DE2116079A1 - 6,7 Dimethoxy chinazoline - Google Patents

Description

DR"-a >FM. WALTER EEIl

DR- JUR- HAi-iS CKK. beil

FRAh-XF = MT _ftM MAIN,'HÖCHST _} ^

Unsere Nr. 17 028

Pfizer Inc»
New York, N.Y., V.St.A.

6,7-Dimethoxy-chinazoline

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Dimethoxy-chinazoline der allgemeinen Pormel

in der Z =-CN, -C(R)O, -C(O)Ci¹,, -C(O)N(R)(R') oder -C(O)OR¹, aber nicht -C(O)OH bedeutet und R, R-, Rp und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben analgetiache und Tranquilizerwirkung. Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen sind solche, in denen Z -C(O)OR¹ be-

209808/1876

deutet. Besonders wirksame Verbindungen mit sowohl analge-,tischer als auch Tranquilizerwirkung sind der Äthylester von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)-chinazolincarbonsäure und der Äthylester von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4-oxo-1(2H)-chinazolin^carbonsäure. Eine besonders wirksame Verbindung mit Tranquilizerwirkung ist der Äthylester von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxo-1(2H)-chinazolincarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man ein substituiertes Chinazolin-4-on der allgemeinen Formel

bei einer Temperatur von etwa O⁰ C mit einem Metallhydrid selektiv reduziert. Das Chinazolin-4-on kann auch in Form seines Säureanlagerungssalzes, vorzugsweise als Hydrochlorid, reduziert werden. Bevorzugte Metallhydride sind LiBH., IiAlH₄ und HaBH₊,.......

Die reduzierte Verbindung der allgemeinen Formel

209808/187$

oder ihr Säureanlagerungssalz wird dann bei einer Temperatur von etwa 10 bis 25° C mit einer Verbindung der Formeln

ZCl, ZF, ZI oder ZBr

oder bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50 C mit einer Verbindung der Formel ZOR und einer Base zu den erwünschten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

umgesetzt. R in ZOR kann Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder ein Arylrest, z.B. der Phenylrest sein* Die mit ZOR zu verwendende Base kann ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -oxid sein·

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Chinazolin-4-one können zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß man einen 4,5-Dimethoxyanthranilsäureester (I) in Gegenwart von POCl,, SOCIp oder COCl₂ bei einer Temperatur zwischen -10 und 30
(II) umsetzt.

C mit einem Ν,Ν-disubstituierten Amid

20980 8/1876

ΟΗ,Ο

-IH

σο₂ϊ

+ R₉C-N

²J

(D

(II)

oder

^L4 SOCl₂ ode COCIo

(III)

Das erhaltene Produkt (III) wird dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Y/asser bei einer Temperatur von etwa O bis 100° C mit einem substituierten Amin (IV) zu dem gewünschten als Ausgangsstoff verwendeten substituierten Chinazolin-4-on (V) umgesetzt.

σρ,ο

(HI)

(IV)

(V)

R₁ und R₂ haben die oben angegebene Bedeutung. X, R, und R. können niedere Alkylreste sein. X und R. sind jedoch niemals Viasserstoff, während R, Wasserstoff sein kann.

Die Ausgangsstoffe für die obigen Umsetzungen sind entweder bekannt oder können leicht nach Standardverfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in den üblichen therapeutischen Dosierungsformen verabreicht. Diese Dosierungsformen enthalten einen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der pharmazeutischen Praxis ausgewählten Träger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kön-

2 0 9 8 0 8/1876

nen z.B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, verschiedene Tonarten uswo enthalten. Kapseln können die gleichen oder äquivalente Streckmittel enthalten. Orale Suspensionen können Geschmacksund Farbstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär oder subkutan. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten oder Kapseln, die etwa 25 bis 500 mg dieser Verbindungen enthalten, für die meisten Anwendungszwecke geeignet.

Der Arzt bestimmt die für den einzelnen Patienten geeignetste Dosis, die je .nach der Verabreichungsart, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten verschieden ist. Im allgemeinen beträgt die Anfangsdosis bei Erwachsenen jedoch 25 bis 1000 mg pro Tag, die in zwei oder vier gleiche Dosen unterteilt verabreicht werden kann. In vielen Fällen ist es nicht notwendig, pro Tag mehr als 500 mg zu verabreichen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von 6,7-Mmethoxy-3-methyl-4(3H)-chinazolinon

Zu 150 ml Dimethylformamid von 0° C gibt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 21,8 g (0,142 Mol) Phosphoroxychlorid und danach tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 30,0 g (0,142 Mol) Methyl-4,5-dimethoxyanthranilat in 150 ml Dimethylformamid. Die Temperatur wird unter 10° 0 gehalten. Den erhaltenen weii3en Schlamm läßt man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, kühlt dann auf 5⁰O und filtriert. Das feste Produkt wird mit 100 ml kaltem Äthanol und darauf mit 200 ml Äther gewaschen und in einem

209808/1876

Ofen getrocknet. Man erhält 41,8 g (98 $>) eines weißen mikrokristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 204-204,5° C. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umkristallisation von 2 g dieses Peststoffs aus Äthanol. Es wurden 1,58 g mit einem Schmelzpunkt von.206° C gewonnen.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁QClN₂O.:

C 51,20} H 6,32; N 9,22; Cl 11,70; gefunden: C 51,19;. H 6,43; N 9,11; Cl 11,69

In eine Aufschlämmung von 3,0 g (10 Millimol) des festen Produkts in 50 ml Äthanol wird 10 Minuten lang gasförmiges Methylamin eingeleitet. Nach 5 Minuten tritt eine partielle Lösung ein. Darauf bildet sich ein schwerer Niederschlag. Die Mischung wird auf 5° C gekühlt und filtriert. Man erhält 1,24 g (56 io) eines weißen mikrokristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 211-212° C. Weitere 0,76 g (35 #) vom
Schmelzpunkt 210-212° C erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Die vereinigten Feststoffe (2,0 g, 91 #) werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 6,7-Dimethoxy-3-methyl-4(3H)-chinazolinon in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212° C.

Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₂N₂O,:

C 59,99; H 5,49; N 12,72;
gefunden: C 59,77; H 5,61; N 12,75

Beispiel 2

A: Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-4(1H)-ehinazollnon (1)

11,0 g (5CMMoI) 6_f7-Dimethoxy-3-methyl-4(3H)-chinazolinone die■in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt wuräen₉ werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst ρ auf 0° G

209808/18 7 G.

gekühlt und mit^rij2O g (55 Millimol) LiBH. behandelt. Die Suspension wird 20-Stunden unter Wasserstoff und unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und'dann sorgfältig in Eiswasser gegossen. Nach der sorgfältigen Extraktion des Gemisches mit Methylenchlorid wird der Extrakt unter Verwendung von MgSO, getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines weißen kristallinen Rückstands eingedampft. Man erhält 13,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 112-115° C. Die einmalige Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt 9,23 g der oben genannten reinen Verbindung (1). F = 115-116,5° C;. IR (KBr) 3,01 (NH), 6,10 μ (C=O); UV_max (C₂H₅OH) 233, 267, 307 ψ. (log 64,4} 3,8} 3,6)} IiPIR (CDCl₃) £3,0 (s, 3H, CH₃N), 3,8 (s, 6H, CH₃O), 4,6 (s, 2H, CH₂), 4,9 (s breit, 1H, austauschbar mit D₉O, NH), 6,3 (s, 1H, H-8), 7,4 (s, 111, H-5).

C.

Analyse: Berechnet für Cj-H.. .N₂O₃:

C 59,45; H 6,35; N 12,60; gefunden: C 59,34; H 6,35J N 12,51

Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn man anstelle von LiBH. LiAlH. oder NaBH. verwendet.

B: Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxo-1(2H)-chinazolincarb£onsäureäthyleBter (2)

Unter kräftigem Rühren wird eine Suspension von 6,66 g (30 Millimol) der Verbindung ^) und 20,8 g (150 Millimol) wasserfreiem KpCO₃ in 50 ml/mit^einer Lösung von 3,80 g (35 Millimol) Athylchlorformiat in 25 ml Methylenchlorid in solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die Reaktionstemperatur auf 25° C gehalten wird. Das hellgelbe Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Wasser und Isolieren des Produkts durch Extraktion mit Methylenchlorid aufgearbeitet. Die Chromatographie des ro-

2Ü9808/1876

hen Rückstandes über Kieselsäuregel (Elution mit Tetrahydrofuran) ergibt ein farbloses Öl (7,3 g), das aus Isopropylalkohol kristallisiert. Die einmalige Umkristallisation führt zu 4,4 g der reinen Verbindung (2) vom Schmelzpunkt 117,5-119° C. IR (KBr) 5,80 (Carbamatcarbonyl), 6,03^u (Amidcarbonyl); UV_max (C₂H₅OH) 232, 265, 307 ψ (log^4,6| 3,9s 3,7); NMR (CDCl₃) £ 1,3 (t, J = 7 cps, 3H, C-CH₃), 3,1 (s, 3H₁ NCH₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,3 (q, J = 7 cps, 2H, OCH₂), 5,1 (s, NCH₂), 7,2 (s, 1H, H-8), 7,5 (s, 1H₁ H-5).

Analyse: Berechnet für Cj ,H

C 57,13| H 6,16j K 9,52} gefunden: . C 56,90} H 6,29J H 9,47

Für die Beispiele 3 und 4 wird der Ausgangsstoff 6,7-Dimethoxy-2,3-dimethyl-4(3H)-chinazolin«£Ln ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei man die entsprechenden stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer, jedoch anstelle von Dimethylformamid Dimethylacetamid verwendet.

Für das Beispiel 5 wird der Ausgangsstoff 6,7-Dimethoxy-3-äthyl-2-^-(3H)-chinaEolinon nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der entsprechenden stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer hergestellt, jedoch werden Dimethj^lacetamid und Athylamin anstelle des Dime thy formamids und des Methylamins verwendet.

Beispiel 3

Aj Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2₈3-dimethyl-4(1H)-Chinagolinon (3)

11*7 g (50 Miilimol)-6,7-Dimethoxy-2,3-dimethyl-4(3H)-chinazolinon werden in Äther mit trockenem HCl in das Hvdro-

209808/1878

Chlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und unter Stickstoff in 150 ml Diglym suspendiert. Nach dem Kühlen der Suspension auf 0° C werden 2,8 g (75 Millimol) MTaBH. in Anteilen zugegeben,und das Gf-emisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse des überschüssigen FaBH. wird Wasser zugegeben, und das G-emisch wird dann unter verringertem Druck zur !Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridschicht mit MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Beim Verreiben des verbliebenen gelben Öls erhält man ein farbloses kristallines Produkt in einer Menge von 10,9 g j F = 92-95° G. Die Umkristallisation aus Benzol ergibt die obige Verbindung (3), die 1 Mol Benzol enthält. F = 95-97° Cj IR (KBr) 2,95J 3,10 (NH) j 6,H^i (C=O)J NMR (OHCl₅) <£ 1,4 (d, J=6, 3H, C-CH,), 3,0 (s, 3H, NCH₅), 3,8 ( zwei s, 6H, OCH₅), 4,8 (q, J=6, 1H, CH), 5,0(s breit, 1H, austauschbar mit D₂O, NH), 6,2 (s, 1H, H-8), 7,35 (s, 2H, lösungsmittel), 7,4 (s, 1H, H-5).

Analyse: Berechnet für: C₁₂H₁₆N₂O₅.1/3 CgH₆

C 64,10? H 6,92$ N 10,68$ gefunden: C 63,52$ H 6,89$ N 10,95

B: Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-0X0-1(2H)-chinazolincarbonsäure-äthylester (4)

Eine Lösung von 5,75 g (25 Millimol) der Verbindung (3) in 50 ml Methylenchlorid wird auf 0° 0 gekühlt. 17,4 g (125 Millimol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben und dann sorgfältig 2,98 g (28 Millimol) Äthylchlorformiat in 25 ml Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe unter 10° C gehalten, dann wird dae Gemioch bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Man fügt dann Wasser zu und wäscht die organische Phase mit Wasser,

209808/1876

-ιοί η wässriger* SCl und Wasser. Hach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das über Kieselsäuregel chromatographieyt wird (Elution mit Äthylacetat). Die beiden letzten Fraktionen ergeben ein farbloses Öl, das aus einer Äthyläther-Petroläther Mischung kristallisiert wird» Man erhält die Verbindung (4) J F « 70-74° Cj IR (KBr) 5,79 (Carbamat C«Q), 6,04,μ (Amid C=0)j NMR (CDCl₃) & 1,3 (t, J=7, 3H, Est$r CH₅), 1,3 (d, J=7, 3H, 2-CH₃), 3,1 (s, 3H, N-CH₃), 3,9 Ut 6B, QCH₃), 4,3 (q, J=7, 2H, Ester CH₂), 5,9 (q.t J=7, 1H, H-2), 7,2 (s, 1H, H-8), 7,5 (s, 1H, H-5).

Analyses Berechnet für C-I-H₂QIf₂Q,-:

> C 58,44i H 6,54f H 9,09} gefunden: C 58,10; H 6,76; N 9,10

Beispiel 4

A: Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4(1H)- ohinazolinon (3)

Ein 22 1 Rundkölben wird mit 4,4 1 trockenem !Tetrahydrofuran, 252,0 g (6,67 Millimol) Natrituaborhydrid und 627,0 g (2,68 Millimol) 6,7-Bi»ethoxy-2,3-dimethyl-4(3H)-chinazolinon beschickt. D$r Schlamm wird bei 0° C heftig gerührt und mit einer Lösung von 226,0 g (3,74 Millimol) Eisessig in 2,5 1 Tetrahydrofuran langsam innerhalb von 2 Stunden versetzt. Sann entfernt man das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemiseh innerhalb von 16 Stunden Raumtemperatur annehmen.

Das Reaktionegemisch wird in Anteilen unter Rühren zu 16 1 Eis und Wasser gegeben. Dann fügt man unter Rühren 16 1 Chloroform zu dem Gemisch und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird ein zweites Mal mit 10 1 Chloroform extrahiert ,und die Extrakte werden vereinigt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und

204808718 76 -

dann unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 1,5 1 eingeengt. Anschließend gibt man 6 1 Benzol zu und engt die Mischung nochmals auf etwa 2 1 ein. Wenn das Produkt kristallisiert, gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 6,0 1 Diäthyläther zu. Der erhaltene Schlamm wird filtriert, mit Ither gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 630,0 g (100 io d.Theor.) der Verbindung (3)| F= 93,0-100,o°C.

^B: Herstellung von 3»4-Dihydro-6,7--Q'imethoxy-2,3--dimethyl-4-0X0-1(2H)-chinazolincarbon8äureäthylester (4)

Ein 12 1 Rundkolben wird mit 3,0 1 trockenem Diäthylcarbonat, 155,0 g einer 60,2 ^c/£igen Suspension von Natriumhydrid in öl (93,3 g bzw. 3,88 Millimol NaH) und 600,0 g (2,54 Millimol) 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4(1H)-chinazolinon (3) beschickt. Bei der Zugabe von 6,0 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa einstündigem Rühren setzt eine heftige Reaktion ein. Wasserstoff wird entwickelt, und die Temperatur steigt innerhalb von 5 Minuten auf ein Maximum von 45° C. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einer Stickstoffatmosphäre sorgfältig in 6 1 einer Mischung aus Eis und Wasser gegoseen. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 4 1 Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 2,0 1 1 η HCl-Lösung und dann mit 1,0 1 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird unter Valruum zu einem Öl eingeengt,und das Konzentrat wird mit 4₅1 1 Hexan unter Bildung eines kristallinen Schlamms gerührt. Der Schlamm wird auf 0° C gekühlt und filtriert. Beim Trocknen an der Luft erhält man 698,0 g rohes Produkt.

Das rohe Produkt wird in 14 1 Isopropyläther von etwa 50° C aufgenommen, mit Darco &-60 behandelt, filtriert und dann

209808/1876

die Lösung unter "Vakuum auf ein Volumen von etwa 4 1 eingeengt. Der erhaltene Schlamm wird auf 20° C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Isopropyläther gewaschen und an der luft getrocknet. Man erhält 597,0 g (76,5 Io doTheoro) der reinen Verbindung (4)i F = 100,0-101 ,0⁰C.

Beispiel 5

A: Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-3--äthyl-2-methyl-4(1H)-chinazolinon (5)

9 g (36 Millimol) 6,7-Dimethoxy-3»äthyl-2-methyl-4(1H)-chinazolinon und 2,82 g (72 Millimol) Natriumborhydrid in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran werden gerührt und auf etwa 0° C gekühlt, wobei man innerhalb von 30 Minuten 3,22 g (54 Millimol) Essigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugibt. Die gelbe Suspension wird eine halbe Stunde bei 0 C gerührt. Dann läßt man sie Raumtemperatur annehmen, gießt sie anschließend in 300 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem wolkigen Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Benzol-Hexan erhält man 7,55 g (83 1°) eines weißen Feststoffs; F = 118-121° Cj IR (KBr) 3,0 (NH), 6,1 ji (O=O)J NMR (CDCl₃): ίΐ,22 (t, J=7 cps, 3H, CH₂CH₃), 1,42 (d, J=6 cps, 3H, CHCH₃), 3,15 (p, J=7 cps, 1H-, NCH₂CH₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 3,90 (p, J=I cps, 1H, NCH₂CH₃), 4,32 (s breit, 1H, NH), 4,83 (q, J=6 cps, 1H, 0-2 H), 6,20 (s, 1H, 0-8H) und 7,40 (s, 1H, C-5 H)₀

Analyse; Berechnet für Cj₃H-JgO₃N₂:

C 62,38; H 7,25} N 11,19t gefunden: C 62,47? H 7,55? N 11,17

2 0 9808/1876

B: Herstellung von

4-OXO-1(2H)-chinazolincarbonsäure-äthylester \

Eine Suspension von 4,9 g (20 Millimol) 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4(1H)~chinazolinon und 1,48 g (30 Millimol) Natriumhydrid (40 folge Dispersion in Mineralöl) in 60 ml trockenem Diäthylcarbonat wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Suspension wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein orangefarbenes Öl, das über Kieselsäuregel chromatographiert wird» Die am wenigsten polare Fraktion wird aufgefangen. Sie kristallisiert beim Stehen. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 3,9 g (62 $£) der Verbindung (6)j 1 - 80-85° Cj IR (KBr) 5,80 (Ester C=O) und 6,02 μ (0*0)j NMR (CDCl₃)I δ 1,1-1,5 (m, 9H, CHCH₅, CO₂CH₂CH₃), 3,7 (p, J=7 cps, 1H, NCH₂CH₃), 3,93 (a, 3H, OCH₃), 3,8-4,2 (p, J = 7 cps, 1H, ITCH₂CH₃), 42,9 (q, J = 7 cps, 1H, OCH₂), 4,33 (q, J = 7 cps, 1H, OCH₂), 5,92 (q, J = 6 cps, 1H, CHCH₃), 7,15 (s, 1H, C-8H) und 7,50 (s, 1H, 0-5H).

Analyse: Berechnet für Ch5H₂₂N₂OcS

C 59,611 H 6,88» N 8,69? gefunden! C 59,59} H 6,86$ N 8,61

Beispiel 6

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 5 wurden ferner äie folgenden 6,7-Dimethoxychinazolinone aus den entsprechenden Ausgangsverbinaungen hergestelltί

209808/1876

-H-

Verbindung Ε

10 11 12 13 H 15 16 17

CH, GH^

C₂H₅

n-C₃H₇

CH₃

CH₃ CH₃

H GH₃

G₂H₅

CH₃

CH

H-C₅H

■^,-•7

H H

CH₃ H

CH₃ CH₃

GH₃ Ii

G₂Ii₅ n-CJ

M H -CN

-C(O)H

-C(O)CH₃ -C(O)_n-C₄H₉ -C(O)I-C₃H₇ -C(O)CF₃ -C(O)NH(CH₃) -G(O)NH₂ -C(0)N(CH₃)₂ -C(O)NHCt-G₄H₉) -G(0)N(i-C₄H₉)₂ -G(O)OCH₃ -C(O)On-C₄H₉ -C(O)OCH₃ -C(O)OC₂H₅ -G(O)On-C₃H₇ -G(O)OC₂H₅

—\J \ U ) Uv nur

S $ ^^ JS U*

G(0)0G_oH_c

Ede lil

User tiara© in asm folgendes, Ssets

(a) Ausweichverhalten und (b) Symptomatologie ehe Wirkungen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als analgetische Mittel wurde in den !Tests

(c) Unterdrückung von Schmerzverkrümmungenj (d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans Zurückspring-Test und (e) veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entflieh-Test untersucht.

Tranquilizerwirkung der in Beispiel 5 "bzw. 4 "beschriebenen Verbindung (4)

(a) Ausweichverhalten

Es wurde eine Modifizierung der Methode nach Maffii (J. Pharm. Pharmacol., Bdο 11, S. 129 (1959)) angewandt. Die Verbindung (4) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Eatten in einer Dosis von 32 mg/kg i.p. und mehr. Die orale ED₁-Q beträgt etwa 100 mg/kg. Die intraperitoneie Wirksamkeit ist damit etwa sechsmal geringer als die des Chlorpromazins. Bei äquivalenten Dosen ist die V/irkungsdauer geringfügig kürzer. Sowohl bei oraler als auch bei intraperitonealer Verabreichung ist die Selektivität der Unterdrückung des Ausweichens der des Chlorpromazins vergleichbar, d.h. die Verbindung (4) zeigt nicht die Schärfe der Selektivität solcher Verbindungen wie Thiothixen.

Beim Ausweichtest nach Sidman übt die Verbindung (4) bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 17,8 mg/kg an Ratten für etwa eine Stunde nach der Behandlung eine unterbrechende Wirkung aus.

209808/1876

- 16 -

(b) Symptomatologische Wirkungen

Die Verbindung (4) ist "bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 1000 mg/kg akut tödlich. Die vorangehenden Symptome umfassen Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens und mühsame Atmung. In nicht-letalen Dosen von 316 mg/kg bis 32 mg/kg machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar.

Bei einer Dosis von 10 mg/kg i.p» sind die Mäuse asymptomatisch.

Die i.pο LDc₀ bei Ratten liegt zwischen 178 und 316 mg/kg. Die Symptome bei und unterhalb dieser toxischen Dosen sind ähnlich wie die bei den Mäusen. Bei 32 mg/kg wird die motorische Aktivität verringert, jedoch fehlen andere sichtbare Symptome.

Bei Hunden führt die orale Verabreichung von 10 mg/kg zur Ataxie und einer offensichtlichen Depression des zentralen Nervensystems. Tatsächlich fiel bei dieser Dosis in einem Tierhalteraum einer von vier Hunden trotz Lärm in Schlaf.

Anaigetische Wirkung der Verbindung (4) (e) Unterdrückung von Schmerzverkrümmungen

Die Schmerzverkrümmungsuntersuchungen mit Phenyl-p-benzo-" chinon wurden nach der Methode von Sigmund und Mitarbeitern (E. Sigmund, R. Cadmus und Gr. Lu, Proc. Soc* Exp. Biol., Bd₀ 95, S. 729 (1957))durchgeführt« Bei Mäusen unterdrückt die Verbindung (4) bei oraler Verabreichung die Sehmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektion von Phenyl-p-beiiEochinon,, Jzoetyl oliolin und Try pt;, min hervorgerufen wird. Ihre ED _κπ i-u-^en- -

BAD ORIGINAL

2 0 9 8 0 8/1 8 76

über Phenyl-p-benzochinon beträgt 18,5 mg/kgj die ED₅₀ für Morphinsulfat und Aspirin beträgt 0,5 bzw. 245 mg/kg. Die Blockierung der durch Acetylcholin hervorgerufenen Schmerzverkrümmung (ED50 = 31,4· mg/kg p.o.) ist nicht von· Anzeichen anticholineijLscher Wirkung begleitet.

(d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans Zurückspring-Iest

Die Evans Zurückspring-Untersuchungen wurden nach der Methode von Evans (W.ü. Evans, Psychopharmacologia, Bd. 2, S« 318 (1961)) durchgeführt. Bei Ratten erhöht die Verbindung (4) bei 17,8 mg/kg und mehr die kleinste Schockintensität, die erforderlich ist, um eine· ^HSpring"-Reaktion hervorzurufen, Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben Im wesentlichen unverändert, sogar naoh 56 mg/kg, Bei 100 mg/kg i.p. werden jedoch auch diese 'zierte beeinträchtigt,

(e.j Veränderte Fleuchtschwelle im Ratten-Entflleh-IPest

liiesös Verfahren beruht auf einer Modifizierung der Methode von weiss und Laties (B. V/eis3 und Y.Go Laties, Science, jjd, 12z;, S, 1575 (1953)). Bei etwa 17,8 mg/kg i.p. verurtjfii-ht clie Verbindung (4 j einen raschen ims bieg in den t)ühookachv/eIlen, -iiü erforderlich aind, um das Tier zu ver- - αϊ! an 3 e η j eine angelernte iMuehtreaktiori durch Hebeldruck ixuii?iii£'.ihren. Dieser plötalichf; Ä.nsbieg '/erringerfc sich ■/ähi'end einer Eeitspanns von mehreren Sbimtum.

BAD ORIGINAL

i 0 9 8 ü ö / 1 a 7 B

Tranquilizerwirkung der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung (2)

(a) Ausweichverhalten

Es wurde eine Modifizierung der Methode von Maffii (J. Pharm, Pharmacol,, Bd₀ 11, S. 129 (1959)) angewandt. Die Verbindung (2) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten in einer Dosis von 56 mg/kg i.p. und mehr. In einer Dosis von 32 mg/kg i.p. ist sie inaktiv. Ihre intraperitoneale Wirksamkeit ist so etwa zehnmal so groß wie die des Chlorpromazins.

(b) Symptomatologische Wirkungen

Die Verbindung (2) ist in einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. bei Mäusen akut tödlich. In einer nicht-letalen Dosis (100 mg/kg) wird eine Verringerung der motorischen Aktivität beobachtet.

granquilizerwirkung- der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung (6)

(b) Symptomatologie ehe Wirkungen

Die Verbindung (6) ist bei Mäusen in einer Dosis von 316 und IQQG mg/kg i*p* akut tödlich. Der Mortalität gehen Atasie, Konvulsionen und Tremor voraus. Bei der nicht-letalen Dosis von. 100 mg/kg treten depressive Eracheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität auf. Bei einer Dosis von 32 mg/kg i.p, sind die Mäuse asyinρ tomatisch·

\iml^stische Wirkung der Verbindung (ο)_

.lie üchitisraver-kru-siaiiirigiinv-üJinichungan v/tu'd^i:. ".!'■ Mrja ■.· >n.io Jh LiiMn nach 1-?" üefcüj'; v--Xs ;:,i_c..<si-.ia-i ;·ίΐα ui ν .rbe

2 0 9 Β 0 8/1 8 7 6 bad original

2T16079

(E. Sigmund, R. Cadmus und G. Iu, Proc. Soc. Exp. Biol., Bd. 95, S. 729 (1957)) durchgeführt. Bei Mäusen unterdrückt die Verbindung (6) bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg die SchmerzVerkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injjekbion von Phenyl-p-benzochinon hervorgerufen wird.

(e) Veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entflieh-Jest

Dieses Verfahren beruht auf einer Modifizierung der Methode von Weiss und Laties (B. Weiss und V.G-. Laties, Science, Bd. 128, S. 1575 (1958)). In einer Dosis von etwa 17,8 mg/kg i.p. verursacht die Verbindung (6) einen raschen Anstieg in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das !Eier zu veranlassen, eine angelernte Pluchtreaktion durch Hebeldruck auszuführen. Dieser plötzliche Anstieg verringert sich innerhalb eines Zeitraums von mehreren Stunden.

209808/1876

Claims (4)

1. Patentansprüche

   CH₅O

   in der Z - -CN, -C(R)O, -C(O)CF₃, -C(O)N(R)(R¹) oder -C(O)OR*, aber nicht -C(O)OH bedeutet und R, R-, R₂ und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. 2. 3,4-Bihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)-chinazolincarbonsäure-äthylester.
3. 3. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxo-1(2H)-chinazolincarbonsäure-äthylestero
4. 4. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4~oxo-1(2H)-chinazolincarbonsäure-äthylester.

   Für

   Pfizer Inc. New York, N.Y., Y.St.A.

   Rechtsanwalt

   209808/1876