DE2039419B2 - In 3-stellung substituierte 1-(p-ureido- alkylphenyl-sulfonyl) - 2 - imino-imidazolidine - Google Patents

In 3-stellung substituierte 1-(p-ureido- alkylphenyl-sulfonyl) - 2 - imino-imidazolidine

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DE2039419B2
DE2039419B2 DE19702039419 DE2039419A DE2039419B2 DE 2039419 B2 DE2039419 B2 DE 2039419B2 DE 19702039419 DE19702039419 DE 19702039419 DE 2039419 A DE2039419 A DE 2039419A DE 2039419 B2 DE2039419 B2 DE 2039419B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

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Description

NH (I)
in welcher
Ri eine n-Butylgruppe, eine Allylgruppe, eine
Cycloalkylgruppe mit 5 — 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cyclohex-3-enylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rj eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit
j _4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Phenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
m die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung n~ch Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer solchen Verbindung und einem inerten Trägerstoff, gegebenenfalls zusammen mit weiteren üblichen Zuschlagstoffen.
Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschiift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung und hemmen, wie die aus der genannten belgischen Patentschrift bekannten Stoffe, die Oxidation und Aufnahme von Glucose durch isoliertes Fettgewebe. Sie zeigen jedoch im Vergleich zu
ίο den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem l-Su!fanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin und dem 1 -Sulfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und vielfach bereits in wesentlichen niedrigeren Dosen eine gleich
ΙΊ starke, hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einigen besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index
2(i ergibt.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte l-(p-Ureidoalkylphenylsulfonyl)-2-imino-imidazolidine -κι der allgemeinen Formel I,
R-
SO,-N N-R1
NH (I)
in welcher
Ri eine n-Butylgruppe, eine Allylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 — 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohex-3-enylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rj eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Phenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppc,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
m die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit. Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Versuchsbericht
r, Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. 1 -Sulfanilyl^-imino-S-butyl-imidazolidin gemäß
belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946 in 2. l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946
und nachstehende Verbindungen gemäß vorliegender
Anmeldung:
i")
3. 1 -[p-[2-(3-Sek.butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
4. 1 -[p-[2-(3-3utyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
5. l-[p-[2-(3-Methyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
6. 1 -[p-[2-(3-Propyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
7. l-[p-[2-(3-Isopropyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
8. 1 -[p-[2-(3-Butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIopentyl-imidazolidin
9. 1 -[p-[2-(3-Cyclopropyl-2-thioureido)-äthyf]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-2/3-hydrat
10. 1-[p-[2-(3-Butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenyI-sulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
11. l-[p-[2-(3-Phenyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-buty!-imidazo]idin
12. ]-[p-[2-(3-Cyclopentyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
13. 1-[p-[2-(3-Äthyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
14. t-[p-[2-(3-Propyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
15. 1 -[p-[2-(3-Sek.butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
16. l-[p-[2-(3-Butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(cyclohex-3-enyl)-imidazolidin
17. 1 -[p-[2-(3-Butyl-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin
18. l-[p-[2-(3-Äthyl-2-thioureido)-propyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
19. l-[p-[2-(3-Tert.butyI-2-thioureido)-äthyl]-phenylsulfonylj^-imino^-cyclohexylimidazoiidin-hemihydrat
20. l-[p-[2-(3-Butylureido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
21. l-[p-[2-(.3-Cyclopentylureido)-äthyl]-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
22. 1 -[p-[2-(3-Butylureido)-äthyl]-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
23. 1 -[p-[2-(3-Propy!ureido)-äthyl]-phenylsulfonyI]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazoIidin
24. 1 -[p-[2(3-Methyl-3-butylureido)-äthyl]-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
Methode
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6V2 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2,4'/2 und 7'/2 Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-Analyzer bestimmt.
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle 1
Substanz
Maximale Senkung des Blu'zuckerspiegels in % des Ausgangswertes nach Verabreichung
folgender Dosen
20
100
200
400
D.1.50*) Ratte p.o.
mg/kg
1
2		 - - 13
3 37 48 53
4 - 28 37
5 - - 37
6 30 41 44
7 30 47 53
O
t>		 27 41 48
9 16 34 47
10 - - 26
11 - - 18
12 - - 20
13 19 24 47
14 12 21 43
15 10 22 46
16 - - 13
17 - - 13
18 - - 35
19 - - 18
20 - - 15
21 - - 18
22 - - 12
23 - - 18
24 _ _ _
17
27
48 50 49
59
51
44
41
50
51
55
50
42
43
41
47
46
46
45
49
44
26
53 41 63
47 50 52 55 64 52 55 66 66
490 >400
240
> 100 >400 >400
> 100 ca. 400
> 100 >400 >400 >400
> 100
> 100
> 100 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400
Die Toxizitäten der Verbindungen 1 und 3 wurden in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 oder mehr Ratten (männlich und weiblich) von 120-15Og Gewicht und Ermittlung der D.I. 50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll Nr. 298 '/2 bestimmt.
Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die Angabe > 100 bzw. >400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist. Ein einziger Fall mit letaler Wiikung an 2 von 5 Ratten nach Verabreichung von 400 mg/kg wurde mit »ca. 400« geschätzt. Diese Schätzungen können als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrcnsgemäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besonderen Toxizitätsversuchcn die letale Wirkung beginnt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R) als Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, sek.Butyl-, oder tert.Butylgruppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Säureadditionssalze werden in der Weise hergestellt,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11,
R,
NH
in welcher
Ri, R2 und /ndie unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Isocyanat bzw. Isothiocyanat der allgemeinen Formel III,
R3-N = C=X
(III)
in welcher
R3 und X die unter der allgemeinen Formel
angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reak tionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure bzw. Thio carbaminsäure der allgemeinen Formel IV,
N—C—OH
(IV)
R4
Diisopropylamin, oder Koilidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II. kennen zur Umsetzung mit einem Carbamin- bzw. Thiocarbaminsäurechlorid auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z. B. Natrium-, Kalium- odpr Lithiumderivate eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen dei allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Verbindungen und können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel V,
in welcher
R3, R4 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Derivate einer Carbamin- bzw. Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel III, kommen beispielsweise die Halogenide, insbesondere die Chloride, die niederen Alkylester, insbesondere die Methyl- oöer Äthylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere die N-Methyl- und die Ν,Ν-Dimethylamide, die Diphenylamide, ferner die N-Acylamide, wie z. B. die Acetylamide und die Benzoylamide in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln durchgeführt werden, gewünschtenfalls können solche Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.
Ein Halogenid einer Carbaminsäure, bzw. Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt. Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triethylamin, R — CO — N-H
>~so3H
(V.
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt und m die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel Vl,
(VI)
NH,
in welcher
Ri und R2 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel V kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel Va,
RCO-N-CH2
-SO3
O (Va)
in welcher
R die unter Formel V angegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel Va können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man substituierte p-(Aminoalkyi)-benzolsulfonamide (hergestellt analog E. Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) der allgemeinen Formel VII,
H2N-C111H,,,,-
V-SO2NH, (VII)
in welcher
m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit
N-substituierten N-(2-Bromäthyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III und der allgemeinen Formel (V erfolgt nach den allgemein bekannten Darstellungsme- > thoden für Isocyanate bzw. Isothiocyanate und Carbaminsäurederivate bzw. Thiocarbaminsäurederivate.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können in physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure, verwendet werden. Die i> täglichen Dosen liegen zwischen 10 und 400 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10 — 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20 — 80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapuiver oder Citruspui- 2ri penpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit kon- jo zentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt is werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g 1-[p-(2-(3-Butyl-ureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyI-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke,60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die m> gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b)Aus 1000 g l-[p-(2-(3-Butyl-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine μ stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßi. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
a) 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 8,5 g n-Propyl-isocyanat versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das 1-[p-(2-(3-n-Propylureido)-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin schmilzt bei 164 — 166°.
b) Das Ausgangsmaterial 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlo- rid wird nach zwei Verfahren erhalten:
1)36,65 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin werden in 370 ml 2 n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231 - 233° aus.
Das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin kann wie folgt dargestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,5 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser werden 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid eingetragen. Der erhaltenen klaren Lösung wird eine Lösung von 26,6 g p-(2-Acetamido-äthyI)-benzolsulfochlorid in 100 ml Aceton zugefügt, wobei eine Temperaturerhöhung eintritt. Die Mischung wird anschließend '/2 Stunde auf 90° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das reine l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin schmilzt bei 130-131°.
Die in den folgenden Beispielen zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigten, 1[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine werden auf analoge Weise durch Umsetzung von p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Imino-imidazolidinen erhalten.
2) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid (Lit.: E. Miller et al, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) und 16 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-butyI-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im Ölbad von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol
gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231-233° aus.
Beispiel 2
Ausgehend von 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden analog Beispiel 1 erhalten: m
a) mit 8,5 g Isopropyl-isocyanat das 1-[p-(2-(3-!sopro-
pyl-ureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 151 -152° (aus Essigester);
b) mit 9,9 g n-Butyl-isocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butyl-
ureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl- ι '> imidazolidin vom Smp. 158—159° (aus Essigester);
c) mit 11,5g n-Butyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- 3-n-butyl-imidazolidin vom Smp. 183-184° (aus Essigester); > <>
d) mit 11,1 g Cyclopentyl-isocyanat das l-[p-(2-(3-Cyclopentyl-ureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- n-butyl-imidazolidin vom Smp. 176-177° (aus Essigester);
e) mit 11,9 g Phenyl-isocyanat das l-[p-(2-(3-Phenyl- :>
ureido)-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-n-butyI-imidazolidin-hemihydrat vom Smp. 210-211° (aus Essigester);
f) mit 13,5 g Phenyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Phenyl-2-thioureido)-ätbyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-in n-butyl-imidazolidin enthaltend '/« Mol Wasserstoff vom Smp. 195 -196° (aus Essigester).
Beispiel 3
a) 41,0g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imi- r> no-S-cyclopentyl-imidazolidin- dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 5,7 g 4» Methyl-isocyanat versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das l-[p-(2-(3-Methyl-ureido)-äthyl)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin ·»·> schmilzt bei 129-130°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihy- drochlorid kann nach zwei Verfahren erhalten werden:
1) 37,8 g ]-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin werden in 370 ml 2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2- r>5 Amino-äthylJ-benzol-sulfonylJ^-imino-S-cyclopentylimidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° aus.
2) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Aminoäthyl)-phenylüulfonamid-hydrochlorid (Lit.: E. M i 11 e r t>o et al, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) und 17,2 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, b5 mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° (Zersetzung) aus.
Beispiel 4
Ausgehend von 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydro- chlorid wird analog Beispiel 3 erhalten:
Mit 9,9 g n-Butyl-isocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butylureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl- imidazolidin vom Smp. 134—136° (aus Essigester).
Beispiel 5
a) 42,4 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 9,9 g n-Butyl-isocyanat versetzt und 1 Stunde gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristailisiert. Das l-[p-(2-(3-n-Butyi-ureido)-äthyi)-
phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin schmilzt bei 161,5°-162°.
b) Das Ausgangsmaterial 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihy-
drochlorid kann nach zwei Verfahren erhalten werden:
1) 39,2 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden in 370 ml 2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino-ätfiyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 — 250° aus.
2) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid (Lit.: E. Miller et al, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) und 23,1 g N-^-Brom-äthylJ-N-cyclohexyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 - 250° aus.
Beispiel 6
Ausgehend von 42,4 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydro- chlorid werden analog Beispiel 5 erhalten:
a) mit 11,5g n-Butyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 186 — 187° (aus Essigester);
b) mit 11,9g Phenyl-isocyanat das l-[p-(2-(3-Phenylureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl- imidazolidin vom Smp. 210,5 -212° (aus Essigester);
c) mit 13,5 g Phenyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Phenyl^-thioureidoJ-äthylJ-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 188-189° (aus Essigester).
Beispiel 7
Analog Beispiel 5 werden erhalten:
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 7,7 g Äthyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Äthyl-2-thioureido)-äthyO-phenylsuifonylJ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 140°;
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazoIidin-dihydrochlorid und 7,3 g Methyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Methyl-2-thioureidoJ-äthylJ-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 187 - 188°;
aus 40,9 g 1 -[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 7,7 g Äthyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Äthyl-2-thioureido)-äthyl-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazoli- din vom Smp. 178°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 7,3 g Methylisothiocyanat das l-[p-(2-(3-Methyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imid- azolidin vom Smp. 179°;
aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,7 g Cyclopentyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Cyclopentyl-2-
thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butylimidazolidin vom Smp. 206 — 207°;
aus 38,1 g l-[p-(2-Ainino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-ailyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,5 g n-Butyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin vom Smp. 170-172°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
10,1 g n-Propyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Propyl-2-thioureidoJ-äthyO-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 184,5—185°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
10,1 g Isopropyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-isopropyI-
2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 196 -197°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyi)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
11,5 g n-Butyl-isothiocyanat das 1-[p-(2-(3-n-Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsu!fonyl]-2-imino-3-cyclopentyi-irnidazolidin vom Smp. 179 — 180°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amiro-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlerid und
11,5 g secButyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-sec.Butyl-2-thioureidoJ-äthylJ-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 191 — 192°;
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
11,5g tert.Butyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-tert.Butyl-
2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 190-191° (Zers.);
aus 42,3 g 1 -[p-(2-Ainino-äthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,1 g n-Propyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Propyl-2-thio-
ureidoJ-äthylJ-phenylsulfonylJ^-imino-S-cycIohexylimidazolidin vom Smp. 174 - 175°;
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,1 g Isopropyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Isopropyl-2-thioureidoJ-äthylj-phenylsulfonylJ-i-imino-S-cyclohe-) xyl-imidazolidin vom Smp. 186—187°;
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imi-
no-S-cyclohexyi-imidazolidin-dihydrochlorid und 9,9 g Cyclopropyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Cyclopropyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohe-
iο xyl-imidazolidin vom Smp. 116,5 — 118°;
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino^-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,5g secButyl-isothiocyanat das 1 [p-(2-(3-sec.Butyl-2-thio-
ureidoJ-äthylJ-phenylsulfonylj^-imino-S-cyclohexyli) imidazolidin vom Smp. 186 — 187°;
aus 42,3 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,5g tertButyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-tert.Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 201 - 202°;
aus 42,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexen-S-yl-irnidazolidin-dihydrochlorid und 11,5g n-Butyl-isoihiocyanat das l-[p-(2-(3-n-Butyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexen-3-yl-imidazolidin vom Smp. 149 - 151 °;
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthy!)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 8,7 g Äthyl-isothiocyanat das l-[p-(2-(3-Äthyl-2-thioureido)-propyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin vom Smp. 162—163°.
Beispiel 8
a) 41,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-n-butyl^-methyl-imidazolidin-dihydrochloridwer- den in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 8,5 g n-Propyl-isocyanat versetzt und 1 Stunde gerührt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das l-[p-(2-(3-n-Propyl-ureido)-äthyl)-phenylsulfonyi]-2-imino-3-n-butyi-4-methyl-imidazoli- din schmilzt bei 109 -112°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin-di- hydrochlorid wird nach folgendem Verfahren erhalten:
38,0 g l-[p-(2-Acetamino-äthyI)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin werden in 370 ml
so 2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 240° (Zers.) aus.
Beispiel 9
a) 42,4 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 12,7 g h5 Cyclopentyl-isothiocyanat versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das 1-[p-(2-(3-Cyclopentyl-2-thiourei-
doJ-äthyty-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin schmilzt bei 206 - 207°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phe-
nylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid wird nach der in Beispiel 5b) angegebenen Vorschrift erhalten.
Beispiel 10
a) 42,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-^-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit 3mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. In die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 13,9 g N-Butyl-n-methyl-carbaminsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid hinzu und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wäscht man sie mit zweimal 30 ml Wasser. Die wäßrige Phase extrahiert man zweimal mit 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen das 1-[p-(2-(3-n-Butyl-3-methyl-
ureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-hydrochlorid, das aus Essigester umkristallisiert bei 134 - 136° schmilzt.
") Analog erhält man aus 39,6 g 1-[p-(2-Amino-äthy!)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,9 g N-n-Butyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid das 1-[p-(2-(3-n-Butyl-3-methy!-ureido)-
äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin in von Smp. 136—137°.
Die Ausgangsstoffe werden nach der im Beispiel 5b) bzw. im Beispiel Ib) angegebenen Vorschrift erhalten.
Beispiel 11
5 g 1-[p-(2-(3-Äthyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 178° werden unter gelindem Erwärmen in 100 ml 2 n-Salzsäure gelöst. Nach Kühlen mit Eiswasser scheidet sich das 1 -[p-(2-(3-Äthyl-2-thioureido)-äthyl)-phenylsulfo-
2(i nyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-hydrochlorid vom Smp. 166 - 168° aus.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 3-Stellung substituierte 1-(p-Ureidoalkylphenyisulfonyl)-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel 1,
R3
N-R1
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