DE2064736A1 - - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AGi, vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: Hoe 7°>/F3OO .

Datum: 30. Dezember 1970 Dr. Tg/br

Substituierte N-oc-Halogenmethyl-carbonsäure-imidhalogenide ä

und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind substituierte N-0C-Haiogenmethylcarbonsäure-imidhalogenide der Formel

Hai
R-C (I)

N-CH-HaI

R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Cycloalkyl rait 5-7 C-Atomen, niedermolekulares Halogenalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl, Di(niederalkyl)-aminoniederalkyl, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluorinethy1 oder Nitro substituiertes niederes Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Arylmercaptoalkyl\ oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen,* Mitro, niedere» Acylamino, niederes Acyl, Carbonamido, niederes Carbalkoxy, Carbobeiizoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl· oxy, Methylendioxy, biederes Carbalkoxy-methoxy oder den

209830/1199

Rest -C(HaI)=N-CH(R )-Hal substituiert sein kann, Wasserstoff, Methyl, Haloj Hai Chlor oder Brom bedeuten·

R Wasserstoff, Methyl, Halogenniethy1 oder Phenyl, sowie

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man

a) Amide der Formel

R-C (II)

NH-CH-R²

2
R Halogen oder Hydroxyl bedeutet, mit Phosphorpentahalo·

geniden umsetzt, oder b) Thioamide der Formel

MH-CH-OH (III)

mit Thionylhalogeniden umsetzt, oder c) 3Η-Ί,2»^-Dithiazole der Formel

R-C j (IV)

ΝCHR¹

Ν—CH-R

209830/1199

bzw. deren Salze mit elementaren Chlor oder Brom umsetzt·

Beim Verfahren b) entstehen neben den Verbindungen (i) auchdie als Ausgangsstoffe für das Verfahren c) verwendeten Salze von Verbindungen der Formel IV. Man kann daher die Verfahren b) und c) auch miteinander kombinieren, indem man Thioamide der Formel (Hl) zunächst mit Thionylhalogeniden umsetzt und auf das Reaktionsgemisch elementares Chlor oder Brom einwirken läßt.

Wegen der Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Verfahrenserzeugnisse ä ist ein sorgfältiger Ausschluß von Feufc&tigkeit erforderlich. Die Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden, bei Verwendung von Lösungsmitteln ist jedoch ebenfalls auf Abwesenheit von Feuchtigkeit zu achten.

Die Reaktionen sind exotherm und verlaufen im allgemeinen bereits bei Raumtemperatur, wobei gelegentlich das Reaktionsgefäß von außen gekühlt werden muß· Gegen Ende der Reaktion kann zur Vervollständigung-:der Umsetzung erwärmt werden, wobei die Temperatur ,
schreiten soll«

die Temperatur jedoch 100 C, vorzugsweise 60 nicht über-

Die Ausgangsstoffe für die Verfahren a) bis c) sind teilweise bekannt und nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. Die Verbindungen der Formel (Xl), in denen R -OH bedeutet, lassen sich z. B. durch Umsetzung von Säureamiden mit geeigneten Carbony!verbindungen erhalten; sie bilden bei der Reaktion mit anorganischen Säureythalogenlden oder HCl Verbindungen der Formel (il) mit R = Halogen. Verbindungen der Formel (Hl) entstehen analog (il) durch Umsetzung von Thiöamiden mit geeigneten Aldehyden«

Die erfindungsgemäßen N-oc -Halogenmethyl-carbonsäureimid«* halogenide stellen ein bisher nicht beschriebenen Verbindungetyp dar. Sie sind durch sehr reaktionsfähige Halogenatome

209830/1199

charakterisiert und damit zu den verschiedensten Umsetzungen befähigt. Sie vereinigen in sich die Reaktionsmöglichkeiten einerseits der Carbonsäureimidchloride (vgl, Houberi/Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Seite 6V3) und andereroeite der N-oc-Halogenmethyl-amine und -amide (vgl. Houben/Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band V/4, Seite 69k), Beispielsweise lassen sie sich mit Hydrazinen zu pharmakologisch interessanten Triazollderivaten umsetzen.

2 09830/1199

- 5 -Beispiel 1

N-GhIormethylrbenzlmidchlorid

a) Zu einer Suspension von 15»1 g N-Hydroxymethyl-benzamid in 100 ecm Benzol rügt man unter Kühlung mit Eiswasser •portionsweise 21 g Phosphor(v)-chlorid. Nach 15 Minuten erwärmt man leicht und fügt weitere 21 g Phosphor(v)-chlorid hinzu. Unter fortwährendem Rühren erwärmt man dann noch

1 Stunde lang auf 60 _f engt die entstandene klare Ko*sung im Vakuum ein und fraktioniert den Rückstand«

Ausbeute: 16 g (85 # d. Th.)» G_gH Cl₃N, ^Sd*· 0,01 ⁵⁵'⁵⁸°' ⁿD²° ⁿ'⁵⁸⁵·

b) 16,9 g N-Chlormethyl-benzamid (hergestellt aus N-Hydroxymethylbenzamid mit Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphor (ill)- oder V-chlorid) werden unter Feuchtigkeitsausschluß mit 21 g Phosphor(v)«-chlorid versetzt und wie unter Beispiel 1 beschrieben weiter aufgearbeitet.

Ausbeute: 15 g (80 $> d. Th.)

c) Zu einem Gemisch von 24 g Thionylchlorid und 50 ecm Benzol läßt man unter FeuchtigkeitsauaschluO und Durchleiten von trockenem Stickstoff eine Suspension von 16,7 g N-Hydroxymethylthiobenzamid in 200 ecm wasserfreiem Benzol unter kräftigem Rühren hinzutropfen· Die Temperatur im Reaktionsgefäß soll dabei 60° nicht überschreiten. Man rührt noch 2 Stunden, filtriert ausgefallenes 5-Phenyl-3H-1,2,^-dithiazol-hydrochlorid ab, engt das Eil trat- im Vakuum ein und destilliert nach ÄibFremMwi^der vorwiegend aus Schwefel-bjELetehenden geringen, festen Abscheidungen, Ausbeute: 7»5(^O % d. Th.) ^ -_

d) Man suspendiert 22 g 5-Phenyl-3H-1,2,^-dithiazol-hydrochlorid in 200 ecm Tetrachlorkohlenstoff und leitet unter Rühren und Peuchtigkeitsausschluß langsam Chlor ein, wobei ein« Temperatur

209830/1199

von 6O nicht überschritten werden soll* Nachdem sich alles gelöst hat, läßt man noch 2 Stunden stehen, destilliert anschließend Lösungsmittel sowie entstandenes Schwefeldichlorid im Vakuum ab und fraktioniert den Rückstand·

Ausbeute: 13,5 g (72 # d. Th.)

β) 16»7 g N-Hydroxymethyl-thiobenzamid in 200 ecm Benzol werden wie unter Beispiel 3 beschrieben mit Thionylchlorid umgesetzt.' Anshhließend werden 15Ο ecm Tetrachlorkohlenstoff zugefügt und es wird langsam Chlor eingeleitet· Nachdem Klärung eingetreten ist, wird im Vakuum eingeengt und nach Abtrennung geringer fester Ausscheidungen fraktioniert·

Ausbeute: 12,5 S (67 # ^d· ^Th·)

Nach dem Verfahren dee Beispiels 1 a) erhält man die folgenden Verbindungen: '

2) N-Chlormethyl-formimidchlorid,

3) N-Chlormethyl-acetimidchlorid,

k) N-Chlormethyl-propioniraidchlorid,

5) N-Chlormethyl-butyrimidchlorid,

6) N-Chlormethyl-ieobutyrimidchlorid,

7) N-Chlormethyl-cyclohexan-carbonimid,

8) N-Chlormethyl-chloracetimidchlorid,

9) N-Chlormethyl-dichloracetimidchlorid,

209830/1199

10) N-Chlormethyl-trifluoracetimidchlorid,

11) N-Chlorine thyl-methoxyacetimidchlorid,

12) N-Chlormethyl-oo- bzw. -ß-äthoxypropionimidchlorid,

13) N-Chlormethyl-äthylmercaptoacetimidchlorid, 1Λ) N-Chlormethyl-diraethylaminoacetimidchlorid,

15) N-Chlormethyl-ß-piperidino-propionimidchlorid,

16) N-Chlormethyl- ^•diäthylamino-butyrimidchlorid,

17) N-Chlormethyl-phenylacetimidchlorid,

18) N-Chlormethyl-p-chlorphenylacetiinidchlorid,

19) N-Chlormethyl-o-polylacetimidchlorid,

20) N-Chlorraethyl-p-methoxyphenylacetimidchlorid,

21) N-Chlormethyl-phenoxyacetimidchlorid,

22) B-Chlonnethyl-p-nitrophenoxyacetimidchlorid,

23) N-Chlormethyl-2,4-dichlorphenoxyac-βtimidchlorid, 2k) N-Chlormethyl-phenylmercaptoacetimidchlorid,

25) N-Chlormethyl-^-chlorbenzimidchlorid,-.·

26) N-Chlormethyl-2-chlor-benzimidchlorid,

2 09830/1199

27) N-Chlormethyl-3-chlor-benzimidchlorid,

28) N-Chlormethyl-3-Brom-benzimidchlorid,

29) N-Chlormethyl-^-brom-benzimidchlorid,

30) N-Chlormethyl-^-fluor-benzimidchlorid,

31) N-ChloΓmβthyl-2,4-d±chlorbβnzimidchloΓid_l

32) N-Chlormβthy^-2_t6-dichlor-bβnziInidchloΓid,

33) N-Chlormethyl-3-trifluorniethyl-benzimidchlorid_>

34) N-Cha-orinöthyl-4-raethyl-benzimidchloridj

35) N-Chlormethyl-2-möthyl-benziniidchlorid,

36) N-Chlormethyl-3-ra6thyl-benzimidchlorid,

37) N-Chlormethyl-^-äthyl-bönzimidchlorid,

38 ) N-Chlormethyl-^-isopropyl-benzimidchlorid, 39) N-Chlormethyl-2,^-dimethyl-benziinidchlorid, N-Chlormethyl-^-niethoxy-benziniidchlorid, N-Chlormethyl-J-mothoxy-benzlmidchlorid, N-Chlormethyl-^-n-butoxy-benzimidchlorid, 43) N-Chlorraethyl-S.^-dimethoxy-benzimidchlorid,

2098 30/1199

N-Chlormethyl-3-chlor-4-methoxy-benzlniiclchlorid, N-Chlorraethyl-3-brom-^-methoxy-benzimidchlorid,

^6) N-Chlormethyl-3,4-raethylendioxy-benzimidchlorid, N-Chlormethyl-3t^» S-trimethoxy-benzimidchlorid,

48) N-Chlormethyl-3»^-dimethoxy-benzimidchlorid,

N-Chlormethyl-^-nitro-benziraidchlorid,

N-Chlormethyl-^-diraethylamino-benzimldchlorid, K₁N N-Chlormethyl-^-acetamino-benzimidchlorid, 52) N-Chlormethyl-A—acetyl-benzimidchloridi eo\ N-Chlormethyl-^-benzoyl-benzimidchlorid, N-Chlorraethyl-^-carbäthoxy-benzimidchlorid,

te\ N-Chlormothyl-^-carbobenzoxy-benzimidchlorid,

56) N-Chlormethyl-4-benzyloxy-benzimidchlorid, yj\ N-Chlormethyl-4-(4-chlor-benzyloxy)-benzimidchlorid,

N-Chlormethyl-4-(2,o-dichlorbenzyloxyj-benzdmidchlorid^ 50V N-Chlormethyl-^-phenyl-benzimidchlorid, 60) N-Chlormethyl-^-phenoxy-benzimidchlorid,

1 ·

£i\ N-Chlormethyl-^-carbomethoxy-methoxy-benzimldchlorid,

209830/1199

62) Di-iN-ChlorniethylJ-terephthalsäure-di-iinidchlorid,

63) N-I ^^,S-tetrachloräthyl-acetimidchlorid,

6h) N-1,2,2,2-tetrachloräthyl-benzimidchlorid, ·

65) N- (cc-Chlorbenzyl)-acetimidchlorid,

66) N-(oc-Chlorben2yl)-^-chlor-benzimidchlorid_t

sowie die entsprechenden Bromide·

209830/1199

Claims (2)

1. 206A736

   Patentansprüche

   / 1) Verfahren zur Herstellung von substituierten N-öl -Halogen ^-«e'thyl-carbonsäureimidhalogen.iden der Formel

   Hai

   R-C (I)

   ^ N-CH-HaI ™

   R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, niedermolekulares Halogenalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl, Di(niederalkyl)-aminoniederalkyl, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro substituiertes niederes Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Arylmercaptoalkyl; oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, niederes Acylamino, niederes Acyl, Carbonamide, " niederes Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Phenyl, Phenoxy, Eenzyloxy, Methylendioxy, niederes Carbalkoxy-methoxy oder den

   Rest -C(HaI)=N-CH(R¹)-Hal substituiert sein kann, ι
   R Wasserstoff, Methyl, Halogenmethyl oder Phenyl, sowie

   Hai Chlor oder Brom bedeuten.
2. 2) Verfahren zur Hers ta lung von substituierten N-ct-Halogenraethyl-carbonsäureimidhalogeniden der Formel (i) . -

   R-C

   N-CH-HaI

   2 0 98 3Ö¹/ 1 1 99

   - 12 - ■

   R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, niedermolekulares Halogenalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl, Di(niederalkyl)-arainoniederalkyl, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro substituiertes niederes Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Arylmercaptoalkylj oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, niederes Acylamino, niederes Acyl, Carboamido, niederes Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Phenyl« Phenoxy, Benisyl« oxy, Methylendioxy, niederes Carbalkoxy-methoxy oder den Rest -C(HaI)=H-CH(R¹)-Hal substituiert sein kann,

   R Wasserstoff, Methyl, Halogenmethyl oder Phenyl, sowie Hai Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Amide der Formel

   NH-CH-R²

   2
   R Halogen oder Hydroxyl bedeutet, mit Phosphorpentahalo«

   geniden umsetzt, oder
   b) Thioamide der Formel

   R-C (III)

   NH-CH-OH .

   R¹

   209830/1199

   mit Thionylhalogeniden umsetzt, oder

   c) 3H-1,2,4-Dithiazole der Formel

   ^ S

   R-C:

   -S

   N—CH-R¹

   (XV)

   bzw. deren Salze mit elementarem Chlor oder Brom umsetzt,

   209830/1199 original inspected