DE2065707B2

DE2065707B2 - Gama-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2065707B2
Application number: DE2065707A
Authority: DE
Inventors: Shigenari Takarazuka Katayama; Isamu Minoo Maruyama; Masaru Nakao; Tadashi Ashiya Okamoto; Kikuo Sasajima; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-03-07
Filing date: 1970-07-08
Publication date: 1978-06-29
Also published as: DE2065707C3; DE2065707A1

Description

R-'

NH,

in der R², R* und R⁴ die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, diazotiert und die so entstandene Diazoniumverbindung mit einem KupferO (-halogenid, Quecksilber(I I (-halogenid, Kaiiumhalogenid, Kupferpulver oder Fluoborsäure behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I und übliche Trägerstofle und/ oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft y-Piperidino-2-halobutyro- bulyrophenon-Derivat der allgemeinen Formel II phenon-Derivate der allgemeinen Formel I 2^r>

κ⁴

NH₂

in der R¹ ein Halogenatom, R² ein Wasserstoff- oder Haüogenatom, R^J ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffalome enthält, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein j'-Piperidino-2-aminoin der R², R-' und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, diazotiert und die so entstandene Diazoniumverbindung mit einem Kupfer(I)-haIogenid, Quecksilber(II)-halogenid, Kaiiumhalogenid, Kupferpulver oder Fluoborsäure behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Beispiele für die Salze sind die Hydrochloride, Fumarate, Formiate, Acetate, Lactatc, Citrate, Sulfonate, Maleinale, Tartrate, Methansulfonate, Salicylate und Hydrogensulfate.

Der Ausdruck »Halogenatom« schließt sämtliche vier Halogene ein. Die verfahrensgemäß einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach folgendem Reaktionsschema A hergestellt.

Reaktionsschema A

CH₂CH₂CH₂CON

(Vl)

Erhitzen

R¹

R⁴

(V)

Reduktion

R⁴

Oxydation

COCH₂CH₂CH₂N

Ν—COR'¹ R⁵

Hydrolyse R³
R⁴

(III)

_Ri_f

NH, R-¹

(H)

In diesem Reaktionsschema haben R², R' und R* r> die vorstehend angegebene Bedeutung. R⁵ und R'¹ bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylrestc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die sehemagemäiJ einzusetzenden l-[/<-(3-lndolyl)-propionyl]-piperidine der allgemeinen Formel V wer- 4» den durch Umsetzung einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel VlI oder eines funklionellcn Derivats, wie Säurechlorid, Säur<ibromid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid oder p-Nitrophcnylesler, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel VIII hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensalionsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra- to hydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Derivate, die durch Umsetzung z. B. mit Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester hergestellt werden. τ>

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann auch durch Erhitzen eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff, wi Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, lert.-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, durchgeführt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 3-(y-Piperidinopropyl)-indolc der allgemeinen Formel IV überführt. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Alkalimetalle in einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage. Die Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobulylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminiumhydrid' oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthylälher, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin.

Die Säureadditionssalze der 3-()-Piperidinopropyl)-indole werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasscrsloffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfaminsäure, oder Mandelsäure, hergestellt.

Durch Oxidation der 3-()<-Piperidinopropyl)-indoIe der allgemeinen Formel IV mit Ozon oder Chromsäure werden die entsprechenden y-Piperidino-2-acylaminobutyrophenone der allgemeinen Formel III erhalten.

Im allgemeinen verläuft die Oxidationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeilstemperatur kann jedoch auch höher otier niedriger sein, um die Reaktion zu steuern. Die Oxidationsreaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösiingsmittels durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure

HCl

und Schwefelsäure. Das Oxidationsmittel wird in mindestens slöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab.

Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart ι von Essigsäure wird die Chromsäure in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das , 3-()'-Piperidinopropyl)-indoI wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxidationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugesetzt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren einge- 20 Cu₂CI leitet.

Die Oxidation der 3-(y-Piperidinopropyl)-indole HCl zu den entsprechenden j'-Piperidino-2-acylaminobutyrophenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar 2-, bekannt, daß man Indole an der Doppelbindung des Pyrrolringes oxidativ spalten kann. Die oxidative Spaltung von Indolverbindungen, die in der Alkylseitenkette in der 3-StelIung eine tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist w bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxidation von N-substituierten Tetrahydro-/(-carbolinen, wie sie in dem Reaklionsschema auf Seite 284 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. Sundberg, Academic Press, New r> York—London 1970 beschrieben sind, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des Produktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ein technisches Verfahren zu übertragen.

Wie aus dem Buch von R. L. August ine, »Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, 1969, Vol. 1, Seiten 92 bis 118 hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxidationsmitteln sehr instabil und unterliegen den verschiedensten Oxidationsreaktionen.

Das so hergestellte ;■-Piperidino-2-acylaminobutyrophenon kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vor- ™ herige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes zur Trockene gewonnen werden. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel II verseift. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in üblicher Weise durchgeführt. b»

Die Diazoticrung wird in üblicher Weise durchgeführt. Der Austausch der Diazoniumgruppc wird nachstehend erläutert.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzcs mit Kupferpulver, Fluoborsäure oder einem Kupfer(I)-halo- t,^r> genid, wie Kupfcr(l)-chlorid, Kupfcr(I)-bromid, Kaliumjodid oder Quccks;!ber(II)-halogeniden, erhält man die entsprechenden ;-Pipcridino-2-halobutyrophenone der allgemeinen Formel !.

Die vorstehend geschilderten Reaktionen werden durch das Reaktionsschema B erläutert.

Reaktionsschema B

_Rl Λ- COCH₂CH₂CH₂N^X

NH,

_R2_/V- COCH₂CH,CH,r

NaNO₂ \/\

N,C1

_R2 Λ- COCH₂CH₂
Vl

— COCH₃CHXH₇N

NH,

HBr NaNO₂

Cu₂Br₂ ^ //
oder Cu

N₂Br

COCH₂CH₂CH₂N^X
\ / \

Br

- COCH,CH,CH,N

NH₂

^HC1 , _R2_jf Υ" COCH₂CH₂CH₂N

NaNO₂ S/V·.

N₂Cl

COCH₇CH,CH,N

R⁴ R-' R⁴ W R⁴ R-' R⁴ R¹ R⁴ R-' R⁴ R-' R⁴

Im Reaktionsschema B haben R², R' und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die y-Pipcridino-2-halobutyrophenon-Dcrivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit Zcntralnervensyslemaktivitäl. Sie können z. B. zur Behandlung von Angslzuständen, Krämpfen oder Psychosen verwendet werden.

Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen an einigen Verbindungen der Erfindung und der bekannten Verbindung HaIopcridol wiedergegeben. Die Verbindungen der Erfindung haben mindestens die gleiche anli-psychotrope Aktivität, sie sind jedoch weniger giftig. Es wurden folgende Verbindungen untersucht:

iOOml Essigsäure wird 4 Stunden auf 75 bis 80 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 700 ml kaltes Wasser eingegossen. Der sich ausscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das l-|>(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin vom F. 114 bis 143°C erhalten.

Verbindung Chemische Bezeichnung

(A) j'-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon

(B) )'-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxy-

piperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon

(C) y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypipcridino)-2,4-difluorbutyrophenon

1) Anti-Apomorphintest (vgl. Arzneimittel-Forschung, Bd. 15, Nr. 2 [1965], Seite 104 bis 117. Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte, Ziffer 4, beschrieben). Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

ED₅,,, mg/kg, s. c. (Ratte)

Verbindung	ED₅,
(A)	0,40
(B)	0,10
(C)	0,35
Haloperidol	0,55

2) Unterdrückung des bedingten
Vermeidungsverhaltens

Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte, unter Ziffer 3 beschrieben. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

(A)
(B)
(C)
Haloperidol

KD₅₀, mg/kg, s. c. (Ratte)

0,080
0,028
0,055
0,105

3) Akute Toxizität

Zur Bestimmung der akuten Toxizitäl wurden die zu untersuchenden Verbindungen Mäusen subcutan verabfolgt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

(A)
(B)
(C)
Haloperidol

LD₅U. mg/kg, s. c. (Maus)

500
450
600
260

2. Stufe

Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4,9 g l-[/f-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin in 130 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung aus 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird das 2-Methyl-3-()'-piperidinopropyl)-indol vom F. 140,5 bis 141⁰C erhalten. In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen ·' hergestellt:

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol, F. 119,5 bis 121,0⁰C;
2-Methyl-3-[}'-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154° C; 2-MethyI-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propy]]-5-fluorindol, F. 161 bis 162⁰C.

Beispiel I
!.Stufe

Ein Gemisch aus 14,5 g Phcnylhydrazin-hydrochlorid, 19.2 g I-(;■-Acctylbutyryl)-piperidin und

3. Stufe

In eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-(j'-piperidinopropyl)-indol in 40 ml Essigsäure wird bei 16 bis 20° C Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4 Prozent Ozon enthält. Die Lösung färbt sich innerhalb etwa 35 Minuten hellgelb. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird das j'-Piperidino-2-acetaminobutyrophenon vom F. 45 bis 48° C erhalten.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

j'-(4-Phenylpiperidino)-2-acctaminobutyrophenon-hydrochlorid, F. 240° C (Zers.); 3'-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 130,0 bis 131,0" C, Hydrochlorid F. 248⁰C (Zers.);

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 120,0 bis I21,O°C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,5 g )'-Pipcridiiio-2-aeclaminobutyrophenon-hydrochlorid und 6 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit IOOml Wasser verdünnt und mit 50prozentigcr Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Dl wird mit Äthylacetat cxtra-

hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das )'-Piperidino-2-aminobutyrophenon vom F. 92 bis 93° C erhalten.

5. Stufe

Eine gekühlte Lösung von 3,6 g y-Piperidino-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2n-Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g Natriumnitriit in 5 ml Wasser unterhalb 0⁰C versetzt und gerührt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter EiskUhlung, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 1 Stunde bei 55 bis 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Hierbei wird das y-Piperidino-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 166 bis 167° C schmilzt.

In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt:

y-(4-Phenylpiperidino)-2-chlorbutyrophenonhydrochlorid, F. 182 bis 184° C.

Beispiel 2

Eine gekühlte Lösung von 7,1 g y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluoxbutyrophenon in 200 ml 2n-Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer gekühlten Suspension von 2,0 g Kupfer(I)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 2 Stunden bei 55 bis 60° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das )'-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197,5 bis 200°C unter Zersetzung.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

)'-(4-Phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyro-

phenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 160 bis 164°C;

)'-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-chlor-

5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 160,5 bis 163,5° C;

j,.(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-

piperidinoJ^-chlor-S-fluorbutyrophenon;

IR ü_c=o 1690 cm"¹;

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-brom-

5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei2l7bis218°C(Zers.).

Beispiel 3
1. Stufe

Eine Lösung von 29,8 g /f-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure und 13,8 g Triäthylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter

H) Rühren mit einer Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 5° C versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 5°C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33 g 4- m-Trifiuormethylphenyl -4- hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das l-[/<-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyI]-4 - m - trifiuormethylphenyl - 4 - hydroxypiperidin als rotstichiggefärbtes öl.

2. Stufe

Eine Lösung von 15,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 50,1 g des in Stufe 1 erhaltenen Rohproduktes in 250 ml Tetrahydrofuran

j5 unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und sodann unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Methyl-3-[>-(4-m-trifluormcthylphenyl)-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 129,0 bis 133,0" C.

3. Stufe

3 bis 4 Prozent Ozon enthallender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 100 ml Essigsäure 90 Minuten bei

so 15 bis 20" C eingeleitet. Während dieser Zeit färbt sich das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot, und danach erfolgt allmählich Entfärbung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das y-(4-m-Tri-

bo fluormethylphcnyl - 4 - hydroxypipcridino) - 2 - acelamino-4-fluorbutyrophcnon vom F. 134,0 bis 135,5"C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in Stufe 3 erhaltenen

b5 Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 36 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Danach wird das Äthanol vollständig abdcstillicrt, der feste Rückstand h 10 ml Wasser suspendiert und

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mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. das )>-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperi-

Die unlösliche Substanz wird mit Äthylacetat extra- dino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hergestellt; F. 70,5

hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter bis 72,0"C.

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren

getrocknet und unter vermindertem Druck einge- ^r> werden folgende Verbindungen hergestellt:

dampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem

Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene y-(4-m-Tri- y-(4-m-Tririuormethylphenyl-4-hydroxy-

fluormethylphenyl - 4 - hydroxypiperidino) - 2 - amino- piperidino)-2,4-difluorbutyrophenon-

4-nuorbutyrophenon schmilzt bei 105,5 bis 107,0 C. hydrochlorid, F. 235 bis 236"C;

ίο y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-

5 Si_uf_e 2-chIor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,

F. 185,5 bis 188,0"C (Zers.j;

Gemäß der 5. Stufe von Beispiel I wird aus dem in }<-(4-p-ChIorphenyl-4-hydroxypiperidino)-

der 4. Stufe erhaltenen y-(4-m-Trifluormethylphenyl- 2,4-difluorbutyrophenon-hydroehlorid, F. 245"C

4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon i^r> (Zers.).

Claims

Patentansprüche:

1. y-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate der allgemeinen Forme! I ,

in der R¹ ein Halogenalom, R² ein Wasserstoff- ι ο oder Halogenatom, R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein γ-Piperidino-2-aminobutyrophenon-Derivat der allgemeinen Formel II