DE2102173A1 - Pyrrolidone carboxylic acid alkyl esters prepn - having therapeutic and cosmetic activity esp for the skin - Google Patents

Pyrrolidone carboxylic acid alkyl esters prepn - having therapeutic and cosmetic activity esp for the skin

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DE2102173A1
DE2102173A1 DE19712102173 DE2102173A DE2102173A1 DE 2102173 A1 DE2102173 A1 DE 2102173A1 DE 19712102173 DE19712102173 DE 19712102173 DE 2102173 A DE2102173 A DE 2102173A DE 2102173 A1 DE2102173 A1 DE 2102173A1
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Hans Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Eberhardt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

  • Neue Pyrrolidoncarbonsäurealkylester und Verfahren zu ihrer HerstellunE Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Pyrrolidoncarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel in der R einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische und kosmetische Eigenschaften, insbesondere zur Behandlung und Pflege der HantO Diese lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Veresterung der 5-Pyrrolidon-C2)-carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem alkohol der allgemeinen Formel H - O - R II, in der R wie eingangs definiert ist.
  • Die Veresterung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
  • in Benzol, Toluol oder Chloroform, in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Ein Ueberschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel II kann Jedoch auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • Die Umsetzung kann jedoch auch am triasserabscheider in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure, z.B. mit ihrem Halogenid oder Anhydrid, durchgeführt werden.
  • b.) Intramolekulare Cyclisierung einer Verwindung der allgemeinen Formyl in der R wie eingangs definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, bei erhöhten Temperaturen.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel, z.B. in Gegenwart eines Überschusses des verwenderen Alkoliols der allgemeinen Formel II, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen bis 250°C, durchgefürt. Die Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
  • Die verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die bereits eingangs erwähnt, weisen eie neuen Pyrrolidoncarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I für die Behandlung und Pflege der Haut wertvolle Eigenschaften auf. Diese besitzen insbesondere eine talgdrüsenhemmende, entiphlogistische, antiproliferative, schuppenhemmende, kapillarstabilisierende, lokalanästetische, hautpflegende und hautfeuchtigkeitssteigernde Wirkung, wobei sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Alkylrest mit 16-17 Kohlenstoffatomen darstellt, als besonders wirksam erwiesen haben.
  • Die talgdrüsenhommende Wirkung der Pyrrolidoncarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I wurde beispielsweise mit ilf der Glas-Klötzchen-Methode (siche Schaefer und Kuhn-Bussius in Arch. Klin. exper. Derm. 238, 429-435 (1970)) untersucht, die Rückfettung der menschlichen Haut wurde hierbei bis zu 50 % gehemmt. Die antiphogistische Wirkung der Pyrrolidoncarbonsäurealkylester wurde beispielsweise am Dinitrochlorbenzol-Eknem des Meerschweinchens und ihre kapillarstabilisierende Wirkung nach der Evans-Blue-Methode (siehe J. R. Parrat et al. in J.
  • Physiol. 140, 105 (1958)) untersucht.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäurehexadecylester 300 g (2 Mol) Glutaminsäure und 800 g (3,3 Mol) Cetylalkohol werden auf 1600C erhitzt und bei dieser Temperatur 15 Stunden lang Chlorwasserstoff unter Rühren eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird in Chloroform gelöst und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und anschließend im Hochvakuum destilliert. Die Fraktion bei kp. 0,1 mm : 220-230°C wird anschließend aus Methanol und Petroläther umkristallisiert.
  • Ausbeute: : 150 g, Schmelzpunkt: 72-73°C Beispiel 2 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäurehexadecylester Zu einer Lösung von 200 g (1,55 Mol) 5-Prrrolid6n-(2)-carbonsäure in 500 ml absolutem Chloroform werden unter Rühren 180 ml Thionylchlorid getropft. Anschließend wird 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 200 ml absolutes Chloroform zu der Reaktionsmischung und saugt das ausgefallene Säurechlorid ab. Das erhaltene Säurechlorid wird in 2 1 absolutem Chloroform/ Äther = 2/1 suspendiert, hierzu gibt man langsam 380 g Cetylalkohol. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und erhitzt anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt und der Rückstand Chloroform aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt und der Rückstand am Hochva-Vakuum destilliert. Die Fraktion bei Kp.0,08 mm: 224-2280C wird anschließend aus Methanol und Petroläther umkristallisiert.
  • 1 Ausbeute: : 246 g, Schmelzpunkt: 72-730C Beispiel 3 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäurchexadecylester Eine Mischung aus 36 g (p,28 Mol) %-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure, 74,2 g (0,30 Mol) Cetylalkohol, 250 ml Toluol und 4,5 ml konz.
  • Schwefelsäure werden 7 Stunden lang am Wasserscheider erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 1 1 Chloroform aufgenommen.und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und analog Beispiel 2 aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 30 g, Schmelzpunkt: 730C Analog den Beispielen 1-3 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäureoctylester Kp. 0,1 mm: 155-158°C 5-Pyrrolidon- (2 )-carbonsäurenonylester Kp. 0,2 mm: 166-169°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäyredecylester Schmelzpunkt: 48°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäureundecylester Schmelzpunkt: 380C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäuredodecylester Schmelzpunkt: 64-660C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäuretridecylester Schmelzpunkt: 50-51°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäuretetradecylester Schmelzpunkt: 67°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäurepentadecylester Kp. 0,2 mm : 198-200°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure-2-hexadecylester Schmelzpunkt: 56-57°C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure-3-hexadecylester Schmelzpunkt: 63-640C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäureheptadecylester Schmelzpunkt: 62-640C 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure-9-heptadecylester Schmelzpunkt: 59-600C

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1.) Neue Pyrrolidoncarbonsäurealkylester der allgemeinen formel in der R einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 9-17 Kohlenstoffatomen darstellt.
    2.) 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsaurehexadecylester 3.) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidoncarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel in der R einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 9-17 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß a) 5-Pyrrolidon-(2)-carbonsäure oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol der allgemeinen Formel H-O-R II, in der R wie eingangs definiert ist, verestert wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, bei erhöhten Temperaturen intramolekular cyclisiert wird.
    4*) Verfahren gemäß .Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    5.) Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
    6.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung am Wasserscheider durchgeführt wird.
    70) Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid als reaktionsfähiges Säurederivat verwendet wird.
    8.) Verfahren gemäß Anspruch 3b, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in der Schmelze durchgeführt wird.
    9.) Verfahren gemäß Anspruch 3b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zu 2500C durchgeführt wird.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 3b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gebenwart einer Säure durchgeführt wird.
DE19712102173 1971-01-18 1971-01-18 Pyrrolidone carboxylic acid alkyl esters prepn - having therapeutic and cosmetic activity esp for the skin Ceased DE2102173A1 (en)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4015008A (en) * 1974-02-01 1977-03-29 National Patent Development Corporation N,N-dichloro substituted aminocarboxylic acids as microbiocides
DE3536669A1 (de) * 1984-10-26 1986-04-30 Nitto Electric Industrial Co., Ltd., Ibaraki, Osaka Zusammensetzung fuer die perkutane verabreichung von medikamenten und verfahren zur foerderung der perkutanen absorption von medikamenten

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DK128850B (da) 1974-07-15
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