DE2116079B2 - 6,7-Dimethoxy-chinazoline - Google Patents

Description

CH₃O

R,

(D

in der R₁ einen Methyl- oder Äthylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. 3,4 - Dihydro - 6,7 - dimethoxy - 2 - meihyl-

3 - äthyl - 4 - oxo - 1(2 H) - chinazolincarbonsäure- in üthylester.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen räch Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolin-4-on der allgemeinen Forme! II

CH₃O

CH₃O

R₁

(H)

R₂

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, als solches oder in Form eines Säurennlagerungssalzes bei etwa O⁰C mit einem Metallhydrid in an sich bekannter Weise selektiv reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₃O

R₁

(IM)

40

45

bzw. ihr Säureanlagerungssalz a) bei etwa 10 bis 25° C in Gegenwart einer Oase mit einer Verbindung der allgemeinen Forme!

XCOOR

in der R die oben angegebene Bedeutung hat Und X Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist, oder b) bei etwa 10 bis 50⁰C in Gegenwart eines Alkalimetallhydride, -oxids oder -hydroxids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃O

CH₃O

in der Ri einen Methyl- oder Äthylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben analgitische und Tranquilizerwirkung. Besonders wirksame Verbindungen mit sowohl aneigetischer als auch Tranquilizerwirkung sind der Äthylester von 3,4 - Dihydro - 6,7 - dimethoxy - 2,3 - dimethyl - 4 - oxo-1(2H) - chinazolincarbonsäure und der Äthylester von 3,4-Dihydio-6,7-dimethoxy-2-äthyl-2-methyl-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäure. Eine besonders wirksame Verbindung mit Tranquilizerwirkung ist der Äthylester von 3,4 - Dihydro - 6,7 - dimethoxy-3 - methyl - 4 - oxo - 1(2H) - chinazolincarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man ein substituiertes Chinazolin-4-on der allgemeinen FormeHI

CH₃O

CHjO

•Π)

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von etwa O³C mit einem Metallhydrid selektiv reduziert. Das Chinazolin-4-on kann auch in Form seines Säureanlagerungssalzes, vorzugsweise als Hydrochlorid, reduziert werden. Bevorzugte Metallhydride sind LiBH₄, LiAlH₄ und NaBH₄.

Die reduzierte Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

CH₃O

oder ihr Säureanlagerungssalz wird dann bei einer Temperatur von etwa IO bis 25° C in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel

umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung 60 oder hat.

4. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.

ClCOOR, FCOOR,
BrCOOR

JCOOR

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder bei einer Temperatur von etwa IO bis 50⁰C mit einer Verbindung der Formel

CO(OR)₂
in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, -oxids oder

1 16

-hydroxide zu den ertindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

O CH₃O I R₁

CH₃O

COOR"

umgesetzt. _]0

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Chinazolin-4-one können zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß man einen 4,5-Dimethoxyanthranilsäureester (IV) in Gegenwart von POCl₃, SOCl-, oder COCl₂ bei einer Temperatur zwischen - iö i* und 30" C mit einem N,N-disubstituierten Amid (V; umsetzt.

CH₁O

C H,O

(IV)

POCIj oder

SOC!, oder
COCl,

NH₂

CO₂X

CH₃O

CH₃O

+ RX-N

(V)

R,

R₁

R²

N=C-N' ^CO₂X

HCl

(Vl)

Das erhaltene Produkt (VI) wird dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Ai.hanol oder Wasser. bei einer Temperatur von etwa O bis 100 C mit einem substituierten Amin (VII) zu dem gewünschten als Ausgangsstoff verwendeten substituierten Chinazolin- 4-on der allgemeinen Formel H umgesetzt.

CH₃O ^N=C-N^ HC!+ R₁NH₂

40

45

CH₃O CO₂X

(VI)

CH₃O

CH₃O

(VII)

55

R₁ und R₂ haben die oben angegebene Bedeutung. &, X, R₃ und R₄ können niedermolekulare Alkylreste sein. X und R₄ sind jedoch niemals Wasserstoff. während R₃ Wasserstoff sein kann.

Die Ausgangsstoffe für die obigen Umsetzungen sind entweder bekannt oder können leicht nach Standardverfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in den üblichen therapeutischen Dosierungsformen verabreicht. Diese Dosierungsformen enthalten einen in Abhängigkeit von der Verubreichungsart und der pharmazeutischen Praxis ausgewählten Träger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, verschiedene Tonarten usw. enthalten. Kapseln können die gleichen oder äquivalente Streckmittel enthalten. Orale Suspensionen können Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, z. B. intramuskulär oder subkutan.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Ausgangsmaterialien

Herstellung von 6,7-Dimethoxy-3-methyl-4(3 H)-chinazolinon

Zu 15OmI Dimethylformamid '.on CC gibt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 21,8 g (0,142 Mol) Phosphoroxychlorid und danach tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 30,Og (0,142 Mol) Methyl-4,5-dimetho.xyanthranilat in !5OmI Dimethylformamid. Die Temperatur wird unter 10° C gehalten. Den erhaltenen weißen Schlamm läßt man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, kühlt dann auf 5^;C und filtriert. Das feste Produkt wird mit 100 ml kaltem Äthanol und darauf mit 200 ml Äther gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Man erhält 41,8 g (98%) eines weißen mikrokristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 204 bis 204,5^cC. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umkristallisation von 2 g dieses Feststoffs ausÄthanol. Es wurden 1.58 g mit einem Schmelzpunkt von 206" C gewonnen.

Analyse für C₁₃H₁^ClN₂O₄.

Berechnet ... C 51.20, H 6,32, N 9.22, Cl 11,70;
gefunden .... C 51,19, H 643, N 9,11, Cl 11.69

In eine Aufschlämmung von 3,0 g (10 mMol) des festen Produkts in 50 ml Äthanol wird 10 Minuten lang gasförmiges Methylamin eingeleitet. Nach 5 Minuten tritt eine partielle Lösung ein. Darauf bildet sich ein schwerer Niederschlag. Die Mischung wird auf 5°C gekühlt und filtriert. Man erhält 1,24 g (56%) eines weißen mikrokristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C. Weitere 0,76 g (35%) vom Schmelzpunkt 210 bis 212"C erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Die vereinigten Feststoffe (2,0 g, 91%) werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,1g 6,7-Dimethoxy-3-methyl-4-(3H)-chinazolinon in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C.

Analyse für C₁₁H₁₂N₂O₃.

Berechnet ... C 59,99, H 5,49, N 12,72;
gefunden .... C 59,77, H 5,61, N 12,75.

Für die Beispiele 2 und 3 wird der Ausgangsstoff 6,7 - Dimethoxy - 2,3 - dimethyl - 4(3 H) - chinazolinon in ähnlicher Weise hergestellt, wobei man die entsprechenden stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer, jedoch an Stelle von Dimethylformamid Dimethylacetamid verwendet.

Für das Beispiel 4 wird der Ausgangsstoff 6,7-Dimethoxy - 3 - äthyl - 2 - methyl - 4(3 H) - chinazolinon in ähnlicher Weise unter Verwendung der entsprechenden stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteil-

nehmer hergestellt, jedoch werden Dimethylacetamid und Äthylamin an Stelle des Dimethylformamids und des Methylamins verwendet.

Beispiel!

A. Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-4(! H)-chinazolinon (1)

11,0 g (50 mMol) 6,7 - Dimethoxy - 3 - methyl-4(3H)-chinazoIinon, werden in 100 ml Tetrahydro- ίο furan gelöst, auf 0° C gekühlt und mit 1,20 g (55 mMol) LiBH₄ behandelt. Die Suspension wird 20 Stunden unter Wasserstoff und unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann sorgfältig in Eiswasser gegossen. Nach der sorgfältigen Extraktion des Gemisches mit Methylenchlorid wird der Extrakt unter Verwendung von MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines weißen kristallinen Rückstands eingedampft. Man erhält 13,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Die einmalige Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt 9,23 α der obengenannten reinen Verbindung(l). F. = Ϊ15 bis 116,5"C; IR (KBr) 3.01 (NH), 6,10 μ (C = O): UV_mujt (CH₃OH) 233. 267. 307 ΐημ (log f4,4; 3,8: 3,6); NMR (CDCl₃) λ 3.0 (s, 3 H, CHjN), 3,8 (s, 6H, CH₃O), 4,6 (s. 2H. CH,), 4,9 (s, breit, IH. austauschbar mit D₁O. NH), 6,3 (s, 1 H, H-8), 7.4 (s, 1 H, H-5).

Analyse für C₁₁H₁₄N₂O₃.

Berechnet ... C 59.45, H 6,35. N 12,60;

gefunden .... C 59.34, H 6,35, N 12.51.

Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn man an Stelle von LiBH₄ LiAlH₄ oder NaBH₄ verwendet.

B. Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-

3-methyl-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäure-

athylester (2)

35

Unter kräftigem Rühren wird eine Suspension von 6,6'g (3OmMoI) der Verbindung (1) und 20,8 g (15OmMoI) wasserfreiem K₂CO₃ in 50 ml CH₂Cl₂ mit einer Lösung von 3,80 g (35 mMol) Äthylchlorformiat in 25 ml Methylenchlorid in solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die Reaktionstemperatur auf 25" C gehalten wird. Das hellgelbe Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Wasser und Isolieren des Produkts durch Extraktion mit Methylenchlorid aufgearbeitet. Die Chromatographie des rohen Rückstandes über Kieselsäuregel (Elution mit Tetrahydrofuran) ergibt ein farbloses öl (7,3 g), das aus Isopropylalkolio! kristallisiert. Die einmalige Umkristallisation führt zu 4,4 g der reinen Verbindung (2) vom Schmelzpunk*. 117,5 bis 119°C. IR (KBr) 5,80 (Carbamatcarbonyl), 6,03 μ (Amidcarbonyl); UV_mflX (C₂H₅OH) 232. 265, 307 πΐμ (log _t 4,6; 3.9; 3,7); NMR (CDO,) Λ 1,3 (t, J=7cps, 3H, C-CH₃), 3.1 (s, 3H. NCH₃). 3,9 (s, 3 H, OCH₃), 4,3 (q, J = 7 cps. 2 H, OCH₂), 5,1 (s, NCH₂), 7,2 (s, I H, H-8), 7,5 (s, 1 H, H-5).

Analyse für C₁₄H₁₈N₂O₅.

Berechnet ... C 57,13. H 6,16, N 9,52;
gefunden .... C 56,90. H 6,29, N 9,47.

Beispiel 2

A. Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-

2,3-dimethyl-4(l H)-chinazolinon (3)

11,7 g (5OmMoI) 6,7 - Dimethoxy - 2,3 - dimcthyl-4i3Hl-chinazo!inon werden in Äther mit trockenem HCl in das Hydrachlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und unter Stickstoff in 150 ml Diäthylenglykoldimethylälher suspendiert Nach dem Kühlen der Suspension aufO° C werden 2,8 g(75 mMul) NaBH₄ in Anteilen zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse des überschüssigen NaBH₄ wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird dann uiiter verringertem Druck zur Trockac eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridschicht mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Beim Verreiben des verbleibenen gelben Öls erhält man ein farbloses kristallines Produkt in einer Menge von 10,9 g; F. = 92 bis 95° C. Die Umkristallisation aus Benzol ergibt die obige Verbindung (3), die 1 Mol Benzol enthält. F. = 95 bis 97° C; IR (KBr) 2,95; 3,10 (NH); 6,14 μ (C= = O); NMR (CHCl₃) ή 1,4 (d, J = 6, 3 H. C CHj), 3,0 (s, 3H. NCH₃). 3ß (zwei s, 6 H, OCH₃). 4,8 (q, J = 6,1 H, CH), 5,0 (s breit. IH*. austauschbar mit Γ ,O, NH), 6,2 (s, IH, H-8). 7,35 (s. 2 h, Lösungsmittel, "\4 (s, 1 H, H-5).

Analyse für C₁₂H₁₆N₂O₃ ■ '/3 QH₆

Berechnet ... C 64,10. H 6,92, N 10.68;
gefunden .... C 63,52, H 6,89, N 10,95.

B. Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dirr.ethoxy-

2,3-dimethyl-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäure-

äthylester (4)

Eine Lösung von 5,75 g (25 mMol) der Verbindung (3) in 50 ml Methylenchlorid wird auf 0⁰C gekühlt. 17,4 g (125 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben und dann sorgfältig 2,98 g (28 mMol) Äthylchlorformiat in 25 ml Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe unter 10⁰C gehalten, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Man fügt dann Wasser zu und wäscht die organische Phase mit Wasser, 1 η-wäßrigem HCI und V/asser. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes öl, das über Kieselsäuregel chromatographiert wird (Elution mit Äthylacetat). Die beiden letzten Fraktionen ergeben ein farbloses öl, das aus einer Äthyläther-Petroläther Mischung kristallisiert wird. Man erhält die Verbindung (4); F. = 70 bis 74⁰C; IR (KBr) 5,79 (Carbamat C = O), 6,04 μ (Amid C=O; NMR (CDCl₃) f> 1,3 (t, J = 7, 3 H, Ester CH₃), 1,3 (d, J = 7, 3 H, 2-CHj), 3,1 (s, 3 H, N-CH₃), 3,9 (s, 6 H, OCH₃), 4,3 (q, J --= 7, 2 H, Ester CH₂), 5,9 (q, J = 7, 1 H, H-2), 7,2 (s, 1 H, H-8), 7,5 (s, 1H, H-5).

Analyse für C₁₅H₂₀N₂O₅.

Berechnet ... C 58,44, H 6,54, N 9,09;
gefunden .... C 58,10, H 6,76, N 9,10.

Beispiel 3

A. Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4(l H)-chinazolinon (3)

Ein 22-1-Rundkolben wird mit 4,41 trockenem Tetrahydrofuran, 252,Og (6,67 mMol) Natriumborhydrid ind 627,0g(2,68 mMol)6,7-Dimethoxy-2,3-dimethyl-4(3H)-chinazolinon beschickt. Der Schlamm wird bei 0⁰C heftig gerührt und mit einer Lösung von 226,0 g (3,74 mMol) Eisessig in 2,5 1 Tetrahydrofuran langsam innerhalb von 2 Stunden versetzt. Dann entfernt man das Kühlbad und läßt das Reak-

tionsgemisch innerhalb von 16 Stunden Ft a um temperatur annehmen.

Das Reaktionsgernisch wird in Anteilen unter Rühren zu 161 Eis und Wasser gegeben. Dann fügt man unter Rühren 16 1 Chloroform /.u dem Gemisch und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird ein zweites Mal mit 101 Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 1.5 1 eingeengt. Anschließend gibt man 6 1 Benzol zu und engt die Mischung nochmals auf etwa 2 I ein. Wenn das Produkt kristallisiert, gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 6.0 I Diäthyläthcr /u. Der erhaltene Schlamm wird filtriert, mit Äther gcwaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 630,0 g (100% der Theorie) der Verbindung (3); F. = 93,0 bis 100,0¹C.

B. Herstellung von 3,4-Dihydro-6.7-dimdhoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäure- äthylester (4)

Ein 12-1-Rundkolbcn wird mit 3.01 trockenem Diäthylcarbonat. 155.Og einer 60,2%igcn Suspension von Natriumhydrid in öl (93.3 g b/w. 3.88 mMo! ->$ NaH) und 600.0 g (2,54 mMolt 2.3-Dihydro-6.7-dimethoxy - 2,3 - dimethyl - 4(1 H) - chinazolinone) beschickt. Bei der Zugabc von 6.0 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphärc gerührt. Nach etwa einstündigem Rühren setzt eine heftige Reaktion ein. Wasserstoff wird entwickelt, und die Temperatur steigt innerhalb von 5 Minuten auf ein Maximum von 45 C Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einer Stickstoffatmosphäre sorgfältig in 6 I einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 4 1 Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakle werden vereinigt, mit 2.01 1 n-HCl-Lösung und dann mit 1.0 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird unter Vakuum zu einem Ul eingeengt, und das Konzentrat wird mit 4.1 1 Hexan unter Bi!- dung eines kristallinen Schlamms gerührt. Der Schlamm wird auf O¹C gekühlt und filtriert. P.eim Trocknen an der Luft erhält man 698.0 g rohes Produkt.

Das rohe Produkt wird in 14 I Isopropyläthcr von etwa 50 C aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, nitriert und dann die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 41 eingeengt. Der erhaltene Schlamm wird auf 20⁰C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Isopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 597,0 g (76,5% der Theorie) der reinen Verbinduna (4); _S5 F.= 100,0 bis 101,0⁰C.

Beispiel 5

A. Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4( 1 H)-chinazolinon (5)

6O

9 g (36mMol) 6,7-Dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4(1 H)-chinazolinon und 2.82 g (72 mMol) Natriumborhydrid in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran werden gerührt und auf etwa 0 C gekühlt, wobei man innerhalb von 30 Minuten 3.22 g (54 mMol) Essigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugibt. Die gelbe Suspension wird V₂ Stunde bei OT gerührt. Dann läßt man sie Raumtemperatur annehmen, gießt sie

40

45

5° anschließend in 300 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 300 ml Mclhylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextraktc werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem wolkigen öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Durch Umkristailisation aus Benzol-Hexan erhält man 7,55 g (83%) eines weißen Feststoffs; F. = 118 bis 121'C; IR (KBr) 3,0 (NH). 6.1 μ (C-O): NMR (CDCl,) Λ 1,22 (t, J = 7 eps, 3 H. CH₂CH₁), 1,42 (d, J = 6 eps, 311, CHCH₃), 3.15 (p. .1 = 7 eps, IH. NCH,CH,), 3,79 (s, 311, OCH,), 3,80 (s. 3H. OCH,). 3.90 (p. .1 = 7 eps, IH, NCH₂CH.,). 4,32 (s breit, IH. NH). 4,83 (q, J = 6 eps, IH, C-2H), 6,20 (s. IH, C-8H) und 7,40 (s, I H, C-5H).

Analyse für C1,	i'MS	O3N2.	H	7.25,	N 1	1.19;
Berechnet ..	. C	62.38,	H	7.55,	N 1	1,17.
gefunden .. .	. C	62,47.

B. Herstellung von 3.4-Dihydro-6,7-dimcthoxy-

3-äthyl-2-mcthyl-4-oxü-1 (2 H (-chinazolincarbon-

säureäthylester (6)

Eine Suspension von 4,9 g (20 mMol) 2,3-Dihydro-6,7-dimcthoxy-3-äthyl-2-methyl-4( 1 H)-chinazolinon und 1,48 g (3OmMoI) Natriumhydrid (40%igc Dispersion in Mineralöl) in 60 ml trockenem Diüthylcarlvriat wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Suspension wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten ChloroformextrakU* werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein orangefarbenes öl. das über Kieselsäuregel Chromatographien wird. Die am wenigsten polare Fraktion wird aufgefangen. Sie kristallisiert beim Stehen. Die Umkristailisation aus Cyclohexan ergibt 3,9 g (62%) der Verbindung (6): F. = SO bis 85"C; IR (KBr) 5.80 (Ester C -O)und 6.02 ._t <('-■-- O): NMR (CDCl₃): Λ 1.1-1.5 (m, 9 II. ' CIlCII,. CO₂CH₂CH₃), 3,7 (p. J = 7 eps. IH. NCH₇CH,'). 3,93 (s. 3 H. OCH₃). 3.8-4.2 (p. J = 7 eps. 111. NCH₂CH,). 42,9 (q. J = 7 eps. IH. OCH,). 4.33 (q. J = 7 eps. IH. OCH₂). 5.92 (q. J = 6 eps. 1 H. CHCH₃). 7,15 (s. 1 H. C-8H) und 7.50 (s. 1 H. C-511).

Analyse für C
Berechnet
gefunden

IeH₂₂N₂O₅.

59,61. Il 6.88. N 8.69;
59.59. H 6.86. N 8.61.

Beispiel 5

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 4 wurden ferner die folgenden 6,7-Dimethoxychinazolinone aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen herge stellt:

R₁

CH, O

COOR

Verbindung

CH₃
C₂H₅

R,

CH₃
H

COOR

-C(O)OCH₃
Kp.210°C/0,2mm(ÖI) -C(O)OC₂H₅
Fp. 125bisl27°C

409524/45

4119

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Tranquilizer wurde in den folgenden Tests untersucht: (a) Ausweichverhalten und (b) symptomatologische Wirkungen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als analgetische Mittel wurde in den Tests (c) Unterdrückung von Schmerzverkrümmungen; (d) Unterdrückung der »Spring«-Komponente im Evans Zuiiickspring-Test und (e) veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entflieh-Test untersucht.

Tranquilizerwirkung der im Beispiel 2 bzw. 3
beschriebenen Verbindung (4)

(a) Ausweichverhalten

Es wurde eine Modifizierung der Methode nach Maffii (J. Pharm. Pharmacol., Bd.il, S. 129 (1959]), angewandt. Die Verbindung (4) unterdrückt Jas künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten in einer Dosis von 32 mg/kg i. p. Und mehr. Die orale ED₅₀ beträgt etwa 100 mg kg. Die intraperitoneale Wirksamkeit ist damit etwa Sechsmal geringer als die des 2-Chlor-10-(3-dimcthyl-6minopropyl)-phenothiazins. Bei äquivalenten Dosen Ist die Wirkungsdauer geringfügig kürzer. Sowohl bei oraler als auch bei intraperitonealcr Verabreichung ist die Selektivität der Unterdrückung des Ausweichens der des 2-Chlor-10-(3-dimcthylaminopropyl)-phenothiazins vergleichbar, d. h. die Verbindung (4) zeigt nirhl die Schärfe der Selektivität solcher Verbindungen wie cis-N.N-Dimethyl-9-[4-mcthyl-1 - piperazinyi) - propylidcn] - thioxanthen - 2 - sulfonamid.

Beim Ausweichtest nach Sidman übt die Verbindung (4) bei intraperitoneaier Verabreichung in einer Dosis von 17.8 mg/kg an Ratten für etwa 1 Stunde nach der Behandlung eine unterbrechende Wirkung aus.

(b) Symplomatologische Wirkungen

40

Die Verbindung (4) ist bei intraperitoneaier Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 100()mg,kg akut tödlich. Die vorangehenden Symptome umfassen Ataxie. Verlust des Aufrichtevermögens und mühsame Atmung. In nicht letalen Dosen von 316 mg/kg bis 32 mg, kg machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar.

Bei einer Dosis von 10 mg kg i. ρ sind die Mäuse asymptomatisch.

Die i. p. LD₅₀ bei Ratten Hegt zwischen S 78 und 316 mg/kg. Die Symptome bei und unterhalb dieser toxischen Dosen sind ähnlich wie die bei den Mäusen. Bei 32 mg/kg wird die motorische Aktivität verringert, jedoch fehlen andere sichtbare Symptome.

Bei Hunden führt die orale Verabreichung von 10 mg/kg zur Ataxie und einer offensichtlichen Depression des zentralen Nervensystems. Tatsächlich fiel bei dieser Dosis in einem Tierhalteraum einer von vier Hunden trotz Lärm in Schlaf.

50

55

60

Analgetische Wirkung der Verbindung (4)

Bd. 95, S. 729 [1957]). durchgeführt. Bei Mäusen unterdrückt die Verbindung (4) bei oraler Verabreichung die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektion von Phenyl-p-benzochinon, Acclylcholin und Tryptamin hervorgerufen wird. Ihre ED₅₀ gegenüber Phcnyl-p-benzochinon beträgt 18,5 mg/kg; die ED₅₀ für Morphinsulfat und Acetylsalicylsätire beträgt 0,5 bzw. 245 mg kg. Die Blockierung der durch Acelylcholin hervorgerufenen Schmerzvcrkrümmung (ED₅₀ = 31,4 mg/kg p. o.) ist nicht von Anzeichen anticholinergischer Wirkung begleitet.

(d) Unterdrückung der »Springx-Komponenlc im Evans Zurückspring-Test

Die Evans Zurückspring-Untersuchungen wurden nach der Methode von E vans (W. O. E vans. Psychopharmacologia. Bd. 2. S. 318 [1961]), durchgeführt. Bei Ratten erhöht die Verbindung (4) bei 17,8 mg/kg und mehr die kleinste Schockintcnsitnt. die erforderlich ist. um eine »Spring«-Reaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschcns erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert, sogar nach 5(> mg/kg. IK i 100 mg/ku i. ρ werden jedoch auch diese Werte beeinträchtigt.

(e) Veränderte Fluchtscliwcllc im
Ratten-Entflieh-Tcst

Dieses Verfahren beruht auf einer Modiü/ieru:-!¹ der Methode von Weiss und Laties i!> Weiss und V. G. L a t i e s. Science, Bd. ! ^v;. S. 1575 [1958]). Bei etwa 17.8 mg kg i. p. verursach! die Verbindung 1) einen raschen Anstieg in i'k-m Schockschwellen, die erforderlich sind, um da* ^!.; zu veranlassen, eine angelernte Fluchtreaktion du;· h Hebeldruck auszuführen. Dieser plötzliche Anverringert sich während einer Zeitspanne von melm ■ ■ Stunden.

Tranquilizcrwirkung der im Beispiel 1 beschrieb■·■<■
Verbindung (2)

(a) Auswcichvcrhalten

Es wurde eine Modifizierung der Methode ■
Maffii (J. Pharm. Pharmacol.. Bd. 11. S. O [1959]), angewandt. Die Verbindung (2) unterdruck das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Sptm.:■ Box-Test bei Ratten in einer Dosis von 56 mg, kg 1. und mehr. In einer Dosis von 32 mg/kg i. p. ist s: inaktiv. Ihre intraperitoneale Wirksamkeit ist st etwa zehnmal so groß wie die des 2-Chlor-l(M3-di methylaminopropyl)-phenothiazins.

(b) Symptomatologische Wirkung

Die Verbindung (2) ist in einer Dosis von 1000 mg k i. p. bei Mäusen akut tödlich. In einer nicht letale Dosis (100 mg/kg) wird eine Verringerung der mole tischen Aktivität beobachtet.

Tranquilizerwirkung der im Beispiel 4 beschriebenei Verbindung (6)

(c) Unterdrückung von Schmerzverkrümmungen (b) Symptomatologische Wirkungen

Die Schmerzverkrümmungsuntersuchungen mit 65 Die Verbindung (6) ist bei Mäusen in einer Dos

Phenyl-p-beizochinon wurden nach der Methode von 316 und 1000 mg/kg i. p. akut tödlich. D<

von Sigmund und Mitarbeitern (E. S i g m u η d. Mortalität gehen Ataxie, Konvulsionen und Tremc

R. C a d m u s und G. L u. Proc. Soc. Exp. BioU voraus. Bei der nicht letalen Dosis von 100 mg/k

4

treten depressive Erscheinungen im Verhalten ein schließlich einer verringerten motorischen Aktivität auf. Bei einer Dosis von 32 mg/kg i. p. sind die Mäuse asymptomatisch.

5 Analgetische Wirkung der Verbindung (6)

(c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung

Die Schmerzverkrümmungsuntersuchungen wurden mit Phenyl-pi-benzochinon nach der Methode von Sigmund und Mitarbeitern (E. Sigmund. |l.Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. BioL bd.95, S. 729 [1957]) durchgeführt. Bei Mäusen Unterdrückt die Verbindung (6) bei oraler Verabfeichung in einer Dosis von 100 mg/kg die Schmerz-Verkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektion von Ti.rnylp-benzochinon hervorgerufen wird.

(e) Veränderte Fluchtschwellc im

Ratten-Entflieh-Test

Dieses Verfahren beruht auf einer Modifizierung der Methode von Weiss und L a t i e s (B. Weiss und V. G. L a t i e s, Science. Bd. 128, z₅ S. 1575 [1958]). In einer Dosis von etwa 17,8 mg/kg i. p. verursacht die Verbindung (6) einen raschen Anstieg in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das Tier zu veranlassen, eine angelernte Fluchtreaktion durch Hebeldruck auszuführen. Dieser plötzliche Anstieg verringert sich innerhalb eines Zeitraums von mehreren Stunden.

Zum Nachweis der überlegenen analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten analgetischen Mitteln wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:

Die unter Anwendung der von W. O. E ν a η s in Psychopharrracologia, Bd. 2, S. 318 (1961), beschriebenen Methode durchgeführten Vergleichsvcrsuche zur Ermittlung der analgetischen Wirkung hatten die folgenden Ergebnisse:

Verbindung	F-H51	10	C	LD51,	LD51,
	i. p.		i. p.	RD50
3,4-Dihydro-6,7-dimeth-
oxy-3-methy!-4-oxo-
l(2H)-chinazolinear-
bonsäureäthylester...	3,2-	10	283*)	28 — 88
3,4-Dihydro-6,7-dimeth-
oxy-2,3-dimethyl-
4-oxo-1(2 H)-chinazo-
lincarbonsäureäthyl-
ester . .	3,2	10	190	19 —63
3,4-Dihydro-6,7-dimeth-
oxy-2-methyl-3-äthyl-
4-oxo-l(2H)-chinazo-
lincarbonsäureäthyl-		10
ester	3 "> —	> 316	351*)	35-111
4-Dimethylamino-		C Ulli
3-methyl-1,2-diphe-
nyl-2-butanolpro-
pionat	5 6 -	58	6 IO
Acetylsalizylsäure		500	< I 2
*) Errechnet nach der Mcthoi		S. Wei	. Biometi

Bd. X, S. 249 (1952).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 6,7-Dimethoxy-ehinazoline der allgemeinen Formel I Gegenstand d?r Erfindung sind 6,7-Dimethoxychinazoline der allgemeinen Formel ι

CH₃O