DE2114768A1

DE2114768A1 - Verfahren zur Herstellung der Alkali metall und Ammoniumsalze von alpha Aminocyclohexadienylmethylpenicillin und Arzneipraparate

Info

Publication number: DE2114768A1
Application number: DE19712114768
Authority: DE
Inventors: Manmohan Singh Somerset Shipkowski Eugene Richard Freehold NJ Atwal (VStA)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-03-27
Filing date: 1971-03-26
Publication date: 1971-10-14
Also published as: IE35105L; IE35105B1; FR2087891A5; CH535256A; GB1342789A

Description

" Verfahren zur Herstellung der Alkalimetall- und Anin.;nium~ salze von oi-Airinocyclohexadienylmethylpenicillin und Arzn eipräparate "

Priorität: 27. Mars 1970, V.St.A., Nr. 23 505

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall- und Ammoniumsalzen des (V-Aminocyclohexadicnylraethylpenicillins in Form des Monohydratu und/oder in wasserfreier Form der allgemeinen Formel I

H H

CH-

NH„

Il c

NH CH CH C..

'CH-

(D

CH

COOM

H H

in der H ein Alka.li.metrillion, daa Ammoniumion, ein yub:.:titui e r t ο η Airini ο η i u v. i ο η d ο r al 1 β e m e :i η e η V ο r in e 1 11

^N1I4-n^Rn

(IL)

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in der R ein geradkettigei- oder verzweigter Alkyl rost mit 1 bis δ C-Atomen, ein gegebenenfalls ein- oder κohrlach r.;ubsti~ .tuierter Cycloalkyl- oder Cyclcalkenylrect mit ir;'jrcr;--..:.it bit; 8 C-Atomen oder ein gegebenenfalls alkylsubafcituiorter Aryirsst mit insgesamt bis 12 C-Atomen bedeutet una η ein ο ganz ο Zahl mit V/er ten von 1 bis '5 ist, oder ein gegebenenfalls substituiertes, heterocyolicches Ammoniurnion nit bis 3 C-Atonen und insgesamt bis 8 Riiigator.en bedeutet, wobei dur heterocycjit sehe King als zweites Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, das dadurch gokennz&ii crmot ist, dass man

(A) zur Herstellung substituierter Ammoniumsalze flr-Arninooycio·

methylpenfcillin
hexadienyi⁷ Kiii minauscens 1 Äquivalent, vor?;ugsv/eise 1 bis 2 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Por.'i.ci III

i;H₃__nR_n (in)

in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines den oben gen:-^nten heterocyclischen Ar::moniumionon entsprechenden heterocyclischen Amins umsetzt und das entstandene substituierte Arnmoniumsalz isoliert und' . (B) zur Herstellung der Alkalimetallsalze und des Amnoniumsalzes entweder

(a) tf.-Aminoeyclohexavlienylmethylpenicillin mit einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetall salz einer Alkancarbonsäure bzw. mit Ammoniumhydroxid, einem Amnioniumalkoholat oder dem Ammonium.'; al ζ einer Alkancarbonsäure in (ίο genwar t van etwa der zur Bildung des Monohydrats de;; o(-Aminocyclohexadienylmethylpenicillinsalzes" crfv)rderl.ichen

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utiCi-.L'VLi'A'i"-'- u:::..:etzt odor

(b) ein ffiniJ.ir.-n (A) erhaltene:"; su'Colituiertes An::.oniur:i,-}aiz nit ti inc η Alkalimetall- odor dem Aminen ium 3 al 2 0 ir: or Al k.'u-.carboneüuro in Go.-cnv/art von etwa dor zur Bildung do:: Monohyviratü dos tf-zjainocycichcxa^iunylrncthylpenicillinsalzos erforderlicher; :;:;sr;err:en-:ci urnaetzt und da nao.i (a) oder (b) entstandene; Honohydrat isoliert und fre^ebeiicnffiilö entwässert.

hexadic-nylriethylpenicillin wird auch als Atr.cyclo- dln bezeichnet.

j):i ο nach dar. Verfaiiren der Erfindung horgeatel] ten Salze den

(V-Amino αν c 1 ohcxadi enylm e thyl poni cillins können als Alka ]. ine tallionen dv.c, Lithiun;·-, i;atrium-, Xaliur.-, Rubidium- und Oaes iunion enthaiton.

.Wie substituier ten Airraoniuniiünen der allgemeinen Formel 11 bzv/. die Amine der allgemeinen Forr.sel III können als Alkylre.-te z.B. Ketiiyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, n-Fentyl-, 2-1-Iethyl-n-butyl-, lleopentyl-, n-Koxyl-, S-Methi'-ln-pentyl-, 3-Hethyl-n-peirjyl-, 2,2-I)imethyl-n-butyl-, 2,3-Diniethyl-n-butyl-, n-Heptyl-, 2-Hethyl-n-hexyl-, 3-Methyln~hexyl-, 2, Ξ -Dime thy l-n-p&ntyl-, 2, 3-T'ime thy 1-n-pentyl-, 2,4-Dimethyl-n-pentyl-, 3,3-Dimethyl-n-pentyl-, 3-Äthyl-n-pentyl-, 2,2,3-Trimethylbutyl-, n-Octyl-, 2-Methyl-n-heptyl-, 3-HCtIIyI-K-IIePtJi-, 4-Kethyl-n-heptyl-, 2,3-Dinethyl-n-hexyl-, 2, 4-Dimethyl-n-hexyl-, 2, 5-i>iniethyl-n-hexyl-, 2, 2-Oinethyl-nhexyl-, 3,3-Diuethyl-n-hexyi-, 2-A'thyl-n-hexyl-, 3-A'thyl-nhexyl-, .'^;, d , ;;-^r,rir.ethyl -n-pentyl-, 2,2,4-Trir.iethyl-n-pentyl-,

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2.3,3-Trimethyl ~n~pentyl-, 2 ,3 ,4--^rJ-riraethyJ.-n-j)ontyl-, 2-Äthyl-3-methyl-n~pentyl~, 2-Methyl-3-äthyl-n~per: tyl- und' 2,2,3,3-Tetramethyl-n-butylgruppen enthalten.

Die substituierten Ammonium!onen der allgemeinen Formel Il bzw. die Amine der allgemeinen Formel III können als Cyeloalkylreste z.B. Cyclopropyl-, Cyclobuty]-, Cyclopentyl-, MethyI-cyclopentyl-, Dlmetiiylcycloperityl-, Trimethyleyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methy!cyclohexyl-, Dimethyl cyclohexyl-, Cyclohep-™ tyl-, Hethylcyclcheptyl- und Cyclooctylgruppen und als Cycloallcenylreste die den Cycloalkylresten entsprechenden einfach ungesättigten Gruppen enthalten.

Die substituierten Amraoniumionen der allgemeinen Formel II bzv/. die Amine der allgemeinen Formel III können als Arylreste z.B. die Phenyl- oder Haphthy!gruppe oder substituierte Phenyl- oder liaphthylgruppen, wie die Tolyl-, Xylyl-, Cumyl-, p-Diphenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, n-Propylphenyl-, i-Propylphenyl-, CX-I'Iethylnaphthyl-, ß-Methylnaphthyl-, Of-Äthylnaphthyl- und ß-Äthylnaphthylgruppe enthalten.

Das heterocyclische Ammoniumion kann im Ring als zweites Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und sich z.B. von Pyrrol, Succinimid, 1,3-Dimethylpyrrol,

2,5-Dimethylpyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Carboxypyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazolidin, Pyridin, Piperidin, Morpholin,

N-Methylmorpholin und Hexamethylenimin ableiten.

Zur Herstellung substituierter Ammoniumsalze setzt ma.n im Verfahren der Erfindung eine Aufschlämmung von o(-Arainocyclohexa-

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_ ς —

drenylmethylponici.ilin in einem Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder einem der genannten heterocyclischen Amine urn* Die Herige des zugesetzten Amins v/ird so gewählt, dass das «-Aminocyclohexadienylmethylpenicillin vollkommen in Lösung geht. Die Aufschlämmung des cf-Arninocyclohexa— dienylmethy!penicillins v/ird vorzugsweise mit mindestens 1 Äquivalent und insbesondere mit 1 bis 2 Äquivalenten des Amins versetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Tempez^vaturen von etwa O bis 5 C durchgeführt. Die Reaktion ist auch bei höheren Temperaturen durchführbar, wobei jedoch niedrigere Ausbeuten und schlechtere Produkte erhalten werden. Vorzugsweise v/ird das Amin der Aufschlämmung des <V-Aminocyclohexadienylme fchylpenicillins langsam zugesetzt. Dies trägt zur Verhinderung der Abscheidung des substituierten Ammoniumsalzes in Form eines Gels bei. Die Auflösung einer solchen Abscheidung erfordert einen beträchtlichen Zeitaufwand.

Als Alkylamine können z.B. Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, i—Propylamin, n-Butylanin, i-Butylamin, tert.-Butylamin, n-Amy.Ta.min, n-Hexylamln, n-Octylamin, Cyclopropylcarbinylamin, Dimethy lamin, Diethylamin, Di-n~pr opylamin, Äthylisobutylamin, Äthylisopropylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin und Methyläthylicobutylamin verwendet werden. Ferner können als Alkylamine Verbindungen verwendet werden, in denen eines oder mehrere V/aosorstoffatome. des Ammoniakmoleküls durch die oben genannten Alkylreste ersetzt sind.

Als Cycloalkyl amine und Cycloalkcnylamine können z.B. Cyclobutylamin, Cyelopentylainin, Cyclohexylarain, l-Cyclobutenylamin,

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3-Cyc Io buten;/] ami η, 2-Gyelohexenylamin, i-Cyclohcxc-iiylarain und 4-Oyclohexenylanin verwendet ν/era en.

Als Arylamine können z.B. Anilin, ii-Methylaniliii, ü-Zthylanil in, H, N-Dime thyl anil in, K, li-JOiäthylanil in, o-'Joluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, 2,3-Xylidin, 2.4-Xylidin, 2,5-XylicUn, 2,6-Xylidin, 3,4-Xylidin, 3 > 5-XyU din, <Y-IIaphthylar:iin, ß-lTaphthylarain, Diphenylamin, p-Isopropylariilin, ll~?ropylanilin, Benzylamin, -üibenzylamin, Phenylätnylainin, 3-thenyl-n-· propylamin und 1-Hethylphenylät?iyj.amin verv/enciet v/erden.

Als heterocyclische Am-i ne können z.B. die vorgenannten heterocyclischen Amine verwendet v/erden.

Als Lösungsmittel zur Aufschlämmung des ftf-Arninocyclohexadienylmethylpenicillins können z.B. halogenierte Kohlenv/asserstoffe, wie Methylenchlorid, Uichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemische, Alkohole, wie Hethanöl, Äthanol, n-Propanol, i-Propanol, tert.-Butanol oder deren Ge- ^ mische, Alkylnitrile, wie Acetonitril, Äthylnitril, n-Propyl-

nitril, Isoproj^lnitril, Butylnitril und Capronitril, Äther, wie JYiran, 2,5-ßimethylfuran, Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dioxan, 1,1-Dimethoxyäthan und 1,2-Dimethoxyäthan, und Ketone, wie Aceton, Metnyiäthylketon, Methylisobu*ylketon und Cyclohexanon, verwendet werden.

Zur Herstellung der AlkaJ imetallsalae oder dee Aurnu setzt man z.B. eine Aufschlämmung von 0(-Aminocyclohoxadiejny3-raefchylpenicilHin in Wasser mit einem Alkalimetallhydroxid oder mit Ammoniumhydroxid gemäss folgenden KeaktiontjglEichungen um,

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μ '7 ·_

in denen Y den um die Carboxylgruppe vex*:::inufcrton Rtst des <y-Ai.ii nocycil ^hijxadienyj-r.iethy] peni ei Hins bedeutet:

0 0

Il It

Y-O-OH NaOH _v YC-C:!a

0 0

Il Il

Y-C-OII ■ KOII , YC-OK

0 0

Il It

Y-C-OH UIL OH YC-OITH.

Al—>

Bei den genannten Reaktionen we-raen die Alkali-metal] salze und das Ammonium sal:: in For-: der Monohydrate erhalten.

Die Alkalimetall ü sal se und das Ammoniums al a können auch durch Umsetzen einen substituierten Ammuniumsalzes des of-Aminocyclohexadienylmethy.ipenicill-ins mit ti η am Alkalimetall- bzw. Ammoiviunsalz einer Alkancarbonsäure -remäsa folgenden Reaktionsgleichungen, in denen Y den um die Carboxylgruppe verminderten Rast des oi-Amincoyclohexadienylmethylpenicillins, Z die Alkylgruppe einer Alkancarbonsäure und K ein Alkalimetall- oder Ammoniumion bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden:

0 Il	0 Il	0 It	0 It
Y-C-OIHI₃R +	Z-C-OM	—■> Y-C-OM H	h Z-G-OKH₃R
0 Il	0 Il	0 Il	0 Il
Y-C-OKH₂R₂ +	Z-C-OM	—) Y-C-OM A	ν Z-C-OlIH₂R₂

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O OO 0

it π κ κ

Y-C-OIUK₅ + Z-C-OM > Y-C-OM +^- Z-C-OKHK*

Das Alkalimetall- bzw. Ammoniumsalz einer Fettsäure wird in einem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird bei 0 bis 5°C einer Lösung des substituierten Ammoniumsalzes des öf'-Am.inocyclohexadienylmethylpenicillins zugesetzt. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe der genannten Lösung.langsam. Die Reaktion wird in Gegen--" wart von etwa der zur Bildung des Monohydrats des 0(-Aminooyelohexadienylmethylpenicillinsalzes erforderlichen Wagsermenge ^: durchgeführt. Das Alka'limetall- bzw. Ammoniumsalz fällt aus und wird nach üblichen Methoden isoliert.

Als Alkohole zum Auflösen des Alkalimetall- bzw. Ammoniumsalzes einer Alkancarbonsäure können z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, i-Propanol, tert.-Butanol und Diole, v/ie Athylenglykol, und Propylenglykol, und deren Gemische verv/endet werden.

k Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Alkaliraetallsalze oder des Ammoniumsalzes des «-Aminocyelohexadienylmethylpenicillins eingesetzten Alkalinetallsalze oder unsubstituierten Ammoniumsalze können einen Alkancarbonsäurerest mit 1 bis 20 C-Atomen enthalten. Solche Salze sind z.B. Uatriumformiat, Natriumacetat, Natrium-n-propionat, i*atriumbutanoat, Natriumpentanoat, Katrium-3-methylbutanoat, Katrium-2,2-dimethylpropionat_r liatriumhexanoat, Natriuni-2-äthylhexanoat, Natriumoctoat, Natriumdodecanoat, Natriumtetradecanoat, Natriumhexadecanoat, Natriumoctadecanoat und Natriumeicosanoat. Das j$f30&iumiQn kann in den genannten Alkancarbonsäuresal-

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sad

zen durch andere Alkalimetallionen oder durch das Ammoniumon ernetzt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Alkalimetallsal ze oder dan unoubstituierxe Ammoniums al ζ" des oi-Amino eye lohe>ra.dienylmethylpenicillins v/erden in Form der Honohydrate erhalten. Zur Herstellung dieser Monahydrate muss das Reaktionsgemisch mindestens 1 Hol Wasser pro Mol ßt-Aminocyclohexadienylmethyipenicillin enthalten. Falls im Reaktionsgemisch beträchtlich weniger Wasser vorhanden ist, entsteht das Alkalimetallbzv* Ammoniumsalz des (y-Aminocyclohexadienylniethylpenicillins nicht. Falls im Reaktionsgomisch beträchtlich mehr V/asser vorhanden ist, fällt das Alkalimetall- bzw. Arnmoniumsalz des
OC-Aminocyclohexadienylpenicillins nicht aus. Für die erfindungsgemässe Bildung eines Alkalimetallsalzes bzw. des unsubstituierten Ammoniurasalzes des (Y-Aminccyclohexadienylpenicillinmonohydrats stellt deshalb die vorhandene Wassermenge einen
kritischen Faktor dar.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Alkalimetallsalze bzw. das unsubstituierte Ammoniums al ζ des <X~Aminocyclohexadienylmeth.ylpenicillin-monohydrats können durch Entwässern in die v/aps erfreie Form überführt v/erden. Die Entwässerung kann z.B. durch azeotrope Destillation unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie benzol,
Toluol oder XyI öl, oder durch Gefriertrocknen durchgeführt
v/erden.

SAD
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- ίο -

Die nachdem V e r f a,hr e η der E r f i η d u ng h ο r /: e a t e 111 ο η Al lc n. 11 in ο L a 11 und Aniii!cni.umr;a3 ze des ty-AKiinocyclohexadionylmu oh.y.i peni oil!ins sind aufgrund ihrer guten therapeutischen Eisenschaften wertvolle Arzneimittel und können mit übliohiin, pharmakoj og.i ;;ch verträglichen Trägerstoffen und/oder Vordünnun^rjr.i tteln zu Arzneipräparaten verarbeitet v/er den.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) Di äth.yl ammoniums al ζ des ff-Aninocysi ohc-xa'i i.en;,'1 methylpenicillina

100,0 g (0,285 Hol) of-Aminocyclohexadienylrnethylpc-nicillin werden in 2000 ml Methylenchlorid aufgei;chlä:.:!at. Die Aufschlän:.Mu:~ wird unter starkem Rühren auf 0 bis ¹J⁰C abgekühlt. Anschließend v/ird die abgekühlte Aufschlämmung unter Rühren tropfenv/eise mit 37,6 g (0,513 Mol) Diäthylarnin versetzt. Wobei dan o(-Amino~ cyclohexadienylmethylpenicillin vollkommen in Lösung geht. Die Zugabe des Diäthylamins erfolgt während etwa 30 Minuten.

b) Hat r ium-2-äthy I hexanoat

72,0 g (0,50 Mol) 2-Äthylhexansäure v/erden mit 400 ml Isopr-.ipanol vermischt. Dieses Gemisch wird mit 42 g einer 50prozentigen (0,52 Mol) natronlauge versetzt, bis ein p„-Wert von 8,0 erreicht ist. Nach der Zugabe der natronlauge v/ird das Wasser -aus der Lösung durch azeotrope Destillation soweit entfernt, dass eine 70prozentige iTatriun-2-äthylhexanoat-Loöung entsteht, die etwa 5 i° Wasser enthält.

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— 11 —
c * ",·;*. ."' υ -·'.··■ ;.; :': ο:.-; of—.-'ir_::! rr: η voll oheyaö .'· ^ir,^ri mo Ivy¹, vor.ic:': J Il in—

Die f-ewar.TJi Vrripjironcctufe (a) erhalten«, klare Losung den IjI-athy] annnoii:! \;:...}fi"i :;os ded Of-Anunocyclohexadienylmethylpenici] lins ward bei C hl:: '·', 0 während, etwa 20 Kinuton unter liührnn rriit einer 7v pro:-.·.-:■: Li_:-cn Lorung von i,'atriu:n~2-äthylhexanoa:. in Isoproraiiol vci\;e tr.t, die 74,0 g ;;atrium-2-äthylhexanoat enthalt. Dan üeaKti or.;.;-::. ;.^ch v.'j rd weitere 3 Stun-icn -rerührt, wobei die Te.v_;poraturre_f-elurir; so vargenor.r.ien v/ird, dass die Temperatur deu i-aoakti ona::GKi3ehes während dieser Zeit auf 2O⁰C steigt. Der gebildete !Niederschlag, wird über eine Glasfilt-erfritte ab{re·- sauf.-t und dro::i::al rrn t je 10 ml Di ä thy lather gewaschen. Dar gewai-chei:e Kieaerf=chlag wird 16 bis 18 Stunden bei Raunteinperatar bei einem Druck von 503 bis 762 Torr getrocknet. Es werden 92,5 g (82,8 Kolprosont, bezogen auf Oi-Aninocyclohexadienyimethylpenieil 3 in) des Ilatriumsalses des ^.-Aminocyclohexadienylnethylpeniciil in-nonoliydrats in Form eines v/eissen, kristallinen Feststoffs erhalten, der leicht wasserlöslich ist.

Beispiel 2

Katriunisaln der y-Aniir.OG.volchc-xadienylriOthylpcni ei 11 inmonohydrats

5,0 g (0,014- Hol) ol-Arainocyclohexadienylmethylpeiiicillin v/erden in 50 ml V/asser aufgeschlanmt. Die Aufschlämmung wird unter starken Rühren auf 5 C abgekühlt und anschliessend tropfenweise mit 50prosentiger Natronlauge versetzt, bis das o(-Aminocyclohexadien3-lmethylpeniciliin vollständig gelöst ist. Dazu sind 1*4■'') g 5Opro;_:;entige Natronlauge (0,C18 Hol Natriumhydroxid) erforderlich. Diese Lösung wird 30 Minuten gerührt. Anschlies-

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- 12 send wird das V/asser im Dünnschichtverdampfer entfernt.

Der erhaltene Rückstand wird "bei 4O⁰C mit 500 ml Methylütliyllceton extrahiert. Beim Abkühlen des Methyläthylketonextrakts fällt ein weisser Kiederschlag aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml DiUthylather gewaschen und 16 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 5,17 g des 1,'atriumsalzes des oi-Aminocyclohexadienylmethylpenicillin-monohydrats in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die Verbindung ist wasserlöslich und ihr Pp. liegt über 225 O (Zersetzung).

Beispiel 5

Kaliumsalz des Of-.Annnoc.yclohexadienylmethylponicilldnmonohydrats

Eine Aufschlämmung von ty-AminocyelohexadienyJmethylpenicillin in Methanol v/ird mit äquimolaren Mengen von Kaliummethylat und V/asser versetzt, Das Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, !lach Abdestillieren des Methanols wird das Kaliumsalz des cK-Aminocyclohexadienylmethylpenicillinmonohydrats erhalten.

Be is ρ i el 4

Ammoniumsalz des #-Aminocyclohexadienyl methyl! penicillinmonohydrats

Das Verfahren wird gemäss Beispiel 3 durchgeführt, wobei anstelle von Kaliummethylat und Methanol Ammonium-2-äthylhexa}ioat und Methylenchlorid eingesetzt wird. Dabei v/ird das Ammoniumsala des ^-Aüiinooyclohexadienylinethylpenicillin-monohydrats erhalten.

- ^γΛ> -

B e i r: ρ i a I e 5 h~· ~-, 2*'>

Su Dc-it, i tu 1 or in Aram on i υ ;:u salze c'J^a (y-Am:lrjc.oyo1.cih^.'/ad1 onyl.-rf.-t hy H ponicillinn Das Verfahi'en v/ird iml-cr Verwendung dor nachatehorid aufgol'Uhrten Amine gemäss Beicpiel la) durchgeführt, wobei die entsprechenden substituierton Ammoniumsalze des CY-Aminooyclohezadienyliaethylpenicillins erhalten \;erden:

5. Methylamin

6. Äthylamin

7. Dimethylamin

8. Diäthylamin

9. Trimethylamin

10. Triäthylamin

11. Cyclopropylcarbinylamin

12. Cyclohexylamin

13. 3-Cyclohexenylamin

14. Anilin

15. N-Methylanilin

16. K,ll-Diäthylanilin

17. p-Toluidin

18. 3,5-Xylidin

19. p-IsoprupyJanilin

20. Benzylamin

21. Dibenzylamin

22. Piparidin 23« Morpholin.

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B e :i 3 ώ i e ] ο ?/_r ::::: 4?

Ilatr iums alz de ε O₁' -Aa in O_-Uy_-O Ί oh e~: vl 1■:. r;/'! r.:·-thyl: ^f.r ^:;;^: 11 inmonohydrato

Die in den Beispielen 5 bis 25 hergestellten suc.-.tituiorten Ammoniumsalze d es öf-Aminocyclohexad^ eriyliae th;/l :jor-io.ilIin.^r> wei^lden gemäs-f; Beispiel Ic) mit IIatrium-2--äthylhoxano-'a.t ur.;?;^- setzt, wobei das Natriumsais des of-Aminc>oyolahcxaaLenylr:.uⁱLh.Ylpenicillin-monohydrata erhalten v/ird.

Beispiel 43

Natriumsalz des Of'-AminooyolohexadienyJmethylr.cy;:; oillins 5,0 g des Uatriumealzes des öi-Aniinoeyc] ohexadienylr.iethy.l penicillin-monohydi'ats werden 78 Stunden bei O Mr; -1O⁰O uno einem Druck von 0,1 Torr gefriergetrocknet, wobei das Monohydrat in das wasserfreie Ilatriumsalz des oi-Aminocyclohezadionylniethylpenicillins umgewandelt v/ird.

Beispiel 44

b Natriums al ζ des o(-Amlnocycloh.e>:adieny.~l methyl rer.:^; oillins

5,0 g des liatriumsalzes des Of-Arninocyclohexadienylniethy-1-penicillin-monohydrats werden mit Benzol versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt, bis das gesamte V/anser entfernt ist. Dabei wix'd das Honohydrat in das wasserfreie Katriurr.;;ala des oi-Aminocyclohexadienylmethylpenicillins umgewandelt.

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Claims

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- 15 -
V a t ο M t a η rj ρ r ü ehe

'·]/. Verfahren zur Hör;; teilung von Alka] j metall- und Ammeniumcalztai dos ^-AminooyclohexaciienylnfcthylpenJcillins in Form dos Mo?:i»hyclrfits ur.d/eder in wasserfreier Form der allgemeinen For-

HH P S

NH CH CH C.

-C N CH -— COOM

HH °

in del· M ein Alkalir.etallion, das Aoinoniuraion, ein substituierton Ai.'-nioniumi on der aillgeneincn Formel I]

^i:H4-n^Rn ⁽¹¹)

in der R ein foradlicttif-er oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierter Cycloalkyl- oder ,Cvcloalkenylrest mit insgesamt bis 8 C-Atomen oder ein fregebenenfalls alkylsubstituicrter Arylrest mit in^tjesant bis 12 C-Atomen bedeute-o und η eine ganze Zahl mit Vierten von 1 bis 3 ist, oder ein gegebener falls substituiertes heterocyclische Ammoiiiurcion mit bis 8 C-Atomen und insgesamt bis 8 Ringatomen bedeutet, wobei der heterocyclische Ring als zweites Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, dadurch gekennzeichnet dass man

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(A) zur Herstellung substituierter Ammoniumsalze. <Y~Aminocyelo-■ hexadienylmethylpenicillin mit mindestens 1 Äquivalent, vor zugsweise 1 bis 2 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel III

in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines den oben genannten heterocyclischen Ammonium!onen entsprechenden heterocyclischen Amins umsetzt und das entstandene substituierte Ammoniurasalz isoliert und : | (B) zur Herstellung der Alkalimetall salze und des Ammoniumsalzes entweder

(a) οι-Aminoeyelohexadienylmethy!penicillin mit einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetallsalz einer Alkancarbonsäure bzw. mit

- Ammoniumhydroxid, einem Ammoniumalkoholat oder dem Ammoniumsalz einer Alkancarbcnsäure in Gegenwart von etwa der zur Bildung des Monohydrats des O'-Aminocyclo~ hexadienylmethylpenicillinsalzes erforderliehen Wassermenge umsetzt oder .

(b) ein gemäss (a) erhaltenes substituiertes Ammoniumsalz mit einem Alkalimetall- oder dem Ammoniumsalz einer A3-kancarbonsäure in Gegenwart yon etwa der zur Bildung des Monohydrats des ■^-Aminocyclohexadienylmethylpenicillinsalzes erforderlichen Wassermenge umsetzt und

das nach (a) od'er (b) entstandene · Monohydrat isoliert und gegebenenfalls entwässert.

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~ 17 -

2, Arzneipräjiarate, gekennzeichnet durch einen Gc-lialt von mindestens einer nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung und gegebenenfalls üblichen,, pharrnakologisch verträglichen [Prägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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