DE2047384C3

DE2047384C3 - Benzolsulfonamide und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE2047384C3
Application number: DE2047384A
Authority: DE
Inventors: James Maurice Gwynedd Valley Sprague; Carl Glenside Ziegler
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-09-26
Filing date: 1970-09-25
Publication date: 1974-02-07
Also published as: JPS5121975B1; DK135345C; ZA705728B; DE2047384B2; NL138923B; GB1280418A; US3709917A; NL7013497A; IL35292A0; FR2070089B1; FR2070089A1; DK135345B; SE383738B; BE756626A; DE2047384A1

Description

R²

und

R¹

SO,—N

X¹

R²

SO₂-NH-CO-CH.,

in denen bedeutet R einen Methyl-, Äthyl-. n-Propyl-. Isopropyl-, η-Butyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Furylrest, R¹ und R² Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. wobei einer der beiden Reste auch ein Wasserstoffatom sein kann, X¹ und X² Wasserstoffatome oder einer der beiden Reste ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder einen Methyl- oder Trifluorrnethylrest oder beide Reste zusammen die 1,3-Butadienylenkette bilden, X³ ein Chlor- oder Wasserstoffatom und Z eine Carbonyl- oder Sulionylgruppe sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Benzolsulfonamide.

2. N-AcetyM-di-n-butylsulfamoylO-chlorbenzolsulfonamid gemäß Anspruch 1.

3. N-Acetyl-4-di-n-butylsulfarnoylbenzolsulfonamid gemäß Anspruch 1.

4. N-Acetyl-^di-n-butylsulfamoyl-S-trifiuormethylbenzolsulfonamid gemäß Anspruch 1.

5. N-Z'-Furoyl-^di-n-butylsurfamoyl^-chlorbenzulsulfonamid gemäß Anspruch 1.

6. N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-2-chlorbenzolsulfonamid gemäß Anspruch 1.

7. N-Mcthansulfonyl-4-di-n-propylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid gemäß Anspruch 1.

8. Mittel zum Behandeln von Gicht und gichtischcr Arthritis, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzollulfonamide und Mittel zum Behandeln von Gicht und gichtischer Arthritis.

Benzolsulfonamiddcrivatc mit salurelischer Wirkung sind beispielsweise aus der deutschen Auslcgeschrift 1 278 443 bekannt. Sie können der allgemeinen Strukturformel

NH,

-SO₂N-X-Y

entsprechen, wobei X eine C,--C₊-Alkylengruppe und Y einen gegebenenfalls durch niedrige Aikylgruppen substituierten Tetrahydrofuran-, Dihydrofurane Tetrahydropyran- oder Dihydropyranresi bedeutet.
Weiter kennt man aus den bekanrugemachten Un-

terlagen des beigischen Patents 701307 diuretisch und salureiisch wirkende Benzolsulfonamide, wieN-Acetyi-N-äthyl-S-suIfamoyl-^chlorbenzolsuifonamid. Diese bekannten Verbindungen tragen also am acetylierten Stickstoffatom kein Wasäeistoffatom.

ίο Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonamide der allgemeinen Formeln

R¹

R²

X¹ X²

"N-SO₂-V^-V-SO₂-NH-Z-R

und

SO,—N

R¹

R²

sO₂-NH-CO-CH₃

in denen bedeutet R einen Methyl-. Äthyl-. n-Propyl-. isopropyl-, η-Butyl-, Cyclopentylmethyl-. Cyclohexylmethyl oder Furylrest, R¹ und R² Äthyl-. n-Propyl. η-Butyl, Pentyl- oder Hcxylrestc. wobei einer der beiden Reste auch ein Wasserstoffatom sein kann.

X¹ und X² Wasserstoffatome oder einer der beiden Reste ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder einen Methyl- oder Trifluormethylrest oder beide Reste zusammen die 1,3-Butadienylenkette bilden. X³ ein Chlor- oder Wasserstoffatom und Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Bcnzolsulfonamide.

Weiter sind Gegenstand der Erfindung Mittel zum Behandeln von Gicht und gichtischer Arthritis, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der unter die oben stehenden Formeln fallenden Verbindungen. Zu den erfindungsgemäßen Salzen gehören beispielsweise Alkali- und Erdalkalisalze. wie Natrium-. Calcium- oder Magnesiumsalzc, und Salze von sekundaren Aminen, wie Dialkylamincn oder heterocyclischen Aminen, z. B. von Dimethylamin. Diäthylamin. Pyrrolidin, Piperidin. Pyridin oder Morpholin. Die ernndungsgemäßcn Benzolsulfonamide werden zweckmäßigerweise nach einem von drei verschiedenen Verfahren hergestellt.

Bei dem ersten Verfahren wird ein Sulfaniu , bcnzolsulfonamid (II) mit einem Acylhalogenid ode: Carbonsiiureanhydrid oder der entsprechenden Su!- fonylverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer

fro starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 C in einem beliebigen inerten Lösungsmittel, in welchem die Ausgangsstoffe angemessen löslich sind, umsetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise

(15 Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, tertiäre Amine, z. B. Trialkylaminc und heterocyclische Amine, wie Trimcthylamin und Pyridin. IZs kann aber auch ein Überschuß an dem Siiurchalogcnid oder Carbon-

Säureanhydrid als Verdünnungsmittel benutzt werden; bei Verwendung eines Sulfonylhalogenjds ist es jedoch ratsam, eine ge.inge Menge eines tertiären Amins dein Reaktionsgemisch zuzufügen. Das folgende Formelsclicmu, welches die Verwendung eines Acylhalogenid-Ausgangsstuffes beschreibt, erläutert dieses Verfuhren:

Rl

γ Λ

NSO₁ -<( V-SO₂NH₂ + RCX³ — (H)

R-'

X^! X²

(Ia)

Hierbei haben die Symbole R, R¹, R², X¹ und X² dk Halogen, wie Brom, Chlor oderFluor.

oben angegebenen Bedeutungen, und X³ bedeutet

Bei dem zweiten Verfahren setzt man ein Sulfamoylbenzolsulfonylhalogenid (III) mit entweder einem Salz eines Aeylamids (oder eines Sulfonamids) um. Die Umsetzung kann in jedem beliebigen inerten Lösungsmittel, in welchem die Ausgangsstoffe angemessen löslich sind, ausgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Toluol, Benzol und Diäthyläther. Die Temperatur ist nicht besonders kritisch; im allgemeinen sind Temperaturen von etwa 25 bis 100" C am geeignetsten.

Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Herstellungs ν."-fahren:

R¹

NSO,

■ > NSO₂

R²'

SO₂X¹ +\RCNH }„M

Il

SO₁NHCR

(Ia)

H N

R'

R-

Benzol oder Pyridin, umgesetzt. Man kann auch als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ai'seangsmaterial verwendeten Amins verwenden. Die Temperatur ist nicht kritisch; jedoch wird das Verfahren im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100'C ausgeführt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

X²

X³SO₁^f VSO₁NHZR+ H-N

45

Hierin hüben die Symbole R. R¹. R². X¹. X² und X^J die oben angegebenen Bedeutungen; M ist das Kation, das sich von einem Alkalimetall, wie Natrium, einem Erdalkalimetall, wie Magnesium, oder einem Metall der Gruppe Hb. wie Quecksilber, ableitet, und η ist 1. wenn M ein Alkalimetallkation ist. dagegen 2. wenn M das Kation eines Erdalkalimetalls oder eines Metalls der Gruppe Hb ist.

E3ei dem dritten Herstellungsverfahren wird ein N-Acylhalogensulfonyl-bcnzolsulfonamid (oder das entsprechende N-Sulfonylhalogensulfonyl-benzolsulfonamid) mit einem Amin der Formel

35

40 R¹

IXII)

X²

> NSO₂-?; V-SO₂NHZR

R²

(I)

in einem beliebigen inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton.

Hierbei haben die Symbole R, R¹. R^:. X'. X². X¹ und Z die oben angegebene Bedeutung.

Die Salze der erfindungsgemäßcn Verbindungen. z. B. ihre Alkali-, Erdalkali-. Ammonium- oder Dialkylammoniumsalze. stellt man her durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, z. B. mit einem Alkali-

metallalkoxid, wie Natriummethoxid. mit einem V\lkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid. Calciumhydroxid. Natriumcarbonat oder Magncsiumcarbonat. mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, mit Ammo-

'Ό niak oder einem sekundären Amin, z. B. einem Dialkylamin oder einem heterocyclischen Amin, wie Dimcthylamin. Diäthylamin oder Pyridin.

Das als Ausgangsstoff verwendete Sulfamoylbcnzolsulfonamid (II) kann nach einem von zwei Verfahren

^h5 hergestellt werden.

Bei dein ersten Verfahren wird ein Sulfamoylbenzolsulfonylhalogenid (III) zu einem rberschuP von Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak,

gegeben. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Reaktion:

γ 1 V-

ebenso die einsprechenden Suli'unylhalogeni.ie oder Anhydride verwenden:

X¹

NSO, —f V SO,X' + NH-X-VSO₂ -\" ;--SO_aNH, ι KCΛ'.¹ (IVl

X¹ X^:

NSO-— ^/y V-SO,NH,

R²

Hierin haben die Symbole R¹. R². X¹. X- und X ' die oben üngegebenen Bedeutungen.

Bei dem zweiten verfahren setzt man ein Sullamoylber.zolsulfonylhaiogenid (IV) r.iit dem einsprechenden Amin um. Jedes beliebige inerte Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol oder Pyridin, kann verwendet werden; jedoch hat es sich als zweckmäßig erwiesen, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaleria! verwendeten Amins zu verwenden. Die Temperatur ist nicht kritisch, bevorzugt ist eine "i ewiperatur von etwa 25 bis !OO C. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

X¹

X³SO, —<-·

SO.NH,

HN

(IV)
X' X²

^X'

X-SO₂ —

SO₂NHCR

(XIIl

Hierbei haben die Symbole R. X¹. X³ und X^s droben angegfhenen Bedeutungen.

ίο Die SulTamoyibenzolsulfonylhalogenidi-: UiM können durch Di «votieren eine*·- geeigneten Sulfamoyanilins (V) hergestellt werden. Das Sulfamovhmilii: wird in einer Lösung von Eisessig und konzentrierter Chlorvvasserstoffsäure gelöst und dann iurch Behan dein mit einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit in sein entsprechendes Diazoniurnsalz übergeführt. Da·. Diazoniumsalz (Va) wird mit einer Fisessiglösung von Schwefeldioxid und Kupfer!I(-halogenid, wie Kupfer-(i)-chlorid. Kupfer!I)-bromid oder K'-ipferdi-lluorid.

3c und Wasser behandelt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 25^C C ausgeführt werden; vorzugsweise wird aber das Verfahren bei 0 bis ^ < ' ausgeführt. Die folgende Gleichung veranschaulich! dieses Verfahren:

R¹

X¹

NSO, —.·'

(V)

X²

- NH-

NSO,

V-SO₁NH,

R²

(II)

Hierbei haben die Symbole R¹. R². X^!. X- und X¹ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die N-Acylhalogensulfonylbenzolsulfonamide (X11) können hergestellt werden, indem man ein Sulfamoylbenzolsulfonylhalogenid (IVl mit einem geeigneten Acylhalogenid oder C'arbonsäureanliydrid. vorzugsweise in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, behandelt. Die Temperatur. bei der die Umsetzung ausgeführt wird, isi nicht kritisch; jedoch wird die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis KX) C ausgeführt. Jedes beliebige inerte Lösungsmittel. /. H. Kohlcnwasserstofflösimgsmittfi. wie Benzol oder Toluol, tertiäre Air.ine. /.. B. Trialkylaminc mn! heterocyclische Amine, wie Trimethvlamin oder !'vndin. kann verwendet weiden. Man kann auch einen Überschuß an dem Acylhalogenid ode; ( .ι^:Ηοΐΐ>.;ηπν-•nhydrid als Lösun"smiltel benutzen. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren: man kann Diazotierunü

R²

R^:

X¹

NSO, -—;·■·

SO, CuX³

X¹

NSO,

(IMi

N-X"

(VaI

X-

S(

I fierbei harren die Symbole R¹. R . X . X oben angegebenen Bedeutungen.

Hie SuHarnov Ibenzolsulfony!halogenide hergestellt, indem man praktisch die Di λ; beilsweise befolgt, die oben für die I iei SiilfaniovlhenzoisiilfonvlhaloLienide (Nil

" und X Jic

' '. 1 werden azotierung'·- tellung der

047

wurde. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Die Verbindungen (VII) und (VIII) können nach ck

Verfahren: folgenden Gleichung erhalten werden:

X¹ X²

SO,NII,

(VI)

X²

Diazotierung

* X-'N,-<f V-SO₇NH,

S O, /CuX'

X¹

X²

X³SO,

SO₁NH,

(IV)

Hierbei haben die Symbole X¹. X² und X-' die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Sulfamoylaniline(V) werden entweder durch Hydrolyse eines N-Niedrigalkanoyl-sulfamoylanilins oder durch Reduktion des entsprechenden sulfamoylsubstituierten Nitrobenzols hergestellt.

Die folgenden Gleichungen veranschaulichen diese Verfahren:

_R1

R²

χ·

NSO₂

NHCR'

(VII)

H". droh se

NSO,

NSO₂

NO;

40

■«5

50

55

(ViIIi

X²

[H]

NSO₂

NH-

(V)

Hierbei haben die Symbole R¹. R², X' und X^; die oben angegebenen Bedeutungen. R" bedeutet Niedrigalkvl.

R¹

X'SO,

Y + BN

(IX)

X¹ X²

NSO₇

-Y

R²

(X)

Hierbei haben die Symbole R¹. R², X¹, X² und X' di( oben angegebenen Bedeutungen, und Y bedeute Niedrigalkanamido, wie Acetamido oder Propion amido oder Nitro.

Die als Reaktantcn bei dem vorstehenden Verfahrer verwendeten Nicdrigalkanamido-substituicrtcn Ben zols'.'lfonylhalogenide sind entweder bekannte Vcr bindungen. oder sie können durch Behandeln des ent sprechenden Anilids (XI) mit einer Halogcnsulfonsäure hergestellt werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren :

X²

<C V- NHCR'¹ + X'SOJI
(XI)

^x\ / ο

ζ—ζ i!

X³SO₂V >- NHCR"

(IXa)

Hierbei haben die Symbole R\ X¹. X² und X' die oben angegebenen Bedeutungen.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen. daQ die erfindungsgemäßen Produkte harnsäureausscheidend wirken durch Erhöhung der Ausscheidung von Harnsäure durch die Niere. Sie sind auch wertvolle Hilfsmittel zur Hemmung der Penicillinausscheidung. wodurch hohe, antibiotische Niveaus bei der Behandlung von Zuständen, weiche eine intensive Peniriliin-Therapie verlangen, aufrechterhalten werden. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise. Man kann z. B. 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung mit 149 mg Lactose und i mg Magner,i'imstearat mischen und diese Mischung in eine Gelatinekapsel geben. Man kann auch zwei oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen miteinander oder mit anderen bekannten, die Harnsäureausscheidung fördernden Mitteln oder mit anderen erwünschten therapeutischen und/oder nährenden Mitteln kombinieren.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

N-Acelyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-chlorbcnzolsulfonamid

Stufe A
N¹ .N¹ -Di-n-butyl-2-chlorsulfanilamid

18 g2-Chlor-N-acctylsulfanilyI-chlorid werden sorgfältig zu einer Mischung von 26 g Di-n-Buty!amin in 100 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgeinisch wird ¹ ₂ Stunde lang erwärmt, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält N^Acetyl-N'.N'-di-n-butyI-2-chlorsulfanilamid, dem man 25 ml Äthanol und 25 ml ChlorwasserstofTsa'urc zufügt. Die erhaltene Lösung wird I¹Z₂ Stunden lang auf Rückflußtcmpcratur erhitzt. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird entfernt, und dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, um das rohe Produkt auszufällen, das durch Filtration entfernt und aus einer Mischung aus Äther und Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 15,8 g N'.N'-Di-n-butyW-chlorsulfanilamid (Fp. 107 bis 109⁰C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₃ClN₂O₂S:

Berechnet ... C 52,73, H 7,27. N 8,79; gefunden .... C 52,80, H 6,95, N 8,70.

Stufe B
3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid

Eine Lösung von Ng N',N'-Di-n-butyl-2-chlorsulfanilamid in 50 ml Eisessig und 25 ml konzentrierter Chlcrwasserstoflsäure wird bei 0⁰C durch Behandeln mit einer Lösung von 2,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser in das Diazoniumsalz umgewandelt. Es wird eine Lösung von 25 g Schwefeldioxid in 50 ml Eisessig hergestellt, die mit einer Lösung von 2 g Kupfer(II)-chlorid in 5 ml Wasser versetzt wird. Wenn die oben angegebenen Reaktionen vollständig sind, wird das Diazoniumsalz sorgfältig zu der Schwefeldioxidlösung gegeben. Nach 2 Stunden wird Eiswasser zugefügt, um das S-Chlor^-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonyl-chlorid auszufällen. Das rohe Produkt wird in Äther gelöst und mit Petroläther ausgefüllt. Man erhält 11,6g S-Chlor-^di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonyl-chlorid (Fp. 62 bis 64° C).

Stufe C
S-Chlor-^di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid

Die 15 g 3-ChloΓ-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid werden zu einem Überschuß von flüssigem Ammoniak gegeben. Wenn das überschüssige Ammoniak abgedampft ist, wird der feste Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure verrieben und dann aus Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält 13,6 g S-Chlor^di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid(Fp.92bis94°Q.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₃ClN₂O₄S₂: Berechnet ... C 43,91, H 6,05, N 7,32; gefunden .... C 44,21, H 5,92, N 7,28.

Stufe D

N-Acelyl-4-di-n-biiiylsulfamoyl-3-chlorbcn/olsulfonamid

l'iine Suspension von 2.6 g Natriumhydrid (5 g einer 51.6" «igen Suspension in Mineralöl) in 300 ml trockenem Benzol wird gerührt, während 38.3 g 3-Chlor-4-din-butyisull'amoylbenzolsulfonamid zugefügt werden. Das C ι cm i sch wird ' ₂ Stunde lang auf dem Wasscrdampfbad erhitzt. Die erhaltene gelatinöse Suspension wird gekühlt, und dann werden 10 g Acctylchlorid langsam in dem Maße, wie das Schäumen es erlaubt, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang auf Rück.lußtemperatur erhitzt, und dann wird das Benzol durch Destillation entfernt. Der klebrige Rückstand wird mit einer Misc! i aus Äther und Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und sorgfältig angesäuert, um das rohe Produkt auszufällen. Durch Umkristallisieren aus ^ther (300 ml) und Petroläther (150 ml) erhält man 29.6 ti N-Acetyl-4-di-n-butylsul^ramovl-3-chlorbenzolr.uironamid (Fp. 119 bis 120° C).

Elementaranalyse für C₁₆H₂₅ClN₂O₅S,:
Berechnet ... C 45.21. H 5.93. N 6.59:

gefunden

C 45.45. H 5,8.5, N 6.59.

Beispiel 2

Das Diäthylaminsalz des
N-Acetyl-4-diathylsulfamoylbenzolsulfonamids

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulf* ,amid des Beispiels 1. Stufe D. durch eine äquimolare Menge 4-Diäthylsulfamoylbenzolsulfonamicl ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acctyl-4-diäthylsulfamoylberizolsulfonamid. das als sein Diäthylaminsalz isoliert wird (Fp. 130 bis 132,5 C).

Elemcntaranalyse für C₁₆H₂₉N₃O₅S;:

Berechnet
gefunden .

C 47.15.
C 46.86.

H 7.17. N 10.31:
H 7.23. N 10.28.

Beispiel 3

Das Diäthylaminsalz des

N-CyclopentylacetyM-di-n-butylsulfamoyl-

3-chlorbenzolsulfonamids

Wenn man das Acetylchlorid des Beispiels 1. Stufe D.

durch eine äquimolare Menge an Cyclopentylacetylchlorid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Cyclopentylacetyl -4- di - η - butylsulfamoyl - 3 - chlorbenzolsulfonamid. das als sein Diäthylaminsalz isoliert wird (Fp. 103 bis 105⁰C).

Elernentaranalyse für C₂₅H₄₄ClN₃O₅S₂:

Berechnet ... C 53.05. H 7,83, N 7.42;
gefunden .... C 52,81, H 7,47, N 7.43.

Beispiel 4

Das Diäthylaminsalz des

N-^'-FuroyM-di-n-butylsulfamoyl-

3-chlorbenzolsulfonamids

Wenn man das Acetylchlorid des Beispiels 1. Siufe D durch eine äquimolare Menge an 2-Furoylchlori( ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeits

»eise befolgt, erhält man N-2-Furo\l-4-di-nout\lliilfamoyl-3-chlorben/olsulfonamid. das als scm Diälhylaminsiil/ isoliert wird (Fp 1 16 bis 1 IS C).

riementaranalw Im ( \,H ,,,(IN ,O₍,S_;:

Berechnet ... C 50.21. H 6.M). N 7.64: gefunden . . . C 50.05. H 6.10. N 7.64.

Beispiel 5

N-Aeet\l-4-di-n-butylsulfamoyl-3-broinhen/olsulfonamid

Stufe Λ
N'.N'-Di-n-butyl^-hromsulfanilamid

Wenn man da> 2-C'hlor-N-acetylsulfanilyichlorid im Beispiel 1. Stufe A. durch eine äquimolare Menge an

Beispiel 6

N-Acetyl-4-di-n-piopvlsulfamoYl-3-chlorben/olsulfonamid

Stufe A
N'.N'-IJi-n-props 1-2-clilorsulfaniIamid

Wenn man das Di-n-butylaniiii des Beispiels 1. Stufe A. durch eine äquimolare Menge an Di-n-propylarmn crsel/t und praktisch ilic dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält m .i N'.N'-Di-n-propvl-2-chlorsulfanilamid (Fp. 153 bis 155 C).

Stufe B

3-Ch'ior-4-<li-n-propyisulfamoylben/olsulfonvlchlorid

Wenn man das N'.N'-Di-n-butvlO-chlorsulfanilamid des Beispiels 1. Stufe B. durch eine äquimolare

2-Bioni-N-aceUlsulfanilylchlorid ersct/t und prak- 20 Menge an N'.N'-Di-n-piopyl-^-chlorsulfanilamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-( hlor-4-di-n-propylsuI-famoylbcnzoisiilfonvlehlond (Ip. 58 bis 61 C).

tiscn die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N¹.N'-Di-n-butyl-2-bromsulfanilamiil (Fp. 107 bis 113 C).

Stufe B
3-Brom-4-di-n-but\lsiilfamoylben/olsulfonyIchlorid

Wenn man das N'.N'-Di-n-hutyl-2-chlorsulfanilamid im Beispiel 1. Stufe B. durch N'.N'-Di-n-butvl-2-broinsulfanilamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Broin-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid (Fp. 68 bis 69 C).

Stufe C
3-Brom-4-di-n-butylsulfamoyl,benzolsulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-buiylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid des Beispiels 1. Stufe C. durch eine äquimolare Menge an 3-Brom-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Brom-4-di-n-hutylsulfamoylbenzols!ilfonamid (Fp. 122 bis 124 C).

Elcmentaranalyse für C₁₄H₂₁BrN₂O_-1S₂:

Berechnet ... C 39.34, H 5.42. N 6.56: gefunden C 39J6, H 5.05. N 6,52.

Stufe D

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-brombenzolsulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsu!famoylbenzolsu'Jonamid des Beispiels 1. Stufe D, durch eine äquimolare Menge an 3-Brom-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praktisch die don beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-brombep.7olsuifonamid (Fp. 126 bis 127^rC).

Elementaranalyse für C₁₆H₂₅BrN₂O₅S₂:

Berechnet ... C 40,94. H 5.37. N 5.97; aefunden C 40.90. Fi 5.15. N 5.97.

Stufe C
3-Chlor-4-di-n-propyisulfamoy1bcnzolsulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamo>lbenzolsulfonylchlorid des Beispiels 1. Stufe C. durch eine äquimolare Menge an 3-Chlor-4-di-n-propylsulfamoylbenzoisulfonylchlorid ersct/t und praktisch die dorl beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Chlor-4-di-n-propylsu'famoylben/olsulfonamid [Vp. 93 bii 95'"C).

F.lcmentaranalysc	für C₁₂I	Ι,ο	ClN₂	O..S,	.90;
Berechnet . . .	C 40.6 i.	F!	5.40.	N 7
gefunden ....	C 40. Ή	H	5 "¹K	N 7

Stufe D

N-Acetyl-4-di-n-prop\lsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonariiid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylben zolsulfonamid des Beispiels I. Stufe D. durch cirn äquimolare Menge an 3-Chlor-4-di-»n-propylsulfanioyl bcnzoisulfonamid ersetzt .und praktisch die dor beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Ace tyl-4-di-n-propyl.sulfamo\l-3-chlorben/olsulfonami( (Fp. 156 bis i 58° C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₁CIN₂O₅S₂:

Berechnet ... C 42.36. H 5.33. N 7.06: gefunden .... C 42.58. H 5,32. N 7.10. 55

Beispiel 7

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-

3-chlorbenzolsulfonamid 60

Stufe Λ

Z-ChloM-sulfarnoylbenzolsulfonylchlorid

Eine Suspension von 20 g 3-Ch!^rsulfanilamid i

f>5 90 mi Essigsäure und 40 ml konzentrierter ChIo wasserstoffsäurc bei O'C wird durch Ziisrahc· eini Lösung von 7 g Natriumnitrit in Wasser in das Di; zoniumsaiz übergeführt. Eine i.ösung von 30 g Schw

feldioxid in 60 ml Essigsäure wird mil einer Lösung von 5 g KupfcrUO-chlorid in 10 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird dann zu der Schwefeldioxidlösung gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Man erhält 16 g 2-Chlor-4-sulfamoylbcnzoKulfonylchlorid (Fp. 126"bis 129 C).

Stufe B
3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 10,4 g Di-n-butylamin in 60 ml Aceton wird gekühlt und gerührt, während 10 g Jl-Chlor-4-sulfamoyIbcnzolsulfonylchlorid zugefügt Iverden. Das Reaktionsgemisch wird kurze Zeit auf (tem Wasserdampfbad erwärmt, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Durch Behandeln des Riick-Itandes mit Wasser und ein wenig Säure erhält man J-Chloi^-di-n-butylsulfamoylbcnzolsulfonamid (Fp. f>2 bis 94° C).

Sl life C

N-Acetyl-4-di-n-buiylsulfamoyl-3-chlorbcn/:olsulfonamid

Wenn man die im Beispiel 1. Stufe D. beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acctyl-4-di-r.-butylsulfamoyl-3-chlorbcnzolsulfonamid (Fp. 119 bis 12O⁰C).

Beispiel 8

N-Acctyl-4-dipcntylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid

40

45

Stufe A
3-Chlor-4-dipcntylsulfamoylbcnzolsu!fonamid

Wenn man das Di-n-butylamin des Beispiels 7. Stufe B. durch eine äquimolarc Menge an Dipentyllimin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Chlor-4-dipentylsulfamoylbenzolsulfonamid.

Stufe B

N-AcetyM-dipcntylsulfamoyl-

3-chIorbcnzolsuifonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsu!famoylbenzolsulfonamid des Beispiels 1. Stufe D, durch eine äquimolarc Menge an 3-Chlor-4-dipentylsulΓamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erliält man N-Acelyl-4-dipenty!sulfamoyl-3-chlorbenzo!sulfonamid (Fp. 97 bis 99° C).

Elementaranalyse für C₁₈H₂₉ClN₂O₅S₂:
Berechnet ... C 47,72, H 6,45, N 6,19:

Befunden

C 47.66. H 6.27, N 6.26.

Beispiel 9

N-Acctyl-4-hcxylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid

Stufe A
3-Chlor-4-hcxyIsulfamoyl benzolsulfonamid

Wenn nan das Di-n-butylamin des Beispiels 7 Stufe B. durch eine äquimolarc Menge an Mono hexylamin ersetzt und praktisch die dort bcschricbcin Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Chlor-4-hexvlsul famoylbcnzolsulfonamid (Fp. 145 bis 148 C).

Stufe B

N-Acctyl-4-hexylsiilfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butvlsulfamo\ibenzolsulfonamid des Beispiels I. Stufe D. durch eint äquimolarc Menge an 3-Chlor-4-hexylsulfamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praklisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-4-hexylsulfamoyl-3-chlorbcn7olsulfonamid (Fp. 11 1 bis 113 C).

Elcmcntaranalysc für Ci₄II₂IClN₂OiS,:

Berechnet ... C 42.36. H 5.33. N 7.06;
gefunden C 42.62. 11 5.36. N 7.29.

Beispiel H)

Das Diäthylaminsalz des

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-

3-methylbcnzolsulfonamids

Stufe A
2-McthyI-4-sulfamoylbenzolsulfonylchlorid

Wenn man das im Beispiel 7. Stufe A. angeführte 3-Chlor-sulfanilamid durch eine äquimolare Menge an 3-Mcthylsulfanilamid ersetzt un < praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhall man I-McthyM-sulfamoylbenzolsulfonylchlorid.

Stufe B
3-Methyl-4-di-n-butyIsiilf:ⁱmoylbcnzolsull'ona> ,d

Wenn man das 2-Chlor-4-suifamo\ibcnzolsulfonylchlorid des Beispiels 7, Stufe B. durch eine äquimolarc Menge an 2-Methyl-4-sulfamoyIbenzolsulfonylchlorid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Methyl-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid.

Stufe C

Das Diäthylaminsalz des

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoy!-

3-methylbenzolsuIfonamids

Wenn man das 3-ChIor-4-di-n-bu!ylsulfamoylbenzolsulfonamid des Beispiels 1. Stufe D. durch eine äquimolare Menge an 3-Methyl-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N -Acetyl -4-di - η - butylsulfamoyl - 3 - mclhylboivol sulfonamid, das als sein Diäthyiaminsalz isoliert wird (Fp. 120 bis 122°C).

15 I

Elementaranalyse für C₂₁H₃₉N₃O₅S₂:

Berechnet ... C 52,80, H 8,23, N 8,80;
gefunden C 53,05, H 8,16, N 9,01.

Beispiel 11

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid

5,7 g 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid werden in 10 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Hierzu werden 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird warm und wird 1 Stunde lang im Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, zu 50 ml Eiswässer gegeben und so lange gerührt, bis das Produkt fest ist. Nach dem Trocknen an der Luft wird das Produkt aus Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonamid (Fp. 119 bis 120°C).

Beispiel 12

N-PropionyW-chloM-di-nbutylsulfamoylbenzolsulfonamid

7,6 g S-Chlor^-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid werden in 5 g n-Propionylchlorid gelöst und unier Rückfluß' ₂ Stunde lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das überschüssige Propionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückbleibende öl wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, um etwas Verunreinigungen zu entfernen, und dann sorgfältig angesäuert, um das Produkt auszufällen. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhält man 5,1 g N-Propionyl-S-chloM-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 86 bis 88 C).

Elementaranalyse für C₁₇H₂₇ClN₂O₅S₂:

Berechnet ... C 46.51. H 6.20. N 6.38:
ge^runden C 46,40, H 5.91. N 5,51.

Beispiel 13

N-n-Butyryl-3-chlor-4-di-nbulylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man das n-Propionylchlorid im Beispiel 12 durch 6.5 g I^-I-BiUyTyIChIOrJd ersetzt und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3.9 g N-n-Butyryl-.^-chlor^-di-n-butylsulfamovlbcnzolsulfonamid (Fp. 7S bis 80 C).

Elementaranalyse für C₂HH₂₉ClN₂O₅S₂:

Berechnet ... C 47.22. H 6.45. N 6.1K:
gefunden .... C 47.76. H 6.33. N 6.1S.

Beispiel 14
N-AcctyM-di-n-butylsulfamoylbcn/olsulfoniiniid

Sture A
4-Di-n-biitylsul^ranioylbcnzolsulfotV:"nid

10 g4-Sulfamoylbenzolsulfonylchlorid werden langsam anteilweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 10 g Di-n-butylamin in 50 ml Aceton

gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserdampfbad erwärmt, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem zurückbleibenden öl wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird angesäuert und liefert das feste, rohe Produkt. Durch Umkristallisieren aus Benzol und Hexan erhält man 12,4 g 4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid(Fp. 133 bis 134°C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₆N₂O₄S₂:

Berechnet ... C 48,25, H 6,94, N 8,04;
gefunden .... C 48,08, H 6,61, N 8,07.

Stufe B
N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyibenzolsulfonamid

Wenn man das S-Chlor-^di-n-bulylsulfamoylbenzolsulfonamid des Beispiels 1, Stufe D, durch 4-Di-nbutylsulfamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N - Acetyl - 4 - di - η - butylsulfamoy lbenzolsulfon -' amid, das einen zweifachen Schmelzpunkt zeigt, indem es bei 102 bis 104⁰C schmilzt und nach dem Wiederverfestieen und Wiederaufschmelzen bei 106 bis 107 C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₆H₂₆N₂O₅S₂:

Berechnet ... C 49,21. H 6,71. N 7.17:
gefunden C 49,30, H 6,43, N 6.93.

Beispiel 15

Das Diäthylaminsalz des

N-Acetyl-4-dipentylsulfamoylbenzolsulfonamids

Stufe A
4-Dipentylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man Di-n-butylamin des Beispiels 14. Stufe A.

durch eine äquimolare Menge Dipentylamin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise bcfolct. erhält man 4-Dipcntylsiilfamoylbenzolsulfon-

amid (Fp. 133 bis 135'C).

Elementaranalyse für Ci₅H₂₄N₂O₄S₂:

Berechnet ... C 51.03. H 7.50, N 7.44:
«cfunden .... C 51,59. H 7,25, N 7.58.

Stufe B

Das Diüthyluminsal/ des
N-AcetyM-dipcnlylsuIfamoylbcnzolsulfoiuimids

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoyibenzolsulfonamid des Beispiels 1. Stufe D. durch eine äquimoiarc Menge an 4-Dipcntylsulfamoylbcn/olsiilfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-4-iiipemylsulfamoylbcnzolsulfoivimid. das als sein Diäthjlaminsaiz isoliert wird (Fp. 74 bis 76' C).

Elementaranalyse für C₂₂H₄₁N₁O₅S₂:

Beuehnet ... C 53,74. 118.41, N 8.54:
ucfunden .... C^- 53.65. H 7.94. N 8.51.

2

Beispiel !6
N-Acetyl-4-hexylsuifamoylbeiUulsulfuriaiinid

Stufe \

4-Hexylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man das Di-n-buiylamin des Beispiels 14, Stufe A, durch eine äquimolare Menge an Monohexylamin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-Hexylsulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 172 bis 173° C).

Elementaranalyse für C₁₂H₂ON₂O₄S₁:

Berechnet ... C 44,98, H 6,29, N 8,74;
gefunden C 45,11, H 6,06, N 8,75.

Stufe B
N-Acetyl-4-hexylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man das S-Chlor^di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid des Beispiels 1, Stufe D, durch eine aquimolarc Menge an 4-Hexylsulfamoylbenzolsulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-4-hexylsulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 143 bis 145C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₂N₂O₅S₂:

Berechnet ... C 46,39. H 6.12. N 7,73;
gefunden .... C 46,26. H 5,89, N 7,69.

Beispiel 17

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-trifluormethylbenzolsulfonamid

Stufe A

N.N-Di-n-butyI-4-nitro-2-trifluormethylbenzols"ilfonamid

l6,5g4-Ni<ro-2-triflucrmethylbenzolsulfonylchlorid werden un'.ci Rühren zu 16 gDi-n-butylaminin 200 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserdampfbad erwärmt, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und dann wird das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsaure angesäuert und liefert das feste, rohe Produkt, das mit Äther extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Pctroläthcr umkristallisicrt. Man erhält 17.7 g N,N-Di-n-butyl-4-nitro-2-trifluormethyibcnzolsulfonamid (Fp. 50 bis 51"C).

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁F₃N₂O₄S:

Berechnet ... C 47,11. H 5,54. N 7,33;
gefunden .... C 48,01. H 5,46. N 7,29.

Stufe B
N' .N' -Di-n-butyl-2-trifluormcthyisuiranilamid

Zu einer Suspension von 25 g Eisenpulver in 5(K) ml Wasser und 25 ml Essigsäure, die auf 70"C erwärmt wird, werden unter gutem Rühren 15 g N.N-Di-nbutyl - 4- nitro - 2 - trilluorniethylbenzolsulfonamid in etwa fünf gleichen Anteilen sei schnell, wie &.w Schäumen es erlaubt, gegeben. Nach der Zugabe wird

384

1' 1 Stunden lang weiter auf 70 bis SO C erhitzt und dahei gut gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther durch Dekantieren (4 ^ 300 mi ί extrahiert. Beim t: mlerncr. des Äthers und Umkristallisieren des Rückstandes aus Ather-rc'.rdäiher erhäü man 12.3 μ N\N^!-Di-n-butyl 2-trifluormethykuÜanilamid {Sp. 135 bis 136 C).

Elementaranalyse fur C₁₅H₂₃FjN₂O₂S:

Berechnet ... C 51,12. H 6.58, N 7,95:
gefunden .... C 51,64, H 6,38, N 7.93.

Stufe C

4-Di-n-butyls:ilfamoyl-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid

Wenn man das N\N^l-Di-n-butyl-2-chursulfanilamid des Beispiels 1, Stufe B, durch eine äquimolare Menge an N¹,N^l-Di-n-butyl-2-trifluormeth>isulfanilamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (Fp. 71 bis 72- C).

Stufe D

4-Di-n-butylsulfamoyl-3-trin'uormethylbenzolsulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1. Stufe C. beschriebene Arbeitsweise befolgt und das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid durch eine äquimolare Menge an 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-lrifluormcthylbenzolsulfonylchlorid ersetzt, erhält man 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-tΓifluormethylbenzolsulfonamid(Fp. 116 bis 117C).

Elementaranalyse für C₁₅H₂₃F₃N₂O₄S:

Berechnet ... C 43,26, H 5,56, N 6.73:
gefunden .... C 43,15, H 5,07, N 6.71.

Stufe E

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamo\ 1-3-trifiuormethylbenzolsulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1. Stufe D. beschriebene Arbeitsweise befolgt und das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbcnzolsulfonamid durch eine äquimolaie Menge an 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-trifiuormethylbenzolsulfcnamid ersetzt, erhält man N-Acclyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-trinuormcthylbenzolsulfonamid(Fp. Π 8 bis 12O⁰C)

Elementaranalyse für C₁₇H₂₅F₃N₂O₅S₂:

Berechnet ... C 44.53. H 5,50. N 6.11:
gefunden .... C 44,78, H 5,56, N 6.08.

Beispiel 18

fio N-Acetyl-4-di-n-biilylsulfamovl-

3-fluorbenzolsulfonamid

Sture A

N⁴-Acctyl-N¹.N^l-di-n-bulyI-2-l1uorsulfanilarnid
fts

153.0 g m-Fhioracetanilid werden zu 330 ml ChIiM-sulfonsäure gegeben. Nach 2stündigcm Erhitzen auf 60 bis 65 C wird die Lösung abgekühlt und auf /er-

ti

2 047

Itoßenes Eis tegossen. Man erhall 56 g rohes 2-Fliicr-N-acetylsu'funilylchlorid, die zu 75 g Di-n-buiylamin in 200 ml Benzol gegeben werden. Mach ' ,siiindigcrn Erhitzen auf dem Wasserdampfbad wird das Reaktiousgemisch abgekühlt und mit einer Mischung aus 200 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Chlorvasserstoflsäure gewaschen. Nach dem Trocknen der Organischen Schicht über Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel entfernt und das Lösungsmittel linter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 41 g des rohen Produktes, N⁴-Acetyl-N^!.N'-di-nbutyl-2-fluorsulfanilamid (Fp. 70 bis 72' C). Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man N⁴-Acetyl-N'^'-di-n-butyl-I-fluorsulfanilamid(Fp. 72bis74 C).

Elementaranalyse Tür Ci₆H₂₅FN₂O₃S:

Berechnet ... C 55,79, H 7,32. N 8.13;
gefunden .... C 56,30. H 7,02. N 8.19.

Stufe B
N¹,N'-Di-n-butyl-2-fluorsulfanilamid

40g N⁴-Acetyl-N',N'-di-n-butyl-2-fluorsulfanilamid in 150 ml (6 N) Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Äthanol werden 3 Stunden lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit einer 40%igen Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht. Man erhält 29.5 g N'.N¹-Di-n-butyl-2-fluorsulfanilamid.

Stufe C

4-Di-n-butylsulf;'moyl-3-fluorbenzolsulfonvlchlorid

Wenn man die im Beispiel 1, Stufe B. beschriebene Arbeitsweise befolgt und das dort angeführte N'.N¹-Di-n-butyl-2-chlorsulfanilamid durch eine äquimolare Menge an N',N^I-Di-n-butyl-2-fluorsulfanilamid ersetzt, erhält man 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-fluorbcnzolsulfonylchlorid (Fp. 107 bis 109 C).

Stufe D
4-Di-n-butylsuifamoyl-3-nuorbenzolsulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1. Stufe C. beschriebene Arbeitsweise befolgt und das 3-Chlor-4-din-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid durch eine äquimolare Menge an 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-fluorbenzolsulfonylchlorid ersetzt, erhält man 4-Di-nbutylsulfamoyl-3-fluorbenzolsulfonamid (Fp. 9? bis 95° C).

Elementaranalyse für Ci₄H₂₃FN₂O₄S₂:

Berechnet ... C 45.88, H 6,33. N 7.65;
gefunden .... C 45.26. H 6.22. N 7.65.

Stufe E

N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-fluorbenzolsulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1. Stufe D. beschriebene Arbeitsweise befolgt und das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid durch eine äquimolare Menge an 4-Di-n-butylsulfamoyl-3-tluorben- <><; zolsulfonamid ersetzt, erhält man N-Acctyl-4-di-nbutylsulfamoyl-3-fluorbcn7olsulfonamid (Fp. 73 bis Elementaranalyse für C,,,H₂₅FN₂O₅S₂:

Berechnet ... C 47,04, H 6,17, N 6,86; gefunden C 47,41, H 5.87. N 6,SS.

Beispiel 19 N-Acetyl-4-di-n-butylsuiramoylbeiizoläulfonamid

ic Stufe A

N',N'-Di-n-butylsulfanilamid

Eine gekühlte Lösung von 70 g Di-n-buiylamin in 150 ml Pyridin wird portionsweise unter gutem Rühren mit 60 g Acetylsulfanilylchiorid versetzt. Nach Beendigung ^ier Zugabe wird das Reaktionssemisch auf dem Wasserdampfbad 3 Stunden bng erwärmt. Das überschüssige Pyridin und Dibutylamin werden unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält rohes N⁴-Acetyl-N\N^l-di-n-butylsulfanilamid al·, dickes. braunes öl. Eine Mischung aus 150 ml Äthanol. 250 ml Wasser und 250 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Das überschüssige Äthanol wird entfernt, das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer 40%igen Lösung von Natriumhydroxid so lange versetzt, bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Das öl trennt sich ab und kristallisiert bald. Durch Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man 57,8 g N'^'-Di-n-buiylsulfanilamid (Fp. 71 bis 73 C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₄N₂O₂S:

Berechnet ... C 59.12. H 8.50. N 9.85: gefunden .... C 59,09. H 8,35. N 9.74.

Stufe B
4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid

0,2 Mol Ν',Ν'-Di-n-butylsulfanilamid in 200 m Essigsäure und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden bei OC mit 14,1 g Natriumnitri¹ diazotiert und vorsichtig zu einer Losung von 100 j Schwefeldioxid in 200 ml Essigsäure, die 14 g Kupfer (Il)-chlorid enthält, gegeben. Nach 2 Stunden wird da: Reaktionsgemisch filtriert. Man erhalt nach den Trocknen 69,5 g rohes 4-Di-n-buiylsulfamoylbeiizol sulfonylchlorid. Durch Umkristallisieren aus Ben/o erhält man 4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonyl chioridIFp. 124 bis 126 C).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₂ClNO₄S₂:

Berechnet ... C 45.72. H 6.03, N 3.81: gefunden .... C 45.88. H 6.15. N 3,79.

Stufe C
4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1. Stufe C beschriebene Arbeitsweise befolgt und das dort ar geführte 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoy I benzolsulfony chlorid durch eine äquimolare Menge an 4-Di-n-buty sulfamoylben/oLiulfonylchlorid ersetzt, erhält ma 4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 133 b 134"C).

Γ«

047

Stufe D

N-AcetyM-di-n-butylsuIfarnoylbenzolbulfonamid

Wenn man praktisch die im Beispiel 1 i beschriebene Arbeitsweise befolgt und das dort angeführte 3-Chlor-4-di-n-butylsuifamüvlbenzolsuifonamid durch eine äquimoiare Menge an 4'Di-n-butylsulfnmüyibenzoisulfonamid ersetzt, erhält man N-Acelyl-4-di-n-butyläulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 106 bis 107 C). ;e

Beispiel 20 N-Acctyl-4-di-n-propylsulfamoylbenzolsulfonamid

Stufe Λ

N'.N'-Di-n-propylsuifanilamid

:o

Wenn man das Di-n-butylamin df\s Beispiels 19, Stufe A. durch eine äquimolarc Menge Di-n-propy!- amin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N'.N'-Di-n-propyl- 2* sulfanilamid (Fp. 120 bis 122'C).

Stufe B
4-Di-n-propylsulfamoylbenzolsuIfonylchWid

Wenn man das N'.N'-Di-n-hutylsulfanilamid des Beispiels 19. Stufe B. durch eine äquimoiare Menge an N'.N'-Di-n-propylsulfanilamid ersetzt und praklisch die dort beschriebene Arbeitsweise durchfuhr', erhält man 4-Di-n-propylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid (Fp. 125 bis 127 C).

Stufe C

4-Di-n-propylsuIfamoylbenzolsulfonairiid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butyIsulfamoylben-7,olsu'^ronylchlorid des Beispiels 1. Stufe C. du'ch eine äquimoicire Menge an 4-Di-n-propylsulfamovIbenzoisulfonylchlcrid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-Di-n-propyl-SiilfamoylbenzolsuMonamid (Fp. !25 bis 127 Cl.

ElenrMitaranal .se für C,₂ H₂₀N-O₄S₂:

Beispiel 21

N-Acetyl-2-crilor-4-di-npropylsulfamoylbenzolsulfonarritl

Stufe A
3-Chlor-4-sulfamoylbcnzolsuIfonyIch!orid

Wenn man das 3-ChlorsuifanHamid des Beispiels 7. Stufe A. durch eine äquimoiare Menge an 2-Ch!orsulfanilamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Chlor-4-su!famoylbenzoIsulfonylchlorid(Fp. 158 bis 161 Ci.

Stufe B
2-Chlor-4-di-n-propylsulfamoy!benzolsu!foiiam:d

Zu einer Lösung von 15 g trockenem Di-n-prop\!- amin in trockenem Benzo! werden 14.5 g 3-Chlor-4-sulfamoylbenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Reaktiensgemisch wird auf dem Wasserdampfbud ! Stunde lang Erwärmt, um das rr vste Lösungsmitte! zu entfernen. Der ölige Rückstand wird mit verdünnte! Chlorwasserstoffsäure zerrieben. Man erhält S.! u 2 - Chlor - 4 - di - η - propylsulfamoylucnzolsulfonamiä (Fp. 124 bis 126° C).

Stufe C

N-Acetyl-2-chlor-4-di-npropylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-buty]sulfamoy!benzolsulfonamid des Beispiels 1, Stufe D. durch eine gleiche Menge an 2-Chlor-4-di-n-propylsu!famoylbcnzolsulfonamid ersetzt pnd praktisch dij dor; beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acety!-2-chlor-4-di-n-propylsulfamoylbenzolsulfonamid (Fp. 165 bis 167^CC).'

Elementaranalyse für C_]4H₂₁C1N₂O₅S₂:

Berechnet ... C 42,36, H 5.33. N 7.06:
«efunden C 42.71. H 5.20. N 7.00.

Berechnet . . . C 44.98. H 6.29. N 8.74: gefunden . . . C 45.19. M 6.43. N 8.81.

Sture I) -^

N-AcctvW-di-n-propylsulfainoylbenzolsulfonamid

Wenn man das .VChlor-4-di-n-biitylsullamoylbenzolsulfonamid des Beispiels 1 ! durch eine äquimoiare <ό Men tie an l-Di-n-propylsullamoylben/olsulfonaniiil crse'./t und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise bcfolr.'i. erhält man N-Acelyl-4-di-n-propylsulfamoylhenznlmilfonamid (Fp. 119 bis 1 ?() Cl.

Flcmentaranalyse für ( ,.,1 I₂₂N₂O^S-.:

Berechnet ... '.'46..U). MM2. N 7.73; Befunden .... C 46.49. M 5.95. N 7.69.

Beispiel 22

N-Acclyl-2-chlor-4-di-nbutylsulfamoylbenzolsulfonamid

Stufe A
2-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbenzoIsi!lfonamid

Wenn man das Di-n-propyhimin des Beispiels 21. Stufe B. durch eine äquimoiare Menge an Di-n-bulyiamin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 2-Chlor-4-di-n-bu(\lsulumioylbcnzolsulfonamid (Fp. 86 bN 8^ O

Flemen'-iranalyse für C₁₄H₂,C!N₂O₄S_::

Berechnet ... C 43.91. H 6.05. N 7.32:
gefunden .... C 44.13. H 5.SS. N ^.33

N-Acetyl-2-chloi-4-di- n-butylsulftimoylhcn/olsulfon.imid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-but\! tillair.oylbenzolsulfonamid des Beispiels I. Stufe IX durch eine äquimoiare Menge an 2-Chlor-4-di-n-bi!tyKulfamo\lben/olsulfonamid ersetzt und praktisch die dort

beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhiilt man N-Aeetyl-2-chlor-4-di-n-bulylsulfaniovlhenzolsulionamui l'l^;p. 133 bis 134 C).

Ilementaranalyse für Γ,,,Π^ί'1N,O<S_,:

Berechnet ... C 45.21. i I 5.93. N(O¹):
gefunden C 45.35. 11 5.50. N MO.

Beispiel 23

Stufe B
I ( hlor-3-di-n-pmpylsulfanti ·\ IhcnzoK

Wenn man das 3-Chlor- 1 -sullainoylbei chlorid des Beispiels 21. Stufe B. durch ein Menge an 2-Chlor-5-sull'aino>lbcn/o!si ersetzt und praktisch die dort beseht ie weise befolgt, erhält man 4 ( ΊιΙοι-3-diamovlbcnzolsuironamid (Ip. 1 15 bis I I

e ä(|iiiinolatι on\lehli-iii ic nc ,Λ rbei I s n-propvlsnli Cl.

N-Acctyl-4-di-n-hntylsulfainoyl-2-t rill normet hy Ibenzolsulfona mid

Stufe A
4-Si^[.ifamovl-3-tiilliiormeth\lbenzolsiilfonylchlorid

Wenn man das 3-Chlorsulfanilamid des Beispiels 7. Stufe A. durch eine iiquiniolare Menge an 2-TrifhiormelhvKulfanilamid ersetzt und prakti-ch die dort besehtiebene Arbeitsweise befolgt, erhiilt man 4-Sulfapioyl-3-tntluonnethyiheiizolsuironylchlond [Fp. I 52 bis 154 Ci.

Stufe B

4-Di-n-hutylsulfamoyl-2-trilluormethylbenzolsiilfonamid

Wenn man das 2-( hlor-4-sulfamoylbenzolsulfonylciilorid des Beispiels ⁷. Stufe B. durch eine iiquiniolare Menge an 4-Sulhmioyl-2-trifli]omicthyIhcnzolsulfonyl-Jiloiid ersetz! und praktisch die dort beschriebene .Arbeitsweise befoltM. erhiilt man Ί-Di-n-huivlsullamo>l-2-trilluormelhylben/olsulfonaniid (Fp. 134 bi> 135 Ci.

Stufe (

^N-'-Aeetyl-4-di-n-but\!su!farnoy|-
2-tritiuormethylbenzolsulfonamid

Wenn man das .^-Chlor^-di-n-butylsulfamovlbenz <iKuli'Mianiici (ies Beispiels j dirch eine aquimoiarc Venue ,in 4-I)i-n-hulylsiilfamc>yl-2-!rilluorme!h\ IbenzMKüli'iPiiamid er:-.'!/l und praktisch ilie dort i->e-.e!irie-'üenc .Arbeitsweise hcfi'lgl. erhall man N-..\eei\!-!-d'-n - hiiiyisuifamovl - 2-trifluormctbylbenzolsulfonamid iip. 144 bis 145'C).

1 lemetitaranaivse für ( ,,H,,I ,N-O=S,:

Berechnet .
gefunden ...

( 44.53. ![5.5O. Nr-,.!!;
C 44.78. H 5.3!. N f>.0')

Beispiel 2^

N-Acciy!-4-i:hlor-5-d;-nprnpyisuifanioylben/olsulfonamid

Stufe A
J-Chlor-S-suifamovIben/nlsulfonylchloriu

Wenn man das 3-Chlorsulfanilamid des Beispiel·- ~. Stufe A. durch eine äquimolarc Menge an 4-C'nlormetanilamid i:rsetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, crhält man 2-Chii>r-5-sulfamoylbenzoisulfonylchlorid (Fp. !S5 bis !S7 Ci. Stufe C

N-Acclyl-4-i.hlor-3-di-n-

propylsulfamoylben/olsiilfonaniicl

f-.ine lösung von 5.3 g 4-('lilor-3-di-n -ptop\ Kuli amoylbenzolsiilfonaniid in 15 m! trockenem l'sridii

:o wird auf 15 C abgekühlt. 1.2 g Acetylclilorid werdet zugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei Kaum temperatur 2 Stunden lang gerührt und danach 11 veidiinnte ('hlorwasserslolTsäiire gegos'cn. Im U scheii'M sich ab und erstarrt bald. Durch I mknsialli sieren aus niäthyliither erhalt man 3.7 g N-Acct\l 4-ch !or-3-d i-n-propy Isu Ifa 111 oyllvn/olsu Ilona mid (1 |" 131 bis 133 C).

Ilemenlaranalysc für C₁₄II.,( IN ,();S_;: \o Berechnet ... C 42,3d. 115.33. NM)A. gefunden .... C 42.')3.

Beispiel 25

hut ylsuifamovHvnzol-.il I! on,* muj

Stufe A
4-Cli!or-3-di-n-butylsulfamoy|benzok;!^: ,,,, _π1:.!

Wenn man das 3-Chlor-4->ulfamoylbenzoKui!on\! ciilowd und das Di-n-pn p\ lamin des Ik·:^ρι, U l^v Slui«' B. durch eine äquinio|;irc Meiiüe an ."'-( i;;·.·:-" siilfaiiiovlben/olsitlfon\lcliiorid und i>i-n-hii!· l.r,·■■ ersetzt i;nd praktisch die d,"'ri bcscl'.rie'"¹·:.·!;. ■■.:·.:■ i.«.c!-c '-vtolgt. erhiilt man 4-( "Ii *· *r- ^;-^·;-ί-' ■■■·-, '.·,,;: amoylbcn/olsulfonamid (Fp. 74 bis 76 Ci.

Fiemen!,iranalysc Tür C₁₄H ,,CIN₂O₁S₂:

Berechnet ... C 43.91. H 6..05. N 7.32: gefunden .... C 44.34. Il 6.02. N 7.45

Stufe B

N-AcctyM-chlor-S-di-nbütylsulfamoylbenzolsuifonamid

Wenn man das4-Chior-3-di-n-propylsuliamoviher roisulfonamid des Beispiels 24. Stufe C. durch ein aquimolare Menge an 4-Chlor-3-dt-n-bu!vlsuii<!mo'. benzoisulfonamid ersetzt und praktisch die ei<· * ^!u schriebenc Arbeitsweise befoigt. erhält man N-A Cf-4-cri!or-3-di-n-butylsulfamoylbcnzolsuIfonamii! iI-[ 144 bis 1W C).

Flementaranalysc für Cj₆H₂₅CiN₂O₅S,:

Berechnet ... C 45.21. H 5.93. N 6.59; eefuncten C •"•5,57, H 5,92, N 6.36.

309686^:

Beispiel 26
N-Acetyi-3-di-n-piopylsulfamoylbenzolsulfonamid

Stufe A _c

3-Sulfamoylhcnzolsulfonylchlorid

Wenn man das 4-Chlormetanilamid des Beispiels 24. Stufe A. durch eine äquimolare Menge an Metanilamid Ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeits-Weise befolgt, erhält man 3-SulfamoylbenzolsuIfonyl-•hlorid.

Stufe B
3-Di-n-propylsulfamoylbenzolsulfonamid '⁵

Wenn man das 2-Chlor-5-sulfarnoylbenzolsulfonylthlorid des Beispiels 24, Stufe B, durch eine äquimolare Menge an 3-Sulfamoylbenzolsulfonylchlorid ersetzt lind praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Di-n-propylsulfamoylbenzolsulfon- *mid(Fp. 115 bis 117 C).

fclementaranalysc für C₁₂H₁₀N₂O₄S₂:

Berechnet ... C 44,98. H 6,29, N 8,74; gefunden .... C 44,88, H 5,96, N 8,71

Stufe C
N-Acetyl-.l-di-n-propylsulfamoylbenzolsulfonamid

Wenn man das 4-Chlor-3-di-n-propylsulfamoylben-Polsulfonamkl des Beispiels 24, Stufe C, durch eine iiquimolare Menge an 3-Di-n-propylsulfamoylbenzol-Sulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-3-di-npropylsulfamoylbenzolsulfonamid(Fp. 104 bis 106^cC).

lElcmentaranalyse für C₁₄H₂₅N₂O₅S₂:
Berechnet ... C 46.39. H 6,12, N 7,73:

gefunden

C 46.77. H 6,09. N 7,63.

40

45

Beispiel 27
N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid

Stufe A
Natriumacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 4,1 g (0,07 Mol) Acetamid in 150 m¹ flüssigem Ammoniak werden 1.6 g (0.07 gAtome) Natrium in kleinen Anteilen gegeben. Unmittelbar nach dieser Zugabe entwickelt sich eine b'. ^ue Farbe, die langsam verblaßt und durch einen weißen Niederschlag ersetzt wird. Nachdem alles Natrium zugegeben worden ist. läßt man das überschlissige Ammoniak unter einem trockenen Stickstoffstrom verdampfen. Man erhält Natriumacetamid.

Stufe B
N-AcetyM-di-n-butylsulfamoylbenzolsulfonamid

bad erhitzt. Das Reaklionsgcrnisch wird abgekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonal extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert. Man erhall N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamovIbenzolsulfonimid IFp. 106 bis 107"C).

Beispiel 28

N-Acctyl-4-di-nhutylsulfumoylnaphthalin-1 -sulfonamid

Stufe A
4-Sii!^ramoylnaphlhalin-l-sulfonykhlorid

Wenn man das .VChlorsulfanilanv^ des Beispiels 7. Stufe A. durch eine äquimolare Mi,...o an 1-Aminonaphthalin-4-sulfonamid ersetzt und praktisch die dort iieschriebenc Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-Sulfamoylnaphthalin-l-sulfonylchlorid (Fp. 181 bis 183 C).

Stufe B
4-Di-n-butylsulfamoylnaphthalin-l -sulfonamid

10 g 4-Sulfamoylnaphthalin-l-sulfonylchlorid werden zu einer Mischung von 50 g Di-n-butylamiii und 50 ml Aceton gegeben, während das Reaktionsgemisch gerührt und gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampfbad ' ₂ Stunde lang erwärmt. Eiswasser und 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung werden zugefügt, und das überschüssige Di-n-bntylamin wird mit Äther extrahiert. Durch Ansäuern Jcr wäßrigen Schicht erhält man 4-Di-nbutylsulfamoylnaphthalin-1-sulfonamid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Hexan erhält man praktisch reines 4-Di-n-butylsulfamoylnaphthalin-1-sulfonamid (Fp. 123 bis 125 C).

Elementaranalvse für C₁₈N₂₆N₂O₄S₂:

Berechnet ... C 54,24. H 6,58, N 7.03:
gefunden .... C 54,40, H 6,57. N 7.11.

Stufe C

N-Acetyl-4-di-nbutylsulfamoylnaphthalin-1 -sulfonamid

Wenn man das 3-Chlor-4-di-n-butylsulfamoylbcnzolsulfonamid des Beispiels 12 durch eine äquimolare Menge an 4-Di-n-butylsulfamoylnaphthalin-l -sulfonamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man N-Acetyl-4-di-nbutylsulfamoyinaphthalin-1-sulfonamid (Fp. 192 bi; 194= C).

Elementaranalyse für C₂₀H₂₉N₂O₅S₂:

Berechnet ... C 54.52. H 6,41. N 6,36:
sefunden .... C 54.78, H 6,54, N 6.47.

60

Das Natriumacetamid wird in 100 ml Toluol suspendiert, welche zuvor über Natrium getrocknet worden sind. Während diese Suspension gerührt wird, wird eine Lösung von 4-Di-n-butylsulfamoylbenzolsulionylchlorid (hergestellt wie im Beispiel 19. Stufe B) in 300 ml trockenem Toluol zugefügt, und das Gemisch v>ird ' _; Stunde lang auf dem Wasserdampf-

Beispiel 29

4-Di-n-propylsulfamoyl-N-methansulfonylbenzolsulibnamid

Stufe A
4-Di-n-propylsu'famoylbenzolsuifonylchlorid

Eine Mischung aus 30 g Ν',Ν'-Di-n-propylsuiianil amid in 100 ml Essigsäure und 80 ml konzentrierte

(.'hlorwasserstoffsäurc wird in einem Fis-Salz-Bnd auf Q C abgekühlt und gerührt, wahrend 8.4 g Natrium-I)ItHt in 25 ml Wasser langsam tropfenweise mit solcher (jcschwiiidigkcit /ugesetzt werden, daß die Tempelatur unterhalb 5 C bleibt. Inzwischen werden 60 g Schwefeldioxid in 125 ml Fssigsäurc gelöst. Hier/u Werden 8.Ol; Kupferl! )-ehlorid in 15 ml Wasser legeben. Nachdem die Diazo'.icningsreaktion heemlct ist. wird das Rcaktionsgcmisch vorsichtig so rasch, wie das Schäumen es erlaubt, zu der Schwcfekliovidlösung gegeben. Nach 2stiiiuligcm Stehen wird das Produkt durch Filtration entfernt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhalt 3 5.3 g 4-Di-n-propylsulfamoylbt-n/olsiilfonvlchlorid (Fp. Ί25 bis 127 C). Das Produkt läßt "sich aus Essigsäure und Wasser Umkristallisieren, wodurch der Schmelzpunkt auf 126 bis 12S C erhöh.! wird.

Elemcntaranahsc für C_UH_1SCINO₄S:

Berechnet ... C 42.41. H 5.34. N 4.12:
gefunden .... C 42.30. H 5.0S. N 4.07.

Stufe B

4-Di-n-propy!sulfamoyl-N-methansulfonylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 4.8 g (0.05 Mol) Mcthansulfonamid in 100 nil trockenem Benzol wird gerührt, während 2 g einer 59.X%igen Suspension von Natriumlndrid in Mineralöl zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluß erhitzt und ' 2-Stunde lang gerührt. Fine Lösung von 17 g (O.05 Mol) 4- Di -n - propylsulfamovlbenz.olsulfonyl Chlorid in 100 ml trockenem Benzol wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. F.iwa die Hälfte des Lösungsmittels wird dann durch Destillation entfernt, und 150 ml einer 5"nigcn Natriumhydroxidlösung sowie penüguid viel Diätiniäther, um zu bewirken, daß «lic organische Schicht sich abtrennt, werden zugefügt. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und ergibt 9.1 g 4- Di - n-propylsulfamo\l - N - methansulfoinl ben/olsiilf.-üamid ¹Fp. 120 bis 122 C). Das Produkt wird aus Benzol und Hexan iimkristalhsiert. ohne daß sich sein Schmelzpunkt ändert.

Elementaranalyse für C,,H₂,N_:Ü..S_»:

Berechnet ... C 39.16. H 5.5fi. N 7.03: ,0

eefunden .... C 39.07. H 5.26. N ".00.

B e i s ρie I 3d

3-Ch!or-4-ui-n-propv|suifamoyl-N-mcthansiiifon>!ben7o!sii!fonamid

Stufe A
3-Chlor-4-di-n-propv!sulfarno} !benzolsulfonylchlorid

Wenn man das N'.N'-Di-n-propslsulfanilamid des Beispiels 29. Stufe A. durch 2-Ch!or-N'.N'-di-.ipropylsulfanilamid ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise hefo-g?, eriviit man 3-Ch^;or-4-di-n-prop>lsulfair!ovlbcn"z <iisuiib;"i\icniond ■ i'n '-K· bis95 Cl

Stufe B

3-Chlor-4-di-ii-prop>lsiilfamo\l-N-meihansulloin Ibcnzolsulfonamid

Wenn man das 4-Di-n-piopv Isulfamov ibenzoKullonvlchlorid des Beispiels 29. Stufe B. durch dnc aquimolare Menge an 3-ChIor-4-di-n-prop\ hulfa nun I-bcnzolsulfoin lchlorid ersetzt, erhält man 3-Chlor-4-din - propylsulfamo\l - N - methan ;ilfon\lbenzolsulfon amid ll'p. 132 bis" 1 33 C).

Flenionlaranahse für C₁,11_:,CIN,()„S,:

Gefunden ... C 3¹>.I6. Il 5.56. N 7.03:
berechnet ... C 39.07. 115.27. N 7.00.

Beispiel 31

N-Acetyl-4-di-n-butvlsulfamoy Ιοί rill normet In Ibcnzolsulfonamid

Stufe Λ

N-Acctyl-3-trifluormethyl-4-ch.lorsu I fön \ Ibcnzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 32.4 g (0.1 Mol) 2-Trilluoimcth>l-4-sulfamo\lbenzolsiilfo:iylchlorid in 100 ml Benzol werden ^l'.4 g |0.12 Moll Acetylchiorid gcge^K ίι. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang unter Rückllußbcdingungen erhitzt, und (!as Benzo! wird unter vermindertem Druck entfernt. Mar. erhall das gewünschte Produkt.

Stufe B

N-Accl\l-i-di-n-but\ Uulfamovl-3-tritluormethxlbenzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 12.9 g (0.1 Mol) Di-n-but\lamin in 50 m! Aceton wird eine Lösung von 0.1 Mol N - Acetyl - 3 - trifluormetlnl - 4 - chlorsull'oin !benzol sulfonamid in 50 ml Aceton gegeben Das Reaktionsuemisch wird ' - Stunde lang unter Rückllußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel v\ird entfern:, und man erhält N-Aeet\l-4-di-n-bi]t\lsuIfamoyl-3-irifliiorrnetlnlbenzolsulfonamid ι Fp. IIS bis 120 C).

Beispiel 32

N-Acctyl-4-di-n-bun lsu!iamo\ i-3-chlorbenzolsulfonamid

Stufe A
N^r-Acet\i-3-chlor-4-chlorsulfonv!benzoisuifonamu!

Zu einer Lösung von 29.Og lO.l Mol) 2-Ch!or-4-sulfamoylbenzolsulfonylchlorid in 100 ml Benzol werden 94g !0.12 Moil Acetylehlorid gegeben. Das Reaktionsgcmisch wird 1 Stunde lang unter Rück'lußbedingungen erhitzt und das Benzo! wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält Jas «jewünschte Produkt.

Stufe B

N-Aee!yl-4-di-n-!.iu_\isu!faniovl-3-chlorhen/.olsiiifonainid

Zu einer lösung von 12.9 g .0.1 Mob Di n-butyl- :;ιιήγ; in 50 mi Aceton >ird eine Lösung von u,! Mol N-Acetyl-i-ehioM-chlorsulfonylbenzolsulfonatnid in

50 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ¹ , Stunde lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das rohe Produkt aus einer Mischung aus Äther und Pclroläther umkristallisiert. Man erhält praktisch reines N-Acetyl-4-di-n-butylsulfamoyl-3-chlorbenzolsulfonanm! (Fp. 119 bis 120 C).

Beispiel 33

N-AcctyM-di-n-propylsulfamoyl^V
chlorbcnzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 10.1 g (0.1 Moll Di-n-propyl- »min in 50 ml Aceton wird eine Lösung von OJ Mol Ki-Acetyl-3-chlor-4-chlorsii|fonylbcn7olsulfonamid in 5θ ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird V₂ Stunde lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. t)as Lösungsmittel wird entfernt, und man erhält N -Acetyl -A- di -n -propylsulfamoyl - 3-chlorbenzol •uifWiamid (Fp. 156 bis 158 C).

Experimenteller Vergleich der Harnsäure ausscheidenden Wirksamkeit der crh'ndungsgcmäßen Verbindungen mit derjenigen von Probenccid

Die harnsäureausschwemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen des bekannten Mittels Probeneeid verglichen. Probeneeid ist ein in breitem Umfange verwendetes. Harnsäure ausscheidendes Mittel, das in den Vereinigten Staaten von Nordamerika unter dem Hantlelsnamcn »Benemid« von der Anmelderin vertrieben wird.

Die rcnalc Klärung von endogenem Urat wird relativ zur Inulinklärung (Glomeruli-Filtrationsgcschwindigkcit) bei Tieren gemessen, die durch Phcncyclidin nach einer intramuskulären Dosis von 1 mg kg geringfügig physiologisch gehemmt worden sind. Zur Verhinderung vor übermäßigem Speichelfluß werden auch noch subkutan 0.02 mg kg Atropinsulfal verabreicht. Soweit benötigt, wird Phcncyclidin ergänzend gegeben. Zur Messung des wirksamen Renalplasmastromcs werden Anfangsdosen von Inulin (50 mg kg) und p-Aminohippural (PAH) (40 mg kg) intravenös durch ein Polyälhylcnkathctcr verabreich!, das in eine der Vcnac saphenae oder der Armvenen gebracht wird, und danach wird konstant eine Infusion mit einer Geschwindigkeit von 0.363 ml/Min, verabreicht, die so berechnet ist. daß die Plasmanivcaus von Inulin und PAH bei etwa 50 bzw. 1.5 mg 100 ml

gehalten werden. Nach 1 Stunde zur Einstellung des Gleichgewichts wird der Urin über ein steriles Kleinkind-Fütterrohr, das in die Harnblase eingeführt wird, über Zeitspannen von etwa 30 Minuten quantitativ gesammelt, und danach werden zwei Blaseiispülungen

ίο mit sterilem Wasser und eine abschließende Spülung mit Luft durchgeführt. Heparinisierte Blutproben werden in der Mitte jeder Urinsammlungszeitspannc mittels eines Polyäthylenkatheters gesammelt, das in eine gegenüberliegende Venae saphena oder Armvene gesteckt wird. Vor der oralen Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen werden Kontrollzeitspannen vorgesehen. Die Versuchsperioden werden 2 bis 2¹ _: Stunden lang überwacht. Die Auswirkungen auf die Harnsäure werden als die Steigerung über oder das Absinken unter den Kontrollwert des mittleren Uratzu-Inulin-Klärungsverhältnisscs (C_(r„, C, „„,,„). das von der Verbindung hervorgerufen wird, bestimmt in 4 bis 7 aufeinanderfolgenden Klärungsperioden, ausgedrückt

Diese Prüfverfahren wurden im einzelnen in folgenden Literaturstellen veröffentlicht:

1. Fanelli,G.M..etal.Am..lourn.Physiol..Bd 218 (1970), S. 627 bis 636:

2. Fanelli. G. M.. et al. Journ. Pharmacoi. Exp. Therop.. Bd. 175 (1970). S. 259 bis 266.

Die Bewertung der Harnsäure ausscheidenden Wirksamkeit erfolgte an südamerikanischen Cebus- oder Kapuzineräffchen (Cebus capucinus. C. albifrons.

C. apella und C. griseus). Diese Primaten weisen einen ziemlich hohen endogenen Plasmauratgehalt auf. und die renale Behandlung der Harnsäure ähnelt bei ihnen, was die absoluten Werte des Urat-zu-Inulin-Klärungsverhältnisses angeht, sowohl qualitativ als auch quantitativ derjenigen beim Menschen, so daß sie füt renale Uratversuche besonders r,eignet sind.

Aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Werten geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber dem bekannten Harnsäure ausscheidenden Mittel Probeneeid hervor.

Vergleich der Harnsäure ausscheidenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

mit derjenigen von Probeneeid

Beispiel
Nr.

Verbindung

NSO₂

- SO₂NHC -R

desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl

R	R'	R-	X¹	X²	Dosis I mg kg>	0,22"
CH,	n-QH-	-QH-	H		10	0.371
CH,	M-C₄Ho	n-QH„	H	H	10	0.08S
CH,	n-QH„	n-QH,,	H	H	10	0.190
CH,	n-QH-	n-QH-	Cl	H	10	0.3 IS
CH,	n-QIt,	n-QH_u	Cl	H	10	0.316
Cl ή	n-QH„	n-QH„	Cl	H	1"	0.118
CH,	n-QH,,	H	Cl	H	1(1	0.044
CH,	n-QH,	n-QR,	CH=CHCH=CH-	Iu

■£?

Beispiel
Nr.

31

Verbindung

384

Fortsetzung

X-

NSO,

O
SO,NHC —R

I«	desgl
17	desg!
10	desgl
-η	desgl
23	desgl
21	desgl
12	desgl
13	desg

Beispiel

desgl.

desiil.

CH₃

CH₃
CH₃
CH₃
CH₃
CH₃
CH₃
QH₅
QH,

— CH₂ - < S

R¹

n-QH,

n-QH,
n-QH,
n-QH,
n-QH,
n-QH,
n-QH-n-QH,
n-QH,

n-C₄H>
n-C₄H,

n-C₄H, n-QH, n-QH, n-C₄H, n-QH, n-QH, n-C₄H, n-C₄H,

n-C₄H, n-QH,

Verbindung

In-C₃H₇I₂NSO, —<^ V- SO,NHSO;CHj

In-C₃H₇I₂NSO₂ ~ζ V- SO₂NHSO₂CH, SO₂NIn-C₁H-),

Cl-

S/

V-SO₁NHCCH,

SO₂NIn-C₄H,);

Cl --'( >- SO₂NHCCH,

-— !'
In-QH-I₂NSO, —\ V- C — Oll

Pmbcnecid

32

CF₃

CH₃

Cl

CF₃

Cl

Dosis (mg kg)

K)

10 Kl 10 10 K) K) 10 K)

10

K)

Dosis

i( mg kg

i
ι

¹⁰

ⁱ⁵

K)

0,241

0.120 0,39.1 0.165 0.336 0,066 0.106 0.283 0.217

0.029 0.469

0.159 0.121

0.323

0.064 -0.OfM

Claims

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonamide der allgemeinen Formeln

R¹

X¹

N-SO,

SO₁-NH-Z-R