DE2112430B2 - Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Wirkstoffe und coronardilatorischen und periphervasodilatorischen Eigenschaften aus Pflanzenextrakten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Wirkstoffe und coronardilatorischen und periphervasodilatorischen Eigenschaften aus PflanzenextraktenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem Gehalt an einem
Wirkstoff mit coronardilatorischen und peripher-vasodilatorischen Eigenschaften durch Extraktion von
Pflanzen mit Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkohol, und anschließende Reinigung des erhaltenen Pflanzenextrakts.
Es ist allgemein bekannt, durch Extraktion von Pflanzen der verschiedensten Arten Extrakte herzustellen
und diese medizinisch zu verwenden. Aus der Zeitschrift Arzneimittel-Forschung 10 (I960), S.
825-829 und dem Lehrbuch der allgemeinen Pharmakognosie von £ Steinegger und R. Hinsei, Springer
Verlag 1963, S. 186, ist es beispielsweise bekannt, Crataegusextrakte mit coronarerweiternder Wirkung
herzustellen. Aus Hagers Handbuch der pharmazeutischen
Praxis, Springer Verlag 1941, Bd. 1, Seite 1334, sind des weiteren z.B. mit verdünntem Alkohol
hergestellte Extrakte aus Uncaria gambir bekannt
Von Poterium spinosum, einem Dornenstrauch der
Familie der Posaceae, sind bisher nur deren hypoglykanischen Eigenschaften beschrieben worden, die von
einigen Autoren der /f-Glycirrhetinsäure, ihren Salzen
oder Estern zugeschrieben wurden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man zu einem Arzneimittel mit einem Gehalt an einem
Wirkstoff mit besonders vorteilhaften coronardilatorischen und peripher-vasodilatorischen Eigenschaften,
das man oral, parenteral oder rektal verabreichen kann und das man gegebenenfalls in Verbindung mit anderen
aktiven Komponenten, insbesondere mit Cardiatonica, Sedativa und Tranquilizern verwenden kann, dann
gelangt, wenn man die Wurzelrinde von Poterium spinosum extrahiert.
Gegenstand der Erfindung ist das im Anspruch gekennzeichnete Verfahren.
Besonders vorteilhafte Ausbeuten an Wirkstoffen werden durch wäßrige oder methanolische Extraktion
der Wurzelrinde (Wurzelhaut) des Strauches erhalten.
Man kaiiü auch eine Fiüssig-Flüssig-Extraktion durchfuhren,
wobei man als Extraktionslösungsmittel eine Wasser/n-ButanoI-Mischung einsetzt Nach dem Verfahren
der Erfindung kann die Ausbeute an Rohextrakt zwischen 15 und 23% des Arzneimittelwirkstoffs
(ausgehend von der Wurzelrinde) variieren.
Die Vorteuhafngkcit der erfindungsgemäß herstellbaren
Wirkstoffe ergibt sich daraus, daß die ermittelte Coronardfiatation und die Wirkung auf die periphere
ίο Vasomotorik bis zu 16fach höher ist als beim Papaverin,
Arteriendruck und Herzrhythmus bei Verabreichung des Wirkstoffs nicht geändert werden, die akute
Toxizität äußerst gering ist und unerwünschte Nebenreaktionen nicht auftreten. Derartige vorteilhafte Eigenschäften
sind den aus den eingangs erwähnten Literaturstellen bekannten Extrakten nicht zuzuschreiben
und eine peripher-vasodilatatorische Wirkung ist von letzteren nicht bekannt, so daß deren Anwendungsbereich
stark beschrankt ist
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher erläutern.
100 g fein gemahlene Wurzelrinde von Poterium spinosum wurden 30 Minuten lang mit 1 Liter
siedendem Wasser extrahiert Nach dem Filtrieren wurde der Pflanzenruckstand unter gleichen Bedingungen
noch ein zweites Mal extrahiert Nach der Abtrennung des extrahierten Materials wurden die
beiden vereinigten wäßrigen Phasen bei vermindertem Druck (15 mm Quecksilbersäule) bei einer Temperatur
von nicht mehr als 50'C eingedampft
Der auf diese Weise erhaltene trockene Rückstand lag in Form eines braunroten Pulvers vor. Die Ausbeute
betrug 25 bis 30%.
100 mg des in der beschriebenen Weise erhaltenen
Pulvers wurden in 1 bis 2 ml 60prozentigem Äthanol gelöst und auf eine Sephadex* G 25-Gel-K.olonne mit
einem Durchmesser von 1 cm und einer wirksamen Höhe von etwa 20 cm (entsprechend 5 g Gel) aufgegeben.
Durch Eluieren mit 60prozentigem Äthanol wurde eine stark gefärbte Zone an der Gel-Ausschlußgrenze
erhalten. Diese zwischen dem 6. und 8. ml entnommene Fraktion lieferte nach dem Eindampfen zur Trockne
unter vermindertem Druck etwa 35 mg eines besonders aktiven Wirkstoffes mit einer Polyflavanstruktur (vgl.
Duval, »Dictionaire de la Chimie et de ses Applications«,
Press Scientifiques !959).
J0 Beispiel 2
100 g fein gemahlene Wurzelrinde von Poterium spinosum wurden bei Raumtemperatur durch zwei
aufeinanderfolgende Extraktionen mit 1 Liter Methanol extrahiert Nach der Vereinigung der beiden Extrakte
und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer 500C nicht übersteigenden
Temperatur wurden 20 bis 25 g eines braunroten Pulvers erhalten.
dem Abfiltrieren des unlöslichen Anteils wurde die wäßrige Lösung unter den gleichen Bedingungen wie
angegeben eingedampft. Es wurden 15 bis 20 g eines an
Die Reinigung des erhaltenen Produkts erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die
Ausbeute betrug 50 bis 60%.
Ausgehend von Poterium spinosum erhält man auf diese Weise ein in Wasser lösliches Polyflavanheterosid
Molekulargewicht (Filtration durch Sephadex· G 25-Gel)
10
mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 3000. Die Eigenschaften dieses Extrakts sind im
einzelnen folgende:
Das Produkt ist in Wasser, Methanol und in Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht löslich, in
Aceton, Benzol, Äther, chlorierten Lösungsmitteln wenig löslich oder unlöslich.
sichtbaren Bereich
Es treten zwei Absorptionsmaxima bei Wellenlängen von 279 und 440 nm und zwei Absorptionsminima bei
Wellenlängen von 258 und 410 nm auf.
(2prozentige KBr-Pastille) χ
Lage der Banden in cm-·: 780, 825, 880, 1070, 1110, 1290,1390,1450,1530,1620,1740,2860,2940,3420.
25
Eine Kolonne mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Höhe von 20 cm wurde mit 5 g des Gels G 25
gefallt, das vorher eine Nacht lang in einem Lösungsmittelgemisch
aus Äthanol/Wasser (60/40) gequollen wurde. Die Kolonne wurde mit gelbem Dextran
(Molekulargewicht 20000) und mit Vitamin Bi2 (Molekulargewicht
1 357) geeicht Der Mittelwert der erhaltenen Ausschlußvolumina zeigt, daß es sich um ein
Produkt mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 3 000 handelte.
1. Reaktionen der Tannine (Gerbstoffe): Diese Reaktionen verlaufen positiv.
Ausfällung durch Gelatine,
Ausfällung durch Amine und Amide, Ausfällung durch Salze: Ammoniumcarbonat, Kaliumiodid,
basisches Bleiacetat, Farbreaktionen mit Eisensalzen.
2. Identifikationsreaktionen mit Katechintanninen Positiv.
Umsetzung mit Formolhydrochlorid: reichlicher Niederschlag,
Umsetzung mit Bromwasser: intensiv gelber Niederschlag und farblose, darüberstehende Flüssigkeit,
keine Trübung oder Ausfällung mit Ammoniumsulfid.
3. Nach der Hydrolyse konnte eine bemerkenswerte Menge an Glucose nachgewiesen werden.
Die akute Toxizitat wurde intravenös und intraperitoneal
bei Mäusen bestimmt Sie wurde nach der Methode von Milier und Tainter errechnet, indem die Mortalität
48 Stunden nach der Verabreichung des in physiologischem Serum gelösten Produktes bestimmt wurde.
Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
DL50 (intravenös): etwa 100 mg/kg,
DLsofintraperttoneal): etwa 150 mg/kg.
DLsofintraperttoneal): etwa 150 mg/kg.
Die vorteilhaften Eigenschaften der gewonnenen Wirkstoffe wurden anhand des cardiovaskulären Systems,
insbesondere des Coronardurchflusses, der peripheren Vasomotorik und der Kapillarsprödigkeit
(Brüchigkeit) ermittelt
Die Beurteilung der Wirkung auf den Coronardurchfluß
erfolgte unter Verwendung eines isolierten Kaninchenherzens (Kaninchen mit einem Gewicht von
etwa 600 g) nach der von Charlier modifizierten Methode von Langendorff.
Im Falle von flimmernden Herzen wurde mit den erfindungsgemäßen Produkten eine sehr ausgeprägte
Coronardilatation festgestellt, die bis zu 16mal höher
war als die durch eine gleiche Dosis Papaverin (Vergleichssubstanz) hervorgerufene Dilatation. Ebenso
wurde eine länger anhaltende Wirkung festgestellt, wenn die Perfusion aufhörte. Unter Verwendung von
Bariumchlorid sind die Produkte imstande, Spasmen in gleichem MaBe zu lösen, wie Papaverin. Sie weisen
dagegen keine Wirkung auf den Ileumspasmus eines Meerschweinchens auf, der durch die gleiche Substanz
induziert worden ist, was auf ihre selektive Aktivität auf die vaskuläre Coronarmotorik hinweist
Die periphere Vasomotorik wurde durch Perfusion des Hinterteils einer Ratte untersucht Das Produkt
wurde in den Distalteil der Aorta injiziert Der Durchfluß des Rückkreislaufs wurde an der Herzvene
gemessen. Auch auf diesem Gebiet weisen die erfindungsgemäß feststellbaren Produkte eine Wirkung
auf, die 10- bis 16mal größer war als die Wirkung des als Vergleichssubstanz herangezogenen Papaverins.
Der Arteriendruck der Ratte wurde nach der intravenösen Verabreichung des Produktes gemessen.
Überraschenderweise sank dieser praktisch nicht ab, der Herzrhythmus änderte sich nicht
Klinische Versuche bestätigten die Ergebnisse der Tierversuche bei Coronarerkrankungen und hei peripheren
Kreislaufstörungen.
Es wurden keine unerwünschten Sekundärreaktionen festgestellt wenn täglich 4 bis 5 Kapseln a 10 mg aktiver
Substanz eingenommen wurden.
Außer in den vorstehend angegebenen Kapseln können die aktiven Prinzipien in jeder geeigneten
pharmazeutischen Form vorliegen. Die Dosierung hängt natürlich von dem verwendeten Extrakt, der
Schwere der Erkrankung sowie dem Zustand des Patienten ab.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem Gehalt an einem Wirkstoff mit coronandilatoriscben und penpher-vasoduatorischen Eigenschaften durch Extraktion von Pflanzen mit Lösungsmitteln, wie Wasser and Alkohol, und ansrhüriVnrir Reinigung des erhaltenen Pflanzenextrakts, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wurzelrinde von Poterium spinosum mit Wasser, Methanol oder einer Mischung aus Wasscr/n-Butanol extrahiert, die extrakthaltige flüssige Phase abtrennt, die Extraktion unter gleichen Beiuen an dem Rückstand wiederholt und die beiden flüssigen Phasen unter vermindertem Druck bei nmiiml T= 500C zur Trockene bringt und das erhaltene Produkt reinigt, durch Laufenlassen des wäßrigen oder alkoholischen Extrakts Ober ein Sephadex*gel G-25 und Ehition desselben mit 60prozentigem Äthanol, wobei ein Polyflavanheterosid mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 3000 isoliert wird, welches zu oralen, parenteralen oder rektalen Darreknungsfonnen weiter verarbeitet wird.
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