DE2065707B2 - Gama-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Gama-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
R-'
NH,
in der R2, R* und R4 die in Anspruch I angegebene
Bedeutung haben, diazotiert und die so entstandene Diazoniumverbindung mit einem
KupferO (-halogenid, Quecksilber(I I (-halogenid, Kaiiumhalogenid, Kupferpulver oder Fluoborsäure
behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I und übliche Trägerstofle und/
oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft y-Piperidino-2-halobutyro- bulyrophenon-Derivat der allgemeinen Formel II
phenon-Derivate der allgemeinen Formel I 2r>
κ4
NH2
in der R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder
Haüogenatom, RJ ein Wasserstoffatom oder eine
gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkyl-
oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffalome enthält, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein j'-Piperidino-2-aminoin
der R2, R-' und R4 die vorstehende Bedeutung
haben, diazotiert und die so entstandene Diazoniumverbindung mit einem Kupfer(I)-haIogenid, Quecksilber(II)-halogenid,
Kaiiumhalogenid, Kupferpulver oder Fluoborsäure behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Beispiele für die Salze sind die Hydrochloride, Fumarate, Formiate, Acetate, Lactatc, Citrate, Sulfonate,
Maleinale, Tartrate, Methansulfonate, Salicylate und Hydrogensulfate.
Der Ausdruck »Halogenatom« schließt sämtliche vier Halogene ein. Die verfahrensgemäß einzusetzenden
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach folgendem Reaktionsschema A hergestellt.
Reaktionsschema A
CH2CH2CH2CON
(Vl)
Erhitzen
R1
R4
(V)
Reduktion
R4
Oxydation
COCH2CH2CH2N
Ν—COR'1 R5
Hydrolyse R3
R4
R4
(III)
Ri_f
NH, R-1
(H)
In diesem Reaktionsschema haben R2, R' und R* r>
die vorstehend angegebene Bedeutung. R5 und R'1 bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylrestc mit I
bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die sehemagemäiJ einzusetzenden l-[/<-(3-lndolyl)-propionyl]-piperidine
der allgemeinen Formel V wer- 4» den durch Umsetzung einer Indolylpropionsäure der
allgemeinen Formel VlI oder eines funklionellcn Derivats, wie Säurechlorid, Säur<ibromid, Säureanhydrid,
gemischtes Säureanhydrid oder p-Nitrophcnylesler, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel VIII
hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensalionsmittels,
wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra- to hydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform
oder Dimethylformamid, durchgeführt. Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Derivate,
die durch Umsetzung z. B. mit Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester hergestellt werden. τ>
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann auch durch Erhitzen eines Phenylhydrazons
der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren
Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff, wi Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid,
Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol,
lert.-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser,
durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel
in die entsprechenden 3-(y-Piperidinopropyl)-indolc
der allgemeinen Formel IV überführt. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Alkalimetalle in
einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage. Die
Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden.
Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobulylaluminiumhydrid,
Triisopropylaluminiumhydrid' oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Diäthylälher, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin.
Die Säureadditionssalze der 3-()-Piperidinopropyl)-indole
werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasscrsloffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen
Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfaminsäure,
oder Mandelsäure, hergestellt.
Durch Oxidation der 3-()<-Piperidinopropyl)-indoIe der allgemeinen Formel IV mit Ozon oder Chromsäure
werden die entsprechenden y-Piperidino-2-acylaminobutyrophenone
der allgemeinen Formel III erhalten.
Im allgemeinen verläuft die Oxidationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeilstemperatur
kann jedoch auch höher otier niedriger sein, um die Reaktion zu steuern. Die Oxidationsreaktion wird
vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösiingsmittels durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels
hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind
Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure
HCl
und Schwefelsäure. Das Oxidationsmittel wird in mindestens slöchiometrischer Menge verwendet. Die
Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab.
Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart ι von Essigsäure wird die Chromsäure in der 2- bis
3fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das
, 3-()'-Piperidinopropyl)-indoI wird im Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert, und das Oxidationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugesetzt.
Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.
Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird
in die Lösung oder Suspension unter Rühren einge- 20 Cu2CI
leitet.
Die Oxidation der 3-(y-Piperidinopropyl)-indole HCl zu den entsprechenden j'-Piperidino-2-acylaminobutyrophenonen
ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar 2-,
bekannt, daß man Indole an der Doppelbindung des Pyrrolringes oxidativ spalten kann. Die oxidative
Spaltung von Indolverbindungen, die in der Alkylseitenkette
in der 3-StelIung eine tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist w
bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxidation von N-substituierten Tetrahydro-/(-carbolinen,
wie sie in dem Reaklionsschema auf Seite 284 des Buches »The Chemistry of Indoles«
von R. J. Sundberg, Academic Press, New r> York—London 1970 beschrieben sind, ist die Ausbeute
so niedrig, daß die Bildung des Produktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch
unmöglich, diese Umsetzung auf ein technisches Verfahren zu übertragen.
Wie aus dem Buch von R. L. August ine,
»Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, 1969,
Vol. 1, Seiten 92 bis 118 hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxidationsmitteln sehr
instabil und unterliegen den verschiedensten Oxidationsreaktionen.
Das so hergestellte ;■-Piperidino-2-acylaminobutyrophenon
kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vor- ™
herige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes zur Trockene gewonnen werden. Falls
erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder
Isopropanol, weiter gereinigt.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur entsprechenden Aminoverbindung
der allgemeinen Formel II verseift. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in
üblicher Weise durchgeführt. b»
Die Diazoticrung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Der Austausch der Diazoniumgruppc wird nachstehend erläutert.
Durch Umsetzung des Diazoniumsalzcs mit Kupferpulver, Fluoborsäure oder einem Kupfer(I)-halo- t,r>
genid, wie Kupfcr(l)-chlorid, Kupfcr(I)-bromid, Kaliumjodid oder Quccks;!ber(II)-halogeniden, erhält
man die entsprechenden ;-Pipcridino-2-halobutyrophenone der allgemeinen Formel !.
Die vorstehend geschilderten Reaktionen werden durch das Reaktionsschema B erläutert.
Reaktionsschema B
Rl Λ- COCH2CH2CH2N^X
NH,
R2_/V- COCH2CH,CH,r
NaNO2 \/\
N,C1
R2 Λ- COCH2CH2
Vl
Vl
— COCH3CHXH7N
NH,
HBr NaNO2
Cu2Br2 ^ //
oder Cu
oder Cu
N2Br
COCH2CH2CH2N^X
\ / \
\ / \
Br
- COCH,CH,CH,N
NH2
HC1 , R2_jf Υ" COCH2CH2CH2N
NaNO2 S/V·.
N2Cl
COCH7CH,CH,N
R4 R-' R4 W R4
R-' R4 R1 R4 R-' R4
R-' R4
Im Reaktionsschema B haben R2, R' und R4 die
vorstehend angegebene Bedeutung.
Die y-Pipcridino-2-halobutyrophenon-Dcrivate der
allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit Zcntralnervensyslemaktivitäl. Sie
können z. B. zur Behandlung von Angslzuständen, Krämpfen oder Psychosen verwendet werden.
Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen an einigen Verbindungen
der Erfindung und der bekannten Verbindung HaIopcridol wiedergegeben. Die Verbindungen der Erfindung
haben mindestens die gleiche anli-psychotrope Aktivität, sie sind jedoch weniger giftig. Es wurden
folgende Verbindungen untersucht:
iOOml Essigsäure wird 4 Stunden auf 75 bis 80 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch in 700 ml kaltes Wasser eingegossen. Der sich ausscheidende Feststoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das l-|>(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin
vom F. 114 bis 143°C erhalten.
(A) j'-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon
(B) )'-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxy-
piperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon
(C) y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypipcridino)-2,4-difluorbutyrophenon
1) Anti-Apomorphintest (vgl. Arzneimittel-Forschung,
Bd. 15, Nr. 2 [1965], Seite 104 bis 117. Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte,
Ziffer 4, beschrieben). Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung | ED5, |
(A) | 0,40 |
(B) | 0,10 |
(C) | 0,35 |
Haloperidol | 0,55 |
2) Unterdrückung des bedingten
Vermeidungsverhaltens
Vermeidungsverhaltens
Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte, unter Ziffer 3 beschrieben. Es wurden folgende
Ergebnisse erhalten:
(A)
(B)
(C)
Haloperidol
(B)
(C)
Haloperidol
KD50, mg/kg, s. c. (Ratte)
0,080
0,028
0,055
0,105
0,028
0,055
0,105
3) Akute Toxizität
Zur Bestimmung der akuten Toxizitäl wurden die zu untersuchenden Verbindungen Mäusen subcutan
verabfolgt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung
(A)
(B)
(C)
Haloperidol
(B)
(C)
Haloperidol
500
450
600
260
450
600
260
2. Stufe
Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren
mit einer Lösung von 4,9 g l-[/f-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin
in 130 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere
3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit
einer Mischung aus 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt. Die entstandene
Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus
Benzol umkristallisiert. Es wird das 2-Methyl-3-()'-piperidinopropyl)-indol
vom F. 140,5 bis 1410C erhalten.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen ·' hergestellt:
2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol,
F. 119,5 bis 121,00C;
2-Methyl-3-[}'-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154° C; 2-MethyI-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propy]]-5-fluorindol, F. 161 bis 1620C.
2-Methyl-3-[}'-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154° C; 2-MethyI-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propy]]-5-fluorindol, F. 161 bis 1620C.
Beispiel I
!.Stufe
!.Stufe
Ein Gemisch aus 14,5 g Phcnylhydrazin-hydrochlorid,
19.2 g I-(;■-Acctylbutyryl)-piperidin und
3. Stufe
In eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-(j'-piperidinopropyl)-indol
in 40 ml Essigsäure wird bei 16 bis 20° C
Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4 Prozent Ozon enthält. Die Lösung färbt sich innerhalb etwa 35 Minuten
hellgelb. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der
ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird
das j'-Piperidino-2-acetaminobutyrophenon vom F. 45 bis 48° C erhalten.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
j'-(4-Phenylpiperidino)-2-acctaminobutyrophenon-hydrochlorid,
F. 240° C (Zers.); 3'-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
F. 130,0 bis 131,0" C, Hydrochlorid
F. 2480C (Zers.);
y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
F. 120,0 bis I21,O°C.
4. Stufe
Eine Lösung von 3,5 g )'-Pipcridiiio-2-aeclaminobutyrophenon-hydrochlorid
und 6 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit IOOml Wasser verdünnt und
mit 50prozentigcr Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Dl wird mit Äthylacetat cxtra-
hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen
und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das
)'-Piperidino-2-aminobutyrophenon vom F. 92 bis 93° C erhalten.
5. Stufe
Eine gekühlte Lösung von 3,6 g y-Piperidino-2-aminobutyrophenon
in 35 ml 2n-Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g Natriumnitriit
in 5 ml Wasser unterhalb 00C versetzt und gerührt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu
einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem
Rühren gegeben. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter EiskUhlung, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
und schließlich 1 Stunde bei 55 bis 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Hierbei wird das y-Piperidino-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid
erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 166 bis 167° C
schmilzt.
In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt:
y-(4-Phenylpiperidino)-2-chlorbutyrophenonhydrochlorid,
F. 182 bis 184° C.
Eine gekühlte Lösung von 7,1 g y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluoxbutyrophenon
in 200 ml 2n-Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit
in 10 ml Wasser unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer gekühlten Suspension
von 2,0 g Kupfer(I)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben.
Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 2 Stunden bei 55 bis 60° C
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das )'-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 197,5 bis 200°C unter Zersetzung.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
)'-(4-Phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyro-
phenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 160 bis
164°C;
)'-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-chlor-
5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 160,5 bis 163,5° C;
j,.(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-
piperidinoJ^-chlor-S-fluorbutyrophenon;
IR üc=o 1690 cm"1;
y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-brom-
5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei2l7bis218°C(Zers.).
Beispiel 3
1. Stufe
1. Stufe
Eine Lösung von 29,8 g /f-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure
und 13,8 g Triäthylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter
H) Rühren mit einer Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester
in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 5° C versetzt. Das Gemisch
wird weitere 15 Minuten unterhalb 5°C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33 g
4- m-Trifiuormethylphenyl -4- hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das l-[/<-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyI]-4
- m - trifiuormethylphenyl - 4 - hydroxypiperidin als rotstichiggefärbtes öl.
2. Stufe
Eine Lösung von 15,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter
Rühren mit einer Lösung von 50,1 g des in Stufe 1 erhaltenen Rohproduktes in 250 ml Tetrahydrofuran
j5 unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Gemisch
wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und sodann unter Eiskühlung tropfenweise
mit einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert
und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleibt das 2-Methyl-3-[>-(4-m-trifluormcthylphenyl)-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol
vom F. 129,0 bis 133,0" C.
3. Stufe
3 bis 4 Prozent Ozon enthallender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g der in Stufe 2 erhaltenen
Verbindung in 100 ml Essigsäure 90 Minuten bei
so 15 bis 20" C eingeleitet. Während dieser Zeit färbt
sich das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot, und danach erfolgt allmählich Entfärbung. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das y-(4-m-Tri-
bo fluormethylphcnyl - 4 - hydroxypipcridino) - 2 - acelamino-4-fluorbutyrophcnon
vom F. 134,0 bis 135,5"C.
4. Stufe
Eine Lösung von 3,8 g der in Stufe 3 erhaltenen
b5 Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in
36 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Äthanol vollständig abdcstillicrt, der feste Rückstand h 10 ml Wasser suspendiert und
11 12
mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. das )>-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperi-
Die unlösliche Substanz wird mit Äthylacetat extra- dino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hergestellt; F. 70,5
hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter bis 72,0"C.
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
getrocknet und unter vermindertem Druck einge- r>
werden folgende Verbindungen hergestellt:
dampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene y-(4-m-Tri- y-(4-m-Tririuormethylphenyl-4-hydroxy-
fluormethylphenyl - 4 - hydroxypiperidino) - 2 - amino- piperidino)-2,4-difluorbutyrophenon-
4-nuorbutyrophenon schmilzt bei 105,5 bis 107,0 C. hydrochlorid, F. 235 bis 236"C;
ίο y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-
5 Siufe 2-chIor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 185,5 bis 188,0"C (Zers.j;
Gemäß der 5. Stufe von Beispiel I wird aus dem in }<-(4-p-ChIorphenyl-4-hydroxypiperidino)-
der 4. Stufe erhaltenen y-(4-m-Trifluormethylphenyl- 2,4-difluorbutyrophenon-hydroehlorid, F. 245"C
4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon ir>
(Zers.).
Claims (2)
1. y-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate
der allgemeinen Forme! I ,
in der R1 ein Halogenalom, R2 ein Wasserstoff- ι ο
oder Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder
trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze
mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein γ-Piperidino-2-aminobutyrophenon-Derivat
der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
JP1940070 | 1970-03-07 | ||
JP2372370 | 1970-03-20 | ||
FR7130087A FR2149291B2 (de) | 1969-07-16 | 1971-08-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2065707A1 DE2065707A1 (de) | 1975-03-06 |
DE2065707B2 true DE2065707B2 (de) | 1978-06-29 |
DE2065707C3 DE2065707C3 (de) | 1979-03-01 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE702065707A Expired DE2065707C3 (de) | 1970-03-07 | 1970-07-08 | Gama-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2065707C3 (de) |
-
1970
- 1970-07-08 DE DE702065707A patent/DE2065707C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE2065707A1 (de) | 1975-03-06 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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