DE2109339A1

DE2109339A1 - Mono und dl substituierte Sulfamoyl benzoesauren

Info

Publication number: DE2109339A1
Application number: DE19712109339
Authority: DE
Inventors: James Maurice Gwynedd Valley Ziegler Carl Glenside Pa Sprague (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-02-27
Filing date: 1971-02-26
Publication date: 1971-09-02
Also published as: US3706790A; NL7101645A; FR2081548A1

Description

Patentanwälte . 26. Februar 1971

Dr. Ing. Waltor Abitz 15 155

Dr. Die tor F. Mort
Dr. Hör."-Λ. Brauns
8 München 36, uM

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Mono- und disubstituierte Sulfamoyl-benzoesäuren

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, die allgemein als mono- oder disubstituierte Sulfamoyl-benzoesäuren beschrieben werden können und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide. Ferner betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung der mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäuren.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die vorliegenden Produkte wirksame uricosurische Mittel sind, d.h. sie fördern die Ausscheidung von Harnsäure durch die Niere, und eignen sich somit zur Behandlung von Gelenkrheumatismus und gichtartiger Arthritis. Die vorliegenden Produkte

- ι -10 9 /16 9 6

13 155 fr

sind auch wertvolle Hilfsmittel zur Inhibierung der Ausscheidung von Penicillin, wodurch hohe antibiotische Werte bei der Behandlung von Krankeitszuständen, welche intensive Penicillintherapie erfordern, beibehalten werden.

Die'mono- und disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäuren der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Strukturformel:

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, beispielsweise einen niederen Alkylrest, wie Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und dgl., Cyeloalkylrest, beispielsweise einen mononuclearen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclohexylreste und dgl; R einen Alkylrest, beispielsweise einen niederen Alkylrest, wie z.B. Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und dgl., Cycloalkylrest, beispielsweise einen mononuclearen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclohexylreste und dgl. bedeuten und R und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, unter Bildung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings, wie beispielsweise Pyrrolidinyl-, Morphollno-, 1-Piperidinorings und dgl. verbunden .sein können; X einen Halogenrest, beispielsweise Brom, Chlor, Fluor und dgl., niederen Alkylrest, wie beispielsweise Methylrest und dgl., !Drihalogenmethylrest, wie beispiels-

10 · U-9 6

weise Trifluormethylrest und dgl., Alkylsulfonylrest, beispielsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z.B. Methylsulfonyl-, Äthylsulfonylreste und dgl., Carboxy-, Sulfamoyl-, Nitro-, Aminoreste oder Halogensulfonylreste,

beispielsweise einen Chlorsulfonylrest und dgl.; X ein Wasserstoffatom, einen Halogenrest, beispielsweise Brom, Chlor, Fluor und dgl., einen niederen Alkylrest, beispielsweise einen Methylrest und dgl., Alkylsulfonylrest, z.B. einen niederen Alkylsulfonylrest, wie beispielsweise Methylsulfonylrest, Äthylsulfonylrest und dgl., Sulfamoyl-, Nitro-, Amino- oder Halogensulfonylreet, z.B. einen Chlorsulfonylrest und dgl.bedeuten, oder X

ο
und X unter Bildung einer 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verbindungspunkten enthaltenden Kohlenwasserstoff— kette z.B. einer Tetramethylen- oder 1,3-Butadienylenkette und dgl. miteinander verbunden sein können, und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise organische oder anorganische Salze, die sich beispielsweise von Alkali- und Erdalkalicarbonaten und -hydroxyden, z.B. Natriumcarbonat, Natriurahydroxyd, Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., Ammoniak, Dialkylaminen, z.B. Dimethylamin, Diethylamin und dgl. oder heterocyclischen Aminen, z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Morpholin und dgl. ableiten, Ester, z.B. die niederen Alkylester, niederen Alkanamido-niedrigalkylester, Benzaroido-niedrig-alkylester und dgl. und Amide, beispielsweise das Amid, die niederen Alkylamide und Di-niedrig-alkylamide.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die monosubstituierten oder disubstituierten Sulfamoylbenzoesäuren der folgenden Strukturformel:

10'" ^!·9 6

13 155

Ia C-OH

2 ^

in eier R und R Alkylreste, 25.B. niedere Alkylreste; X einen Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Sulfamoylrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Halogenrest bedeuten, und deren Alkali- oder Erdalkalisalze. Diese Klasse von Verbindungen stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen im Rahmen der Erfindung dar.

Solche ^rodukte, die der obigen Pormel I entsprechen, in der X einen Halogen-, niederen Alkyl-, Trihalogenmethyl-, niederen AlkylsulfonyIrest oder Mtrorest und

ρ
X ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, niederen Alkyl-

1 2 oder Nitrorest bedeuten oder X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette miteinander verbunden sind, werden durch Behandlung einer Halogensulfonylbenzoesäure (folgende Pormel II) mit einem geeigneten Amin der Pormel:

NH"¹¹,

\p1

in der R und R die vorstehend angegebeneBe'deutung besitzen, erhalten. Jedes beliebige Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern praktisch inert ist, kann verwendet werden, beispielsweise Aceton, Benzol, Pyridin und dgl.; jedoch wird es bevorzugt, einenüberschuß des Amins, das als Ausgangsmaterial in dem Verfahren eingesetzt wird, zu verwenden. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, jedoch ist es im allgemeinen besonders erwünscht, das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von.etwa

- 4 10! ·: / 1 G 9 6

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25 bis 100 ⁰C durchzuführen. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

XSO

OH + HN

II

Ib

,1

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, X einen Halogenrest, beispielsweise Brom,*Chlor und dgl., X⁵ einen Halogenrest, niederen Alkyl-, Trihalogenmethyl-, Alkylsulfonylrest oder Nitrorest und X ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, niederen Alkyl- oder Nitrorest bedeuten oder X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette miteinander verbunden sein können.

Wenn das nach der vorstehenden Methode erhaltene Produkt eine 2,3-Dihalogen-mono-oder disubstituierte-sulfamoylbenzoesäure (folgende Formel If) ist, kann es in die 2,3-Di-niedrig-alkylsulfonyl mono- oder disubstituiertes-ulfamoyl-benzoesäure (folgende Formel Ic) nach der folgenden Methode überführt werden. Die 2,3-Dihalogen mono- oder disubstituierte-sulfamoyl-benzoesäure (Id) wird mit Natrlumhydrosulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, in einem Druckbehälter bei einer Temperatur im Bereich von 125 bis 175 ⁰C unter Bildung · der entsprechenden 2,3-Dimercapto-mono- oder disubstituierten-sulfamoyl-benzoesäure (folgende Formel Ie) behandelt, die dann mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Dimethylsulfat, Dläthyleulfat und dgl., In Gegenwart

1 .0 9 '·: 'i ο I 1 6 9 6

13 155

einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, unter Bildung der entsprechenden 2,3-Di-niedrig-alkylthiomono- oder disubstituierten-benzoesäure (folgende Formel Id) behandelt wird, die nach Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie beispielsweise Wasserstoffperoxyd und dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch aus gleichen Volumen Essigsäure und Essigsäureanhydrid, die gewünschte 2,3-Di-niedrig-alkylsulf onyl-mono- oder disubetituierte-sulfamoyl-benzoesäure (Ic) bildet. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

SH

ITaSH.

SO₀R⁴ SO₀R⁴

NSO,

°"^0H Oxydation

-OH

Id

worin R und R die vorstehend angegebene Bedeiung be-

TJ Λ

sitzen, X' ein Halogenatom und R einen niederen Alkylrest darstellen.

Wenn das nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Produkt eine im Kern mono-nitro- oder difsuosirrifuierte mono- oder disubstituierte SuIfamoyl-benzoesäure ist, kann dieses Derivat in die entsprechende im Ring Amino-, Halogensulfonyl- odez¹ Sulfamoyl substituierte mono-oder disubstituierte

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13 155 W

Sulfamoyl-benzoesäure durch eine der folgenden Methoden überführt werden.

Die im Ring aminosubstituierten mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäuren (folgende Formel Ig) werden in einfacher Weise durch katalytische Hydrierung der entsprechenden im Kern nitrosubstituierten mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäure (folgende Formel Ih) mit einem Katalysator, wie beispielsweise Platinoxyd, Raney Katalysatorlegierung in Gegenwart von Natriumhydroxyd und dgl. hergestellt. Obgleich die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, nicht kritisch ist, erfolgt die Umsetzung zweckmäßig bei Raumtemperaturen. Die folgende Gleichung erläutert das Verfahren, wobei dort .ein Nitrosubstituent vorliegt; es ist jedoch klar, daß die mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-2,3-dinitro-benzoesäuren anstelle dessen unter Bildung des entsprechenden 2,3-Diamino-substituierten Produktes substituiert sein können:

NH

ig

worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die im Kern aminosubstituierten mono- oder disubstituierten SuIfamoyl-benzoesäuren (Ig), die nach dem

1 0 .^r / 1 G 9 6

13 155

vorstehenden Verfahren erhalten werden, können in die entsprechenden im Kern halogensulfonylsubstituierten mono- oder disubstituierten SuIfaraoyl-benzoesäuren (folgende Formel Ii) durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung aus Natriumnitrit und einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder Fluorborsäure unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes und anschließende Behandlung des Diazoniumsalzes mit einer Lösung aus Schwefeldioxyd und einem Kupfer(I)-halogenü, wie beispielsweise Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(I)-fluorid und dgl., in Wasser oder in einer niederen Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure und dgl., überführt werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 ⁰C bis zu etwa 25 ⁰C erfolgen; jedoch wird es bevorzugt, das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 5 ⁰C durchzuführen. Die folgende Gleichung erläutert das Verfahren, wobei dort ein Aminosubstituent vorliegt, jedoch können die mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-2,3-diaminobenzoesäuren anstelle dessen eingesetzt werden^um die entsprechenden 2,3-Dihalogensulfonylbenzoesäure zu ergeben:

R -OH Diazotierung ^jjso

R^T

SO₂/CuX

1 Cn /1 G 9 6

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worin R, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die mono- oder disubstituierten Sulfaraoylhalogensulfonylbenzoesäuren (Ii) können ifnre entsprechenden im Kern sulfamoylsubstituierten mono- oder disubstituierten
Sulfamoyl-benzoesäuren (folgende Formel Ii) durch Behandlung mit Ammoniak überführt werden. Die folgende Gleichung erläutert das Verfahren, wobei dort ein
Halogensulfonylsubstituent vorliegt, jedoch ergeben die mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-2,3-di-halogensulfonyl-benzoesäuren das entsprechende 2,3-Disulfamoylsubstituierte Produkt:

₂ O /~~Vc-OH

worin R, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die als Ausgangsraaterialien zur Herstellung der mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäuren (i) verwendeten Halogensulfonyl-benzoesäuren (II) sind entweder bekannte Verbindungen,oder sie können nach einer der verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode umfaßt die Behandlung einer Sulfamoyl-benzoesäure mit einer Halogensulfonsäure, z.B. Chlorsulfonsäure. Eine zweite Methode umfaßt die Diazotierung einer entsprechenden aminosubstituierten Benzoesäure unter Bildung des

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1 0 S : -; ■■; 6 / 1 6 9 6

ίο

entsprechenden Diazoniumsalzes und anschließende Behandlung des Salzes mit Schwefeldioxyd und einem Kupfer(I)-halogenid unter Bildung der gewünschten Halogensulfonyl-benzoesäure.

Das erste der vorstehend erwähnten Verfahren umfaßt die Behandlung einer Sulfamoyl-benzoesaure (folgende 'Formel III) mit einer Halogensulfonsäure. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

x⁵ x⁶ ₉

H₂NSO₂ -S^J" ^{+ XS0}3^H-^ XSO₂

C g

worin X, Hr und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die zweite Methode zur Herstellung der Halogensulfonylbenzoesäuren (II) umfaßt die Behandlung einer geeigneten im Kern aminosubstituierten Benzoesäure (folgende Formel IV) mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumnitrit und einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Fluorborsäure und dgl. unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes und anschließende Behandlung des Diazoniumsalzes mit einer Lösung aus Schwefeldioxyd und einem Kupfer(l)-halogenid, z.B. Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(l)-fluorid und dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder eine niedere Alkansäure, z.B. Essigsäure und dgl.. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis zu etwa 25 ⁰C durchgeführt werden, jedoch wird es bevorzugt, das Verfahren bei einer Temperatur im

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10 9 b / 1 6 9 6

Bereich von etwa O "bis etwa 5 ⁰C durchzuführen. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

NH₀ Λ==

-OH

2Λ^

X⁵ X⁶,

ηϊ.

S0₂/CuX

OH

II

worin X, Jr und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die zur Herstellung der Halogensulfonyl-benzoesäuren (II) verwendeten Sulfamoyl-benzoesäuren (folgende Formel III) werden in einfacher Weise durch Behandlung eines geeigneten Cyanobenzoleulfonamids mit einer wäßrigen Lösung einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. hergestellt. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

H₂NSO₂-A--;

,Base/H₂0

H₂NSO₂

-OH III

worin X⁵ und X die vorstehend angegebene Bedatung besitzen.

- 11 -

1Qf- /-K96

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Die zur Herstellung der Sulfamoyl-benzoesäuren (III) verwendeten Cyanobenzolsulfonamide (V) werden durch Behandlung eines geeigneten aminosubstituierten Benzolsulfonamids (folgende Formel Vl) mit einer Lösung aus Natriumnitrit und einer Säure, beispielsweise Chlorwasser stoff säure und dgl., unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes hergestellt. Die das Diazoniumsalz enthaltende saure Lösjung wird dann auf einen pH-Wert von etwa 4 durch Zugabe einer wäßrigen Lösung einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd und dgl., eingestellt und wird dann zu einer Kupfer(l)-cyanidlösung unter Bildung des gewünschten Cyanobenzolsulfonamids(v) zugegeben. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

Dkzotierung

H₂NSO₂-

VI CuCN

H₂NSO₂

5 6

worin X, X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die zur Herstellung der Halogensulfonytbenzoesäuren (II) verwendeten aminositbstituierten Benzoesäuren (IV) sind

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1Oi / I K 9 6

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entweder "bekannte Verbindungen^oder sie können durch Behandlung einer niedrig-alkanamidosubstituierten Benzoesäure (VIl) mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure und dgl., hergestellt werden. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren :

H⁺/H₀O

VII

IV

κ 6

worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen und R einen niederen Alkylrest, beispielsweise einen Methylrest und dgl. darstellt.

5 Solche niederen Alkanamido-benzoesäuren, in denen X und X beide Halogenreste sind, werden durch Behandlung einer niederen Alkanaroido-2-halogen-benzoesäure (VIII) mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Chlor, Brom und dgl., hergestellt. Die Reaktion erfolgt in einfacher Weise bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, vorzugsweise einem niederen Alkansäurelösungsmittel, z.B. Essigsäure und dgl.. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

R⁴HN

VIII

(X⁷).

R⁴HK

C-OH

VIIa

- 13 -

1 0 9 :C/ 1 696

13 155 *▼

worin R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt

•7

und X¹ einen Halogenrest, z.B. Chlor, Brom und dgl., bedeutet.

Die Erfindung schließt ferner die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Produkte ein. Im allgemeinen wird beliebige Base, die ein Salz mit den vorstehenden mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäuren bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keinen nachteiligen physiologischen Einfluß bei Aufnahme durch das Körpersystem ausübt, als im Rahmen der Erfindung liegend betrachtet. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die organischen oder anorganischen Salze, die sich beispielsweise von den Alkali- und Erdalkal!carbonaten und- hydroxyden, z.B. Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriurohydroxyd, Calciumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. oder von Ammoniak, Bialkylaminen und heterocyclischen Aminen, z.B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Morpholin und dgl. ableiten.

Ferner.sind die Ester- und Amidderivate der vorliegenden Produkte von der Erfindung eingeschlossen. Die Esterund Amidderivate können durch Umsetzung einer mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäure der Erfindung mit einem Alkohol, z.B. einem Alkanol, wie beispielsweise einem niederen Alkanol, einschließlich Methanol, Äthanol und dgl., niedrigen Alkanamido-niedrig-alkanolen, z.B. 2-Acetamidoäthanol und dgl., Benzamido-niedrig-alkanolen, beispielsweise Benzamidoäthanol und dgl. oder mit Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Mono- oder Dialkylaminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin

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1Oi¹ ..'./I b96

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und dgl. hergestellt werden,oder die Sulfamoyl-benzoeeäure kann auch, in ihr Säurehalogenid durch übliche Methoden überführt werden und das Säurehalogenid mit einem geeigneten Alkohol oder Amin behandelt werden.

Die vorstehende und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Salze, Ester und Amidderivate der vorliegenden Produkte (I) ergeben sich dem Fachmann, und zu dem Ausmaß, in dem die Derivate sowohl nicht-toxisch als auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, stellen die Salze, Ester und Amide das funktioneile Äquivalent des mono- oder disubstituierten Sulfamoylbenzoesäureproduktes (I) dar.

Die folgenden Beispiele erläutern die mono- oder disubstituierten SuIfamoyl-benzoesäuren der Erfindung und das Verfahren, nach dem sie hergestellt werden. Die Beispiele dienen jedoch lediglich zur Erläuterung, und es ergibt sich dem Pachmann, daß sämtliche von der Formel I umfaßten Produkte in analoger Weise hergestellt werden können, indem die einsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen angegebenen eingesetzt werden.

Beispiel 1

2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure Stufe A: 2,3-Dichlor-4-acetamido-benzoesäure

Eine Suspension aus 32,0 g 2-Chlor-4-acetamido-benzoesäure in 300 ml Essigsäure wird unter Einleiten von Chlor in das Gemisch bei 25 bis 30 ⁰C 2 Stunden gerührt. Während

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1 ü ^r . ■· / I (. 9 6

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der ersten Stunde wird die Suspension klar, wonach das Produkt auszukristallisieren beginnt. Das Produkt wird abfiltriert und aufeinanderfolgend mit einer kleinen Menge Essigsäure und Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet, wobei 9,5 g 2,3-Dichlor-4-acetamidobenzoesäure erhalten wird, Ep 201 bis 203 ⁰C.

Stufe B; 2,3-Dichlor-4-araino-benzoesäure

6,0 g 2,3-Dichlor-4-acetamido-benzoesäure werden in 40 ml 5 tigern Natriumhydroxyd gelöst und 3 Stunden auf 90 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 50 $igem wäßrigen Alkohol umkristallisiert, und man erhält 2,3-Dichlor-4-amino-benzoeeäure, Fp 229 bis 231 ⁰C.

Stufe 0; 2,3-Dichlor-4--di-n-prop.ylsulfamoyl-benzoesäure

Eine Suspension aus 12,4 g 2,3-Diehlor-4-amino-benzoesäure in 30 ml Essigsäure und 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird gekühlt und gerührt, während eine Lösung aus 4,2 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser langsam tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die !Temperatur 5 ⁰C nicht übersteigt. V/ährenddessen werden 30 g Schwefeldioxyd in 60 ml Essigsäure gelöst. Dazu werden 8,0 g Kupfer(ll)-chlorid in 15 ml Wasser zugegeben. Das Diazoniumchlorid wird dann zu der Schwefeldioxydlösung zugefügt. -Nach einstündigem Stehen wird das Produkt abfiltriert. Die 2,3-Dichlor-4-chlorsulfonyl-benzoesäure wird zu 50 ml Di-n-propylamin zugegeben. Nach der anfänglichen heftigen Reaktion läßt

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man das Reaktionsgemisch eine Stunde stehen,und es wird dann in Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei man 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure erhält, die nach Um- . kristallisation aus Äther-Hexan einen Schmelzpunkt von 156 bis 158 ⁰C aufweist.

Elementaranalyse für C₁ ^H₁ .,Cl₂NO.S:

her.: C 44,07; H 4,84; Cl 20,02; N 3,95; gef.: C 44,53; H 4,72; Cl 19,61; N 3,91.

Beispiel 2

3-Ch.lor-4-di-n-propylsulfan)oyl-benzoesäure Stufe A: 2-Chlor-4-cyanobenzolsulfonamid

Eine Suspension aus 65, 1 g (0,3 Mol) 2-Chlorsulfanilamid in 300 mg 4n-Chlorwasserstoffsäure wird auf 0 ⁰C gekühlt, und eine Lösung aus 21 g (0,3 Mol) Natriumnitrit in 35 ml Wasser wird unter gutem Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb von 5 ⁰C bleibt. Zu diesem Zeitpunkt werden etwa 80 ml einer 40 $igen Natriurohydroxydlösung zugegeben bis der pH-Wert etwa 4 beträgt. Währenddessen werden 64 g (1,3 Mol) Natriumcyanid sorgfältig in Anteilen zu einer Lösung aus 78 g Kupfersulfatpentahydrat in 420 ml Wasser zugegeben. Die Lösung des Diazoniumsalses wird dann zu der Kupfer(l)-cyanidlösung so rasch es das Schäumen erlaubt,zugegeben. Die Suspension wird über Facht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und durch Extraktion in Benzol unter Verwendung eines

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1 0 9.;; ■■■■/1 f-.96

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kontinuierlichen Extraktors isoliert. Es werden 41,5 g 2-Chlor-4~cyanobenzolsulfonainid_t Pp 180 bis 183 ⁰C erhalten.

Stufe B: 3-Chlor-4-sulfamoyl-benzoesäure

Eine Lösung aus 20 g 2-Chlor-4-cyanobenzolsulfonamid in 200 ml 10 $igem Natriumhydroxyd wird 6 Stunden bei 90 ⁰C erhitzt. Nach Ansäuern des Reaktionsgemische erhält man i-Chlor^-sulfamoyl-benzoesaure. Die Reinigung erfolgt durch Auflösen des Produktes in einer Natriumbiearbonatlösung und Ausfällung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wobei praktisch reine 3-Chlor-4-sulfamoyl-benzoesäure erhalten wird, Fp 223 bis 225 ⁰C.

Stufe C: 3-Chlor-di-n-prop.ylsulfamoyl-benzoesäure

Eine Lösung aus 13,3 g 3-Chlor-4-sulfamoyl-benzoesäure in 40 ml Chlorsulfonsäure wird bei 90 ⁰C 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und der sich abtrennende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrockn*. 7,6 g der rohen 3-Chlor-4-chlorsulfonylbenzoesäure werden zu einer Lösung aus 10,1 g Di-n-propylamin in 15 ml Aceton zugegeben. Nach der anfänglichen heftigen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erwärmt, um überschüssiges Aceton zu entfernen, und der Rückstand wird in Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 3-Chlor-4-dl-n-propylsulfamoyl-benzoesäure erhalten wird. Das Produkt wird in einer warmen Natriurahydroxydlösung (10 #ig, 150 ml) gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit verdünnter Chlorwasseretoffsäure angesäuert, wobei 3-Chlor-4-di-n-propylsulfataoyl-benzoesäure

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1OS. ■■>■>. i t« 9 6

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/f»

rait einem Schmelzpunkt von 18,5 bis 189 ⁰C erhalten wird. Fach Umkristallisation aua 50 $iger wäßriger Ithanollösung erhält man praktisch reines Produkt, Pp 188 bis 190⁰C.

Elementaranalyse für G₁₅H₁₈₄

ber.: 0 48,82; H 5,67; N 4,38;' gef.: C 48,94; H 4,7U N 4,34.

Beispiel 3 4-Di~n-propylsulfamoyl-3-iBethyl-benzoeaäure

Eine Suspension aus 15*1 g (0,1 Mol) 4-Amino-3-methylbenzoesäure in 50 ml Essigsäure und 25 ml Chlorwasserstoff säure wird gerührt und auf 0 ⁰C gekühlt. Eine Lösung aus 6,9 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird langsam tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur niemals 5 ⁰C übersteigt. Zur gleichen Zeit werden 30 g Schwefeldioxyd in 75 ml Essigsäure gelöst und 7,0 g Kupfer(II)-chlorid in 10 ml Wassser werden zugegeben. Das Diazoniumsalz wird dann zu der Schwefeldioxydlösung so rasch es das Schäumen erlaubt zugegeben. Nach zweistündigem Stehen|wird'das Reaktionsgemisch in 1 1 Eiswasser gegeben und filtriert. Der rohe Rückstand wird zu 50,0 ml Di-n-propylamin zugegeben. Nach einer halben Stunde wird das überschüssige Amin unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in einer Lösung aus verdünntem Natriumhydroxyd gelöst und das Produkt durch Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt, und man erhält 4,5 g 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-

die^
methyl-benzoesäure^-nach mehrmaligem Umkristallisieren

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103«/'/1696

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Io

aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 194 bis 196 ⁰C aufweist.

Elementaranalyse für C^.Hp. ber.: C 56,16; H 7,07; N 4,68; gef.: C 56,22; H 6,76; N 4,60.

Beispiel 4 4~Pl~n-propylsulfamoyl-3-nitro-'ben2oesäure

Durch Ersatz einer äquivalenten Menge 4-Amino-3-nitrobenzoesäure anstelle der 4-Aroino-3-methyl-benzoesäure nach Beispiel 3 und unter Facharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 4-Di-n-propylsulfamoyl-2-nitro-benzoesäure erhalten, Fp 150 bis 152 ⁰C (Wiederverfestigung und erneuetes Schmelzen bei 160 bis 162 ⁰C) nach Umkristallisation aus Benzol.

Elementaranalyse für 0..,H₁₈N₂OgS: ber.: G 47,26; H 5,49; N 8,48; gef.: C 47,O9i H 5,30; N 8,51.

Beispiel 5 3-Amino-4-di-n-propylsulfaTOoyl-benzoesäure

Eine Lösung aus 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-nitro-benzoesäure in Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Platinoxyd als Katalysator geschüttelt, und man erhält 3~Amino--4-di-n-propylsulfainoyl-benzoesäure, Pp 195 bis 197 ⁰C.

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1 P

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Elementaranalyse für C₁,H₂₀NpO ber.: C 51,98; H 6,71; N 9,33; gef.: C 52,47; H 6,60; N 9,36.

Beispiel 6 4-Di-n-T>ropyl8ulfamoyl-3-sulfamoyl-benzoesäure

Eine Suspension aus 15,0g 3-Amino-4-n-propylsulfamoylbenzoesäure in 75 ml Essigsäure und 75 ml Chlorwasserstoffsäure wird auf 0 ⁰C gekühlt und gerührt, während eine Lösung aus 3,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser langsam tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die Temperatur bei weniger als 5 ⁰C bleibt. Währenddessen werden 35 g Schwefeldioxyd in 70 ml Essigsäure gelöst,und 3,0 g Kupfer(II)-chlorid in 10 ml Wasser werden zugegeben. Das Diazoniumsalz wird dann so rasch es das Schäumen zuläßt, zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden stehen, die 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-chlorsulfonyl-benzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann zu 50 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Das überschüssige Ammoniak läßt man a.bdampfen und der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-sulfamoyl-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von bis 201 ⁰C nach mehrmaligem Umkristallisieren aus 30 tigern wäßrigen Alkohi erhalten wird.

Elementaranalyse für °-j3^H20^N2°6^S2^: ber.: C 42,84; H 5,53; N 7,69; gef.: C 42,91; H 5,52; ff 7,68.

- 21 -

10^r :■■/ 1 69

13 155

Beispiel 7

4-Dl-n-propylsulfaTnoyl-3Hg)ethyl3ulfonyl-benzoesäure Stufe A: 4-Amino-3-meth.ylsulfonyl-benzoeBäure

Eine Lösung aus 10,0 g ^Acetamido^-me-thylsulfonyl-benzoesäure in 50 ml 10 $igem Natriumhydroxyd wird unter Rückfluß eine Stunde erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 7, 2 g 4-Amino-3-methylsulfonyl-benzoesäure erhalten werden, Fp 248 bis 251 ⁰C.

Stufe B: 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-methylsulfonvl-benzoesäure

Durch Ersatz einer äquimolaren Menge 4-Amino-3-raethylsulfonyl-benzoesäure, anstelle der 4-Amino-3-njethyl-benzoesäure nach Beispiel 3 und unter Nacharbeitung des darin beschriebenen Verfahrens wird 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure erhalten, Pp 151 bis 153 ⁰C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan.

Elementaranalyse für C₁-H₂₁g₂ ber.: C 46,26; H 5,82; N 3,85; gef.: C 4.6,17; H 5,44; N 3,80.

Beispiel 8 4-Dl-n-propylsulfamoyl-2.3-dinitro-benzoesäure

Durch Ersatz einer äquivalenten Menge 4-Amino-2,3-dinitro benzoesäure anstelle der 4-Amino-3-methylbenzoesäure nach Beispiel 3 und unter Nacharbeitung praktisch des

- 22 -

10: / I l· Π

dort beschriebenen Verfahrens wird 4-Di-n-propylsulfamoyl· 2,3-dinitro-benzoesäure erhalten.

Beispiel 9 2,3-Diarolno-4-di-n-propylsulf amoyl-benzoesäure

Durch Ersatz einer äquimolaren Menge 4—Di-n-propylsulfamoyl-2,3-dinitro~benzoesäure anstelle der 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-nitro-benzoesäure nach Beispiel 5 und unter praktischer Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, wird 2»3-Diainino-4~di-n-pi.*opylsulfainoyl-benzoesäure erhalten«

Beispiel 10 4-Di-n-propylsulfamoyl-2,3-disulfaraoyl-benzoesäure

Durch Ersatz einer äquimolaren Menge 2,3-Diamino-4-din-propylsulfamoyl-benzoesäure anstelle der 3-Amino-4-di-n-propylsulfaraoyl-benzoesäure nach Beispiel 6 und praktisch unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 4-Di-n-propylsulfamoyl-2,3-disulfaraoylbenzoesäure erhalten.

Beispiel 11 4-Dl-n-propylsulfamoyl-3-trifluormethyl-benzoesäure

Durch Ersatz einer äquimolaren Menge 4-Amino-3-trifluormethyl-benzoesäure anstelle der 4-Ami.no-3-methy 1-benzoeeäure nach Beispiel 3 und unter praktischer

- 23 -

15 .155

Vl

Nacharbeitung des dort "beschriebenen Verfahrens wird 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-trifluorfflethyl-'benzoesäure erhalten.

Beispiel 12 3-Di-n-butylsulfaiaoyl-5-chlor-benzoeBäure

Unter Ersatz einer äquitnolaren Menge 3-Amino-5-chlorbenzoesäure und Di-n-butylamin anstelle der 4-Amino-3-methyl-benzoesäure und des Di-n-propylamins geisäß BeE-spiel 3 und praktisch unter Facharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 3-Di-n-butylsulfamoyl-5-chlor-benzoesäure erhalten.

Beispiel 13 2-Di-n-propyleulfamoyl-5-methyl-benzoesäure

Unter Ersatz einer äquimolaren Menge 2-Ainino-5-tQethylbenzoesäure anstelle der 4-Amino-3-TBethyl-benzoesäure nach Beispiel 3 und praktisch unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 2-Di-n-propylsulfamoyl-5-roethyl-benzoesäure erhalten.

Beispiel 14

4~Di-n-propylsulfaTnoyl--3-ath.ylsulfon.yl -benzoesäure Stufe A; 4-ATnino-3-äthylthio-benzoesäure

Zu einer Lösung aus 4-Amino-3-mercapto-benzoeaäure in einer 10 $igen Natriumhydroxydlösung wird ein 10 #iger molarer Überschuß an Diäthylsulfat zugegeben, während

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10 8- . /1696

13 155

die Temperatur unterhalb von 10 ⁰C gehalten wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure erhält man A-Amino-^-athylthio-lDenzoesaure.

Stufe B: 4-Acetatnido-3-äthylsulfonyl-benzoesäure

Eine Lösung aus 19»5 g 4-Amino-3-äthylthio-benzoesäure in 80 ml Essigsäure und 80 ml Essigsäureanhydrid wird gekühlt und gerührt, während 34,0 g 30 #iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise zugegeben wird. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und läßt es bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und man erhält 4-Acetamido-3-äthylsulfonyl benzoesäure.

Stufe C; 4-ATnino-3-äthylsulfonyl-benzoesäure

Eine Lösung aus 10,0 g 4-Acetamido-3-äthylsulfonylbenzoesäure in 50 ml 10 jSiger Natriumhydroxydlösung wird unter Rückfluß eine Stunde erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und man erhält 4-Amino-3-äthylsulfonyl-benzoesäure.

Stufe D; 4°Di-n-propylsulfamoyl-3-äthylsulfonyl-benzoesäure

Durch Einsatz einer äquivalenten Menge 4-Amino-3-äthyleulfonyl-benzoesäure anstelle der 4-Amino-3-methylbenzoesäure gemäß Beispiel 3 und unter praktischer Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 4-^i-npropylsulfamoyl-3-äthy1sulfonyl-benzoesäure erhalten.

- 25 -

9::'. {, / 1 G96

13 155

Beispiel 15

2,3-Di-(methyl8ulfonyl)-4-di-n-propyl8ulfaraoyl-benzoesäure Stufe A: 2,3-Dimercapto-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure

Eine Lösung aus Natriumhydrosulfid wird durch Auflösen von 6,9 g Natrium in 150 ml Äthanol und Einblasen von Schwefelwasserstoff unter Kühlen, TdIs 10 g absorbiert worden sind,hergestellt. 35,4' g 2,3-Dichlor-4-di-npropylsulfamoyl-benzoesäure werden dann zu dieser Lösung ρ zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird in einem Druckgefäß 10 Stunden bei 150 ⁰C erhitzt. D^s Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure zerrieben, vobei 2,3-Dimercapto-4-din-propylsulfamoyl-benzoesäure erhalten wird.

Stufe B; 2,3-Di(methylthio)-°4-dl-n-propylsulfamoyl-"benzoesäure

Zu einer Lösung au3 5,0 g 2,3-Dimercapto-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure in 30 ml 10 ^iger Natriumhydroxydlösung wird langsam ein 10 $iger molarer Überschuß an ™ Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben, während die !Temperatur unterhalb von 10 ⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgesiseh wird dann mit verdünnter Ghlorwasserstoffsäure angesäuert, und man erhält 2,3-Di«(metiijlthio)-4-di-npropylsulfatnoyl-benzoesäure.

Stufe 0; 2_t3-Di-(methylsulfonyl)-4-di-n-propylsulfaiaoyl-"benzoe säure

Zu einer gekühlten Lösung aus 3,0 g 2_s3-Di-(methylthio)-4~di-n~prop3Flsul£araoyl-"benzoesäure in 10 al Essigsäure

- 26 »

109 /1698

15 155

und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 6,0 g 30 $igea Wasserstoff peroxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur gebracht,und man läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält-man 2,3-{Methylsulfonyl)-4-di-npropylsulfamoyl-benzoesäure.

Beispiel 16 Äthyl-2»5-dichlor-4-di-n-propylsulf amoyl-benzoat

Stufe At 2,5-I>ichlor-4~di--n-propylsulfamoyl--benzoylChlorid

Ein Gemisch aus 5*0 g 2,3-Dichlor^4-di-n-propylsulfamoylbenzoesäure und 20 ml !Thionylchlorid wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoylchlorid.

Stufe B; Äthyl-2,3~dichlor-^4~dl-n-propyl·sulfamoyl-benzoat

2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoylchlorid wird zu absolutem Äthanol bei 0 ⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur kommen, und es wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird inter vermindertem Druck entfernt, und man erhält Äthyl-2,3~dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoat.

Durch Einsatz einer äquimolaren Menge Methanol, 2-Acetamidoäthanol und Benzamidoäthanol anstelle des Äthanols in Beispiel 16 Stufe B und unter praktischer Nacharbeitung des'dort beschriebenen Verfahrens, wird Methyl-2,3-dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoat, 2-Acetamidoäthyl-»

- 27 -

109' -;' / 1G9 6

13 155

.2,3-diehlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoat bzw. Benzamidoäthyl-2,3-dichlor-4-di-n-propylsulfamoylbenzoat erhalten.

Beispiel 17 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl -benzamid

Durch Einsatz einer äquimolaren Menge Ammoniak anstelle des Äthanols gemäß Beispiel 16 Stufe B und unter praktischer Faeinarbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzamid erhalten.

Durch Ersatz des in Beispiel 17 angegebenen Ammoniaks durch eine äquimolare Menge Dimethylamin und Diethylamin und unter praktischer Hacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens werden Dirnethyl-S^-dichlor^-n-propylsulfamoylbenzamid bzw. Diäthyl^^-diehlor^-di-n-propylsulfamoylbenzamid erhalten.

In gleicher Weise wie in Beispiel 3 zur Herstellung von 4-Di-n-propylsulfamoyl-3-methyl-benzoesäure beschrieben, können sämtliche mono- oder disubstituierten Sulfamoylbenzoesäuren der Erfindung, in denen X einen Halogen-, niederen Alkyl-, Trihalogenmethyl-, niederen Alkylsulfonyl-, Carboxy- oder Mtrorest und X ein ¥asserstoffatom, einen Halogen-, niederen Alkyl- oder Nltrorest bedeuten oder X und X unter Bildung einer Eohlenwasserstoffkette verbunden sein können, erhalten werden. Somit können duch Einsatz der entsprechend substituierten Aminobenzoesäur'e anstelle der 4-Amino-3-methyl-benzoesäure gemäß Beispiel 3 und unter praktischer Hacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens die Produkte der Erfindung erhalten ward en. Die

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109836/1696

13 155

19

folgende Gleichung erläutert die Reaktionen gemäß Beispiel 3 und erläutern zusammen mit Tabelle I die Aminobenzoesäure-Ausgangsmaterialien, die entsprechenden Zwischenprodukte und die erhaltenen mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäure-Produkte.

■Piazotierung _Sq_2/CuC1?.

Ri
R

C-OH

x-

Tabelle Ί

- 29 -

R²>

>so₂

:-oh

Beispiel ■	R²· ·	R³	X» ' X"
18	H	"C₂H,	Cl Cl
19	-C₂H₅	"C₂H₅	-CII₃ -CII₃
20	-11-Ci₁H₉	-H-C₄H₉	-CH=CHCH=CH-
• 21	-H-C₅H₁₁	-H-C₅H₁₁	-CF₃ H
	•		O Ii
22	-n-CcHu	-Xi-C₆H₁₃	Il -C-OH H
23		<■	- CH ρ CH 2 CH ₂ CH₂-
24 \ I			Cl II
25	-CH₂CH₂CH₂CH₂-	Cl Cl
26	-CH₂CH₂OCH₂CH₂-	-CF₃ II
, 27	-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-	Br II

O«lölHAL iNSPEGTiD

ao

13 155

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind uricosurische Mittel, die in einer breiten Vielzahl therapeutischer Dosierungen in üblichen Trägern, z.B. durch orale Verabreichung in Form einer Tablette oder durch intravenöse Injektion, verabreicht werden können. Auch kann die täg-• liehe Dosis des Produkts über einen weiten Bereich variiert werden, beispielsweise in Form eingekerbter Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils zur symptomatischen Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen weit unterhalb der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte, die in einer täglichen Gesamtdosis von 100 bis 2000 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden können.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform des Produktes der Erfindung kann durch Vermischen von 50 mg 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure oder eines geeigneten Salzes mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringung des 200 mg Gemische in eine Gelatinekapsel ETr. 2 verabreicht werden. In gleicher Weise können unter Verwendung größerer Mengen an aktivem Bestandteil und geringerer Mengen Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Ir. 2 eingebracht werden, und falls es notwendig ist, mehr als 200 mg Bestandteile zusammen zu vermischen, können größere Kapseln verwendet werden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosierungen können unter Einarbeitung der erfindungs-

yerblnaungen
gemäßeri"\durch übliche Methoden hergestellt werden und gegebenenfalls zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen nach dem Pharmazeuten bekannten Methoden verarbeitet werden.

- 30 -

1(U; J fi 9 6

15 155

Itd Rahmen der Erfindung liegt ferner auch die Kombination von zwei oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Einheitsdoeierungsform oder die Kombination einer oder mehrer erfindungsgemäßer Verbindungen mit anderen bekannten uricosu/.rischen oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährmitteln in Dosierungseinheitsform.

Das folgende Beispiel soll die Herstellung einer typischen Dosierungsform erläutern.

Beispiel 28

Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg aktiven Bestandteil .je Kapsel enthalten.

je Kapsel

2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure 50 mg

lactose 149 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe 1) 200 mg

Die 2,3-Dichlor-4-n-propylsulfamoyl-benzoesäure wird auf ein Pulver entsprechend einer Siebkorngröße von 0,25 mm (No. 60) zerkleinert, und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Sieböffnungen von 0,25 mm (No. 60) auf das Pulver gegeben und die veMnigten Bestandteile 10 Minuten vermischt und dann in eine trockne Gelatinekapsel No. 1 eingefüllt.

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13 155

Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des obigen Beispiels durch irgendeine der anderen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ersetzt wird.

Aus der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, daß die mono- oder disubstituierten Sulfamoyl-benzoesäure-Produkte (I) der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher nicht hergestellt worden ist. Dem Fachmann ergibt sich auch, daß die in den vorstehend aufgeführten Beispielen beschriebenen Verfahren lediglich erläuternd sind und breite Variations- und ModifiksfcLonsmöglichkeiten bestehen,ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. .

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109: , »-"./1696

Claims

13 155 ■ ' 26. Februar I971 Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

X¹ X²O

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten oder

1 2

R .und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoffatom,

an das sie gebunden sind, unter Bildung eines gesättigten 5- oder β-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein können, X einen Halogen-, niederen Alkyl-, Trihalogenmethyl-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Sulfamoyl-, Nitro-,

2 Amino- oder Halogensulfonylrest, X ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, niederen Alkyl-, Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Nitro-, Amino- oder Halogensulfonylrest bedeuten oder X

2
und X unter Bildung einer 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verbindungspunkten enthaltenden Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können, und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

-OH

- 33 -

10 9 · -, / 1 6 9 6

13 155

¹Hi

in der R und Ir Alkylreste, X^ einen Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Sulfarooylrest und X^ ein Wasserstoffatom oder einen Halogenrest bedeuten, und deren Alkali- oder Erdalkalisalze.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R⁵ niedere Alkylreste und X⁵ und X⁴ Halogenbedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R* n-Propylreste und T? und X⁴ Chlor bedeuten.

5. Verfahren zur Hefstellung einer Verbindung der Formel:

X⁵ X⁶O

in'der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Cyclo-

»alkylrest, R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten 1 2

oder R und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoffatomen das sie gebunden sind, unter Bildung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein können, X einen Halogen-, niederen Alkyl-, Trihalogenmethyl, Alkylsulfonyl- oder Nitrorest, X ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, niederen Alkyl- oder Nitrorest bedeuten oder Ir und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

34 -

101- >/ 16 96

13 155

OS"

-OH

in der X^ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X einen Halogenrest darstellt, mit einem geeigneten Amin "behandelt wird«

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

in der R und R Alkylreste, X einen Halogenrest und X' ein Y/asserstoffatom oder einen Halogenrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

X⁸ X⁹
9

XSO₂

8 Q

in der X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X einen Halogenrest darstellt, mit einem geeigneten Amin behandelt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

- 35 -

109 ■ :■". / 169 6

13 155

c-OH

in der R² und R³ niedere Alkylreste und X und X⁹ Halogen reste darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

X⁸X⁹O

σ-ΟΗ

8 Q
in der X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X einen Halogenrest darstellt, mit einem geeigneten Amin behandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-di-n-propylsulfamoyl-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,3-Dichlor-4-chlorsulfonylbenzoesäure mit Di-n-propylamin behandelt wird.

9· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Ö-OH

in der R ein Wasserstoff atom, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten oder R und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoff-

- 36 -

10 0. .'·:-:/ 1 6 9 6

13 155

an den sie gebunden sind,unter Bildung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein können und R⁴ einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

SR⁴ SR⁴

in der R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Pormel:

SO₂R⁴ SO₂R⁴

R²

-OH

in der R und R Alkylreste und R einen niederen Alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der IOrmel:

SR⁴ SR⁴

NSO

- 37 100. '-■,/ 1 B9 6

13 155

in der R , Ir und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R einen Alkyl- oder Cyeloalkylrest darstellen ■ oder R und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein können und X ein Wasserstoffatom oder einen SuIfamoylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

SO₂X X¹¹

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, X einen Halogenrest und X ein Wasserstoffatom oder Halogensulfonylrest darstellen, mit Ammoniak behandelt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

- 38 1 0 ; =/1698

SO. X¹⁰ R² ί O
Il X 3O^ Il
^-C- / ^!
R^ K \= \ > Z=J

in der R² und R⁵ Alkylreste und X ein Wasserstoffatom oder einen Sulfamoylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

y NSO,

2 'S

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen, X· einen Halogenrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Halogensulfonylrest darstellen, mit Anunoniak behandelt wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel:

-OH

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Cycloalkylreet R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten oder R und R zusammengenommen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden

-39-

10? -■<)/ 169 6

13 155 .

He

12 sein können und X ein Wasserstoffatom oder einen Aminorest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

in der R und R die vorstehend angegebene Bedetung "besitzen und X ⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellt, katalytisch hydriert wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

C-OH

in der R und R^ Alkylreste und X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

103 Γ 36/1696

13 155

■ 2 3 in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung

13 "besitzen und X ein Wasserstoff atom oder eine Nitrogruppe

darstellt, katalytisch hydriert wird.

- 41 -

ORDINAL INSPECTED 1098 3 6/1696