21ClO5 = 388,83.
Berechnet ... C 64,87, H 5,44, Cl 9,11 %; gefunden .... C 64,8, H 5,4, Cl 9,2%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
a-(3-p-Chlorbenzoylphenyl)-propionsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-r.3'-dioxolan)]-methylester
IO
In eine Mischung aus 100 ecm Tetrahydrofuran, 100 ecm Hexamethylphosphortriamid und 2,65 ecm Diäthylamin, die auf -40' C abgekühlt ist, gibt man im Verlauf von 20 Minuten, ohne die Temperatur über -35C C ansteigen zu lassen, 15 ecm einer Lösung von Butyllithium in Hexan mit einem Gehalt von 1,7 Mol/l hinzu, rührt während 15 Minuten bei -400C, gibt, ohne die Temperatur über -35 C steigen zu lassen, 10 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-l\3'-dioxolan)]-methylester, gelöst in 60 ecm Tetrahydrofuran, im Verlauf von 15 Minuten hinzu, rührt 15 Minuten bei -40 C, gibt 3,5 ecm Methyljodid hinzu, rührt während 30 Minuten bei -35°C. läßt die Temperatur im Verlauf von einer Stunde auf 20 C ansteigen, gießt in Wasser, extrahiert die wäßrige Schicht mit Isopropyläther. wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äthyläther, behandelt mit Aktivkohle, rührt, trennt die Aktivkohle durch Filtration ab. engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 9,8 g a-P-p-ChlorbenzoylphenyO-propionsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-r,3'-dioxolan)]-methylester.
Analyse für C22H23ClO5 = 402,87.
Berechnet ... C 65.59. H 5,75. Cl 8.80%;
gefunden .... C 65.3. H 5.8. Cl 9.1%. ^
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
.i-( 3-p-Chlorbenzov 1 phen y 1 )-propionsäure-2',3'-dihydroxypropylester
Beispiel 3
45
In 35 ecm MethoxyJithanol gibt man 6.97 g <H3-p- Chlorbenzoylphenyl>-propioasäure-[4'-(2.2-di- so methyl-r,3'-dioxoian)]-methvlester. 10,8 g Borsäure und bringt die Reaktionsmischung auf 100 C. hält sie während 2 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 10" C ab, trennt die ausfeilende Borsäure durch Filtration ab. wäscht sie mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, engt durch DcstiKaticn unter vermindertem Druck zur Trockne ein and erhält 5.87 g «-<3-f>-Cblorben70vlphenyl)-prop«wisäure-2'J'-dihydroxypr«py>ester
Analyse fur C19H19QO, = 362,81. Berechnet ... C 62.90. H 5.27, O 9,77%: gefunden .... C62.9. H SX Cl9.8% <*
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimethyl-1 ',3'-dioxolan)]-methylester
Stufe A
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäuremethylesler
Man löst 10,3 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das in der FR-BSM 8440 M beschrieben ist) in 250 ecm Methylenchlorid, gibt bis zur Gelbfärbung eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten. Man gibt einige Tropfen Essigsäure hinzu, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, wäscht die organische Schicht mit gekühlter 0,1 n-Natriumhydroxydlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man teigt den Rückstand mit Isoproäther an. filtriert und trocknet ihn, und man erhält 7.5 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäuremethylester in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich ist, vom F. = 65 C.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um. wobei der Schmelzpunk ι unverändert bleibt.
Analyse für ClhH,,ClOj = 288,72. Berechnet ... C 66.56. H 4.54, Cl 12,28%; gefunden .... C 66.3. H 4,6, Cl 12,5%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure- \4 -(2 .2-dimethyl-1 '.3-dioxolan)]-methylester
Man erhitzt 40 ecm 4-<2,2-Dimethyl-1.3-dioxolan)-methanol auf 85 C. gibt 0.20 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselineöl und 5.774 g 3-p-Chlorbenzoylphen · lessigsäuremethylester hinzu, rührt die Reaktionsrr.jschung während 3 Stunden bei 85 C unter einem Vakuum von 30 mm Hg und gießt in 100 ecm Wasser, das 3 bis 4 Tropfen Essigsäure enthält. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherschicht über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Chromatographien über Magnesiumsilicat und erhält ^-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-[4' - (2.2 - dimethyl -1 .3' - dtoxoiaa)] - methvtester in einer Ausbeute von 65%, der in Form eines kristallinen Produktes vorhegt, das bei 700C schmilzt und in Methylenchic -hL Chloroform, Methanol, Aceton und Äthyläther löslich ist.
Analyse fur C21H21OO5 = 388,85. Berechnet C 64.87. H 5,44. O 9.11%; gefunden ... C «4.6. H 5,4, O 9.4%.
Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt der Stufe A des Beispiels 1.
Beispiel 4
3-p-Chlorbenzoylphenytessigsäure-2'.3 -dihydrox>propylester
Man erhitzt während 45 Minuten eine Mischung aus 3.292 g Vp-Chlorben/oylphenylessigsäure-
2i 18365
£4'-{2\2'-dimeteyl-l ',3'-dioxolan)]-metnylester, 5,231 g Borsäure und 17 ecm Meth<>xyäthanol auf 100°C, kühlt ab, saugt ab, gibt zu dem Ffltrat 200 ecm Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand in Isopropyläther an und kristallisiert ihn aus Diäthyläther um. Man erhält so 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure-2',3'-dihydroxypropylester in einer Ausbeute von 70% in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 68° C schmilzt und in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Äthyläther und Aceton löslich ist.
Analyse für Q8H17ClO5 = 350,78.
Berechnet ... C 61,99, H4,91, Cl 10,17;
gefunden .... C 61,8, H 4,9, Cl 10,5%.
IR-Spektrum: Anwesenheit von Ester, konjugiertem Keton, durch Heteroatome substituierten Aromaten und —OH.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
S-p-Chlorbenzoyl^-methylphenylessigsäure-Γ4'-(2'.2'-dimethyl-1 \3 -dioxolan)]-methylester
1. Herstellung des Säurechlorids
Man bringt während 3 Stunden 29.9 g 3-p-ChIorbenzoyl-2-methylbenzoesäure (erhalten gemäß dem in der Herstellung 1 beschriebenen Verfahren) und 300 ecm Thionylchlorid zum Sieden unter Rückflußbedingungen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur; dann vertreibt man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, gibt Benzol hinzu, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen, destilliert das Benzol im Vakuum ab und erhält 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylbenzoesäurechlorid.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Herstellung des Diazoketons
Man vermischt ein Drittel des oben erhaltenen Säurechlorids mit 100 ecm Methylenchlorid, kühlt auf 10rC ab und gibt 300 ecm einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 12,15 g/l hinzu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, destilliert das Methylenchlorid ab und erhält das Diazoketon.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3. Zersetzung des Diazoketons
Man löst das oben erhaltene Diazoketon in 100 ecm 4-(2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan)-methanol und gibt in kleinen Anteilen 7 ecm einer Lösung von 1 g Silberbenzoat in 12,5 ecm Triäthylamin unter Rühren und bei Raumtemperatur hinzu; nach Beendigung der Stickstoffentwicklung gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch überleiten über Magnesiumsilicat und Eluieren mit Äther. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockneerhält man 8,2 g 3-p-Chlorbenzoyl - 2 - methylphenylessigsäure- [4' - (2',2' - dimethyl-r,3'-dioxolan)3-methylester in Form eines amorphen schwachgelben Produktes, das in Chloroform und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse für C22H23ClO = 402,87.
Berechnet ... C 65,59, H 5,75, Cl 8,80%;
gefunden.... C 65,8, H 5,9, Cl 8,8%.
ίο IR-Spektrum (Chloroform): Anwesenheit von Estercarbonyl bei 1741 cm"1, von kunjugiertem Keton bei 1668 cm"1, von Aromaten und von Ketal.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6
3-p-Chlorben70vl-2-methyiphen_ylessigsäure-2,3-diiiydroxypropylester
Man erhitzt 1 Stunde und 15 Minuten eine Mischung aus 7.6 g p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-[4'-(2',2'-dimahyl-l 3'-dioxolan)]-methylester, 12 g Borsäure und 54.5 ecm Methoxyäthanol auf 10O0C, kühlt ab. filtriert, gibt 300 ecm Wasser zum Filtrat, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Natnumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch überleiten über Magnesiumsilicat und durch Eluieren mit Äther; nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne erhält man 5,63 g 3-p-Chlorbenzoyl-2-methylphenylessigsäure-2',3'-dihydroxypropyloster in Form eines
amorphen gelben, in Chloroform, Äther und Methanol löslichen und in Wasser unlöslichen Produktes.
Analyse für C19H19ClO5 = 362,81.
Berechnet ... C 62,90, H 5,28, Cl 9,77%;
gefunden .... C 63,1, H 5,3, Cl 9,7%.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Ester bei 1741 cn"1.
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1668 cm"1.
Anwesenheit von Aromaten und von -OH-Gruppen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Die im Beispiel 3 als Ausgangsprodukt verwendete 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
3-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon
Man vermischt 23,05 g S-MethyM'-chlorbenzophenon, 70 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 16,02 g N-Bromsuccinimid und 90 mg Benzoylperoxyd, rührt und erhitzt während 4 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man gibt 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff hinzu, filtriert in der Hitze und wäscht das Filtrat mit 100 ecm siedendem Tetrachlorkohlenstoff. Man destilliert 200 ecm des Lösungsmittels unter schwaehern Vakuum ab, kühlt ab, kühlt während einer Stunde, saugt ab, teigt die Kristalle mit gekühltem Tetrachlorkohlenstoff an und trocknet im Vakuum; man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um
ΛΟ
und erhält 17,5 gS-BrommethyW-chlorbenzophenon vom F. = 138 bis 139°C.
Das Ausgangsprodukt, S-MethyW-chlorbenzophe- »pn, erhält man auf folgeade Weise:
Man vermischt 68 g m-Toluylsäure und 107,5 g Phosphorpentachlorid und läßt während 15 Minuten stehen, vertreibt dann das gebildete Phosphoroxychlorid im Vakuum und gibt 112,5 g Chlorbenzol fcinzu. Man rührt die Reaktionsmischung, erhitzt sie auf 90 bis 1000C, gibt 66,75 g Auuniniumchlorid hinzu, rührt während 2 Stunden bei 125 bis 135 C, Eßt abkühlen und gibt 300 g Eis hinzu, saugt ab, teigt den Rückstand mit Wasser an und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, behandelt mit Aktivkohle und trocknet im Vakuum; man erhält 67,1 g 3-Methyl-4'-chlorbenzophenon vom F. = 1080C.
Stufe B
3-p-Chlorbenzoylphenylacetonitril
20
Man löst 17 g 3-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon in 75 ecm Dioxan, indem man auf 70° C erhitzt, gibt eine Lösung von 26,5 g Kaliumcyanid in 75 ecm Wasser hinzu, erhitzt unter Rühren während 6 Stunden unter Rückflußbedingungen, kühlt ab, gibt 500 ecm Äther hinzu, dekantiert die wäßrige Schicht, wäscht die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhäk 9,61 g 3-p-Chlorbenzoylphenylacetonitril vom F. = 86 bis 90 C.
Stufe C
3-p-CbJorbenzoyiphenylessigsäure
Man bringt unter Rühren während 21 2 Stunden 9,61 g 3-p-Chlorbenzoylphenylacetonitril in uner Mischung aus 75 ecm Wasser, 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Schwefelsäure zum Sieden unter Rückflußbedingungen, kühlt mit Eis nach dem Abkühlen während einer Stunde, saugt ab, teigt den Rückstand mit Wasser an, nimmt den Niederschlag mit 50 ecm einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung auf, filtriert, wäscht den Filter mir Wasser, bringt das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man löst den Rückstand in 50 ecm Toluol unter Rückflußbedingungen, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und wäscht den Filter mit siedendem Toluol; nach dem Abkühlen kühlt man mit Eis während einer Stunde, saugt ab, teigt den Niederschlag mit gekühlten Toluol an und trocknet im Vakuum. Man erhält 8,37 g 3-p-Chlorbenzoylphenylessigsäure mit einem F. = 148°C.
Schema
R COOH
(Ill)
R CH2-COOCH2-Ch-CH2 / \ OO
, CH3 CH3
ci-\
CH3 CH3
CH-COOCH2 -CH-CH2 O
(V)
R,
R CH- COOCH, — CH — CH,
OH OH
19
COOH CH3
COOH
/VCH,
C=N
Schema 2
Schema 3
Ou
41
20
Li
11 -c
CH3 COOLi
CH3 C=N
- Cl
R,
R CH-COOH
(IV)
Schema 4
CH3 COOH
Cl
R1
R CH-COOAIk
(IV)
HOCH,
ι ι
O O
X «·■'
CH3 CH3
R CH-COOCH2-CH-Ch2
O O
CH3 CH3
(Γ"
21
Il
-C
CH,
(V)
CH2CN
(VII)
Schema 5
Λ%
- Cl -» Cl
CH7COOH
(IV") Cl-

Claims (4)

  1. Patentansprüche. 1. m-Benzoylphenylesfigsäureester der allgemeinen Formel I
    Λ R CH-COOCH2-CH-Ch,
    worin R und R1 Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und einen Methylrest bedeuten und R, und R3 Wasserstoffatome sind oder gemeinsam mit den beiden Sauerstoffatomen den 2,2-DimetbyI-1,3-dioxolanring bilden.
  2. 2. S-p-Chlorbenzoyl^-metnylphenylessigsäure-[4' - (2',2' - dimethyl -1 ',3' - dioxolan)] - methylester.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von m-Benzoylphenylessigsäureestern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine m-Benzoylbenzoesäure der allgemeinen Formel III
    COOH
    Cl
    • V
    (III)
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
    30
    darstellt, der Einwirkung eines Kettenverlängerungsmittels und von 2,2-DimethyI-4-hydrox\ methyl- 1,3-dioxolan der Formel II
    HOCH,
    O
    CH3 CH3
    unterwirft, gegebenenfalls den erhaltenen Ester der m-Benzoylphenylessigsäure der allgemeinen Formel Γ
    R Ch2-COOCH2-CH-CH2
    i I
    O O
    CH, CH3
    durch Behandlung mit einem basischen Mittel und dann mit einem Melhylierungsmittel in den entsprechenden Ester der u-methylierten m-BenzoIphenylessigsäure der allgemeinen Formel I"
    R CH- COOCH2 — CH — CH2
    1 '
    O O
    CH3 CH3
    überführt und gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formeln Γ und I" mit Hilfe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hydrolysiert und den entsprechenden Glycerinester der allgemeinen Formel V"
    R1
    R CH-COOCH,-CH-CH,
    OH OH
    isoliert.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch I und einen inerten pharmazeutischen Träger.
DE19712118365 1970-04-15 1971-04-15 m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2118365C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3149762A1 (de) * 1981-12-16 1983-06-23 Horst Dr.med. 5000 Köln Kowalsky Suppositorium
FR2541994A1 (fr) * 1983-03-02 1984-09-07 Ss Pharmaceutical Co Nouveaux derives d'ester phenylacetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

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AT310147B (de) 1973-09-25
US3741988A (en) 1973-06-26
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SE377331B (de) 1975-06-30
CH542840A (fr) 1973-10-15
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CH567014A5 (de) 1975-09-30
CA947306A (en) 1974-05-14
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