NO124373B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO124373B
NO124373B NO2971/70A NO297170A NO124373B NO 124373 B NO124373 B NO 124373B NO 2971/70 A NO2971/70 A NO 2971/70A NO 297170 A NO297170 A NO 297170A NO 124373 B NO124373 B NO 124373B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
imino
phenylsulfonyl
imidazolidine
amino
Prior art date
Application number
NO2971/70A
Other languages
English (en)
Inventor
H Dietrich
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO124373B publication Critical patent/NO124373B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme derivater av p-aminoalkyl-benzensulfonamid.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av nye terapeutiske virksomme
derivater av p-aminoalkylbenzensulfonamid.
Det er funnet at p-substituerte fenylsulfonyl-2-imino-imidazolidiner med den generelle formel I,
hvor R, betyr en. eventuell forgrenet alkylrest med
1- - 6- karbonatomert en- allylrest, en cykloalkyl-
hhv. cykloalkenylrest: med S - a karbonatomer,
R 2 "hydrogen, én etyl- eller en metylgruppe,
R3 en eventuelt forgrenet alkylgruppe med 1-6
karbonatomer, en cykloalkyl- hhv. cykloalkenylgruppe med hoyst 8 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer, en fenylgruppe,
R. hydrogen, en eventuelt forgrenet alkylgruppe med
1 - 6-karbonatomer, en f enylgruppe,
og R^ tilsammen en polymetylenkjede med 4-7 karbonatomer, som.-kan være avbrutt av et oksygenatom, X oksygen eller svovel og
m 2 eller 3,
såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer oppviser en hypoglykemisk virkning på varmblodsdyr.
I forbindelsene med den generelle formel I kan R^ f.eks-., ha f olgende betydninger: som alkylgruppe metyl- ,. etyl- , prppyl- , isopropyl-, butyl-,~sek.butyl-, tert.butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, 2^2-dimetyl-propyl-, 1-metyl-butyl-, 1-etyl-propyl- eller 1,2-dimetyl-prppylgruppen,. eller en heksyl-, metyl—pentyl— ^ dimetyl-butyl-, etyl-butylgruppe; som cyklo-alkylgruppe eyklopentylgruppen, som- eventuelt kan være substituert med alkylrester med 1 - 3 karbonatomer, cykloheksyl-gruppen, som kan være substituert med etyl eller metyl, og eventuelt den meÆ metyl substituerte cykloheptylgruppen, såvel som cyklooktylgruppen; som cykloalkenylgruppe 2-cyklopenten-l-yl-, 2-cykloheksen-l-yl-, 3-cykloheksen-l-yl-, 2-metyl-2-cykloheksen-l-yl-,.3-cyklohepten-l-yl-gruppen, eller en
cyklooktenylgruppe.
Substituenten. står for de samme som under R^ nevnte alkylgrup-pene, cykloalkyl- hhv. cykloalkenylgruppene, og alkenylgruppen står for allyl-, 1-metyl-ally1-, 2-metyl-allyl-, 2- hhv. 3-butenyl- eller 2-, 3- hhv. 4-pentenylgruppen.
Efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel.I, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel II, .
hvor R , R2 og m har den under formel I angitte
betydning,
med et isocyanat hhv. isotiocyanat med den generelle formel III,
hvor R^ og X har den under formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en karbaminsyre hhv. tiokarbaminsyre med den generelle formel IV,
hvor R^, R^ og X har den under formel I angitte
betydning,
og overforer de erholdte reaksjonsprodukter, om onsket, i saltet til en uorganisk eller organisk syre.
Som reaksjonsdyktige derivater av en karbamin- hhv. tiokarbaminsyre med den generelle formel IV, kommer i betraktning f.eks. halogenider, fortrinnsvis klorider, de lavere alkylestere, fortrinnsvis metyl- eller etylester^ fenylester, amider, de lavere mono- hhv. dialkylamider, fortrinnsvis R-metyl- og N,N-dimetylamidene^ difenyl-amidene, videre N-acylamidene som f.eks. acetylamidene og benzoylamidene.
Omsetningen skjer f .eks. ved romtemperatur eller ved oppvarmning, i et inert organisk opplpsningsmiddel. Som slike kommer f.eks. folgende^ i betraktnings hydrokarboner, som benzen,, toluen eller xylen; eter, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran; klorerte hydrokarboner som metylenklorid; og lavere ketoner som aceton eller metyletylketon. Reaksjonen kan vanligvis gjennom-fares uten tilsetning av kondensasjonsmidler. Om onsket kan slike midler, f.eks, alkalimetallalkoholater og alkalimetall-hydroksyder imidlertid tilsettes.
Omsetningen av et halogenid av en karbaminsyre, hhv. tiokarbaminsyre med den generelle formel IV skjer ifolge oppfinnelsen fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som sådant kan anvendes uorganiske baser eller salter, som f.eks. et alkalihydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -karbonat og -fosfat, som natriumhydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -karbonat og -fosfat eller de tilsvarende kaliumforbindelsene. Videre kan anvendes kalsiumoksyd,.-karbonat, såvel som -fosfat og magnesiumkarbonat. I stedet for uorganiske baser eller salter egner seg også organiske baser, som f.eks. pyridin, trimetyl-eller trietylaminr diisopropylamin, eller kollidin. Disse kan, tilsatt i overskudd, også anvendes som løsningsmiddel.
I stedet for aminer med den generelle formel II, kan det ifolge oppfinnelsen ved omsetningen med et karbamin- hhv. tiokarbamin-syreklorid også anvendes N-alkalimetallderivater av disse forbindelser, som f.eks. natrium-, kalium- eller litiumderivater.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er på sin side nye forbindelser og kan f.eks. fremstilles idet man omsetter et reaksjonsdyktig derivat av en sulfonsyre med den generelle formel V,
hvor R står for en enkel alkyl- hhv. arylrest, f.eks.
en metyl-, hhv. en fénylgruppe og
m har den under formel I angitte betydning,
med 2-amino-2-imidazolin-derivater med den generelle formel VI,
hvor R^ og R^ har den under formel I angitte
betydning,
og til slutt foretaes en hydrolytisk avspaltning av acylbeskyt-telsesgruppen (R-CO-) . Den intermediært erholdte og av formel II avledede N-acylforbindelsen er heller ikke tidligere blitt beskrevet i litteraturen.
Som reaksjonsdyktige derivater av en sulfonsyre med den generelle formel V kommer i betraktning halogenider, fortrinnsvis klorider og anhydrider med den generelle formel Va, hvor R- har den under formel V angitte betydning.
Anhydrider med den generelle formel Va kan på enkel måte erholdes ved omsetning av tilsvarende substituerte sulfonsyrehalogenider med salter av tilsvarende substituerte sulfonsyrer.
Efter en annen fremgangsmåte kommer man frem til utgangsstoffer med den generelle formel II, idet man. omsetter substituerte p-(aminoalkyl)-benzensulfonamider (fremstilt analogt E. Miller, J.Amer. Chem.Soc.62, 2101 (1940)) med den generelle, formel VII,
hvor m har deri under formel I angitte betydning,
med substituerte N-(2-bromalkyl)-cyanamider i alkalisk medium.
Fremstillingen av utgangsforbindelsene med den generelle formel III og den generelle formel IV skjer ifolge de ålment kjente fremstillingsmetodene for isocyanater hhv. isotiocyanater og karbaminsyrederivater} hhv. tiokarbaminsyrederivater.
De: nye aktivstoffene eller de farmasdytisk aksepterbare saltene av disse kan administreres peroralt eller parenteralt. For saltdannelse kan anvendes fysiologisk egnede uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, vinsyre og maleinsyre, men også blodsukkersendendé sulfonyl-urinstoffer kan anvendes, som f.eks. p-toluensulfonyl-butyl-urinstoff, p-klorbenzen-sulfonyl-propyl-urinstoff og p-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-fenylsulfonyl-cykloheksyl-urinstoff. De daglige doser ligger mellom 10 og 400 mg/kg varmblodsdyr. Egnede doseenhetsformer som dragéer eller tabletter inneholder fortrinnsvis 10-200 mg av et aktivstoff ifolge oppfinnelsen, hvorved aktivstoffinnholdet utgjor 20 - 80 vektsprosent.
De efterfolgende eksempler forklarer nærmere fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. De er dog på ingen måte de eneste utforelsesformer for de samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
a) 39,8 g. l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin^dihydroklorid loses i 100 ml vann og basen
frigjøres med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres 3 ganger med 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlbsningen tilsettes 8,5 g n-propyl-isocyanat og roreSr 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum.og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-n-propylureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin smelter ved 164 - 166°. b) Ut gangsma teri alet l-[p-(2-amino-etyl)-f enylsulf onyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydroklorid fåes ifolge to fremgangsmåter: 1) 36,65 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenylsulfonylJ-2-imino-3-butyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre, og losningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Losningen inndampes i vakuum til torrhet og den erholdte olje loses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyI-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 231 - 233°.
Dette l-[p-(2-acetamido-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin kan fremstilles på folgende måte: I en losning av 8,5 g natriumhydroksyd i 85 ml vann tilsettes 17,8 g l-butyl-2-imino-imidazolidin-hydroklorid. Til den erholdte klare losning tilsettes en opplesning av 26,6 g p-(2-acetamidoetylNbenzensulfoklorid i lOO ml aceton, hvorved en temperaturhoyning inntrer. Blandingen oppvarmes til slutt 1/2 time ved 90° og derpå inndampes den i vakuum til torrhet. Den tilbakeværende rest omkrystalliseres i eddikester. Det rene l.[p-C>-acetamido-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin smelter ved 130 - 131°.
De i de folgende eksempler for fremstilling av utgangsmaterialer benyttede I-[p-(2-acetamido-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidiner erholdes på analog måte ved omsetning av p-(2-acetamido-etyl)-benzensulfoklorid med tilsvarende substituerte 2-imino-imidazolidiner. 2) En blanding av lOO ml dimetylsulfoksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 23,65 g p-(2-amino-etyl)-benzensulfonamid-hydroklorid flit.: E. Miller et al, J. Amer,Chem,Soc.62, 2101,
(1940)] og 16 g N-(2-klor-etyl)-N-butyl-cyanamid oppvarmes i oljebad og holdes 1 time ved 110° under roring. Efter avkjoling heller man på vann. Den erholdte uklare losning stilles alkalisk med konsentrert natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. Den organiske fasen torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie basen) loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Ved avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles l-[p-(2-aminoetyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 231 - 233°.
EKSEMPEL 2
Analogt eksempel 1 erholdes:
fra 38,4 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin-dihydroklorid og 12,5 g cykloheksylisocyanat 1- [p-(2-cykloheksyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin med smp. 158 - 159°.
fra 42,5 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-2-n-butyl-4-etyl-imidazolidin-dihydroklorid og 12,5 g cykloheksyliso-
cyanat l-[p-(2-(cykloheksyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-etyl-imidazolidin med smp. 98 - 99°.
fra 43,7 g l-[p-(2-amino-propyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidinr-dihydroklorid og 12,5 g cykloheksyl-
isocyanat l-[p-(2-(cykloheksyl-ureido)-propyl)-fenylsulfonyl]-2- imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 201 - 202°.
EKSEMPEL 3
Ved å gå ut fra 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n.butyl-imidazolidin-dihydroklorid erholdes analogt eksempel 1: a) med 8,5 g isopropyl-isocyanat l-[p-(2-(3-isopropyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin,
smp. 151 - 152° (fra eddikester).
b) med 9,9 g n-butyl-isocyanat 1-[p-(2-(3-n-butyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin med smp. 158 -
159° (i eddikester).
c) med 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin
med smp. 183 - 184°. (i eddikester).
d) med 11,1 g cyklopentyl-isocyanat l-[p-(2-(3-cyklopentyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin med
smp. 176 - 177° (i eddikester).
e) med 11,9 g fenyl-isocyanat l-[p-(2-(3-fenylureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-hemihydrat med smp.
210 - 211° (i eddikester).
f) med 13,5 g fenyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-fenyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin inne-
holdende 1/4 mol vann med smp. 195 - 196° (i eddikester).
EKSEMPEL 4
a) 38,4 g l-[p-(2-amino-etyl>-fenylsulfonyl]-2-^imino-3-n-propyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Den ekstraheres 3
ganger med 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridldsning tilsettes 12,5 g cykloheksyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum,
og den krystallinske tiIbakeværende rest omkrystalliseres i eddikester. Det erholdte l-[p-(2-(3-cykloheksyl-ureido)- . etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imidazolidin smelter ved 185 - 186°.
b). Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin-dihydroklorid fremstilles ifolge
to fremgangsmåter:
1) 35,2 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre og oppløsningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Oppløsningen inndampes i vakuum til torrhet og den erholdte olje loses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p^(2-amino-etyl)-benzen-sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 255 - 256°. 2) En blanding av 100 ml dimetylsulfoksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 2 3,65 g p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonamid-hydroklorid [lit.: E. Miller et al, J.Amer,Chem.Soc. 62, 2101,
(1940)] og 16 g N-(2-klor-etyl)-N-propyl-cyanamid oppvarmes
i oljebad og holdes 1 time ved 110° under roring. Efter avkjoling heller man på vann. Den erholdte uklare losning stilles alkalisk med konsentrert natronlut, mettes med• natriumklorid og ekstraheres tre ganger med metylenklorid.
Den organiske fasen torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie base) loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Ved avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 255 - 256°.
EKSEMPEL 5
a) 39,8 g l-[p- (2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann, og basen
frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Den ekstraheres 3 ganger med 250 ml metylenklorid.. Den med natriumsulfat torkedé metylenkloridlosningen tilsettes 8,5 g n-propyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester.
Det erholdte l-[p-(2-(3-n-propyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin smelter ved 154 - 156°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid-monohydrat erholdes
ifolge to fremgangsmåter:
1) 36,65 g l-[p- (2-acetamino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre, og opp-løsningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Oppløsningen inndampes i vakuum til torrhet, og den erholdte olje loses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliseres l-[p-(2-aminoétyl)-benzensulfonyl]-2-imino-3-isobutyl—imidazolidin-dihydroklorid-monohydrat med smp. 151 - 152°. 21 En blanding av 1O0 ml dimetylsulf oksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 23,65 g p- (2-amino-etyl')-benze<n->sulfonamid-hydroklorid [lit.: E. Miller et al, J. Amer.,Chem. Soc. 62, 2101,
(1940)] og 20,5 g N-(2-brometyl)-N-isobutyl-cyanamid
oppvarmes i oljiebad og holdes 1 time ved 110° under roring.
Efter avkjoling helles på vann. Den erholdte uklare opplosning stilles alkalisk med konsentrert natronlut r mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med metylenklorid.
Den organiske fasen torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie base} loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Ved avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobu tyl-imidazolidin-dihydroklorid-monohydrat med smp. 151 - 152°.
EKSEMPEL 6
På analog måte ifolge eksempel 4 erholdes ved å gå ut fra 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid med 12,5 g cykloheksylisocyanat l-[p-(2-(3-cykloheksyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin med smp. 1.71 - 172,5° (i eddikester).
EKSEMPEL 7
a) 41,0 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i lOO ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Den ekstraheres 3' ganger med 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes 5,7 g metyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. Det
erholdte l-[p-(2-(3-metyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin smelter ved 129 - 130°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid erholdes ifolge
to fremgangsmåter:
1) 37,8 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre og losningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Opplosningen inndampes så i vakuum til torrhet og den erholdte olje loses i alkohol. Ved avkjoling krystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-benzen-sulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 2 70° ut. 2) En blanding av 100 ml dimetylsulfoksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 23,65 g p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonamid-hydroklorid [lit.: E. Miller et al, J.Amer.Chem.Soc.62, 2101,
(1940)] og 17,2 g N-(2-klor-etyl)-N-cyklopentyl-cyanamid oppvarmes under roring 1 time i oljebad på 110°. Efter avkjoling heller man på vann. Den erholdte uklare opplosning stilles alkalisk med konsentrert natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie base) loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Efter avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 2 70° (spaltning).
' EKSEMPEL 8
Utgående fra 41,0 g l-[p- (2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes analogt eksempel 7: a) med 9,9 g n-butyl-isocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp.
134 - 136° (i eddikester).
EKSEMPEL 9
a) 42,4 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid opploses i lOO ml vann
og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres 3 ganger med 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosningen tilsettes 9,9 g n-butyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-n-butyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyi-imidazolidin smelter ved 161,5 - 162°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes
ifolge to fremgangsmåter:
1) 39,2 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-^n saltsyre og losningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Losningen inndampes i vakuum til torrhet og den erholdte olje loses i alkohol.
Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulf onyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 247 - 250°. 2) En blanding av 100 ml dimetylsulfoksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 23,65 g p- (2-amino-etyl)-benzensulfonamid-hydroklorid [lit.: E. Miller et al. J.Amer.Chem.Soc.62, 2101,
(1940)] og 23,1 g N-(2-brom-etyl)-N-cykloheksyl-cyanamid oppvarmes i oljebad og holdes 1 time ved 110° under roring. Efter avkjoling heller man på vann. Den erholdte uklare losning stilles alkalisk med konsentrert natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie base) loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Ved avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles I-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulf onyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 247 - 250°.
EKSEMPEL 10
Utgående fra 42,4 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnås analogt eksempel 9.
a) med 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-2-tio-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin
med smp. 186 - 187° (i eddikester);
b) med 11,9 g fenyl-isocyanat l-[p-(2-(3-fenyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med
smp. 210,5 - 212° (i eddikester);
c) med 13,5 g fenyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-fenyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med
smp. 188 - 189° (i eddikester).
EKSEMPEL 11
43,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-metylcyklo-heksyl)-imidazolidin-dihydroklorid opploses i 100 ml vann og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosningen tilsettes 8,5 g n-propyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. 1- [p-(2-(3-n-propyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-(4-metylcykloheksyl)-imidazolidin, inneholder 1/4 mol vann og smelter ved 162,5 - 163°.
Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-benzensulfonyl]-2-imino-3-(4-metyl-cykloheksyl)-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes ifolge to fremgangsmåter: a) 40,7 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-(4-metyl-cykloheksyl)-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre
og losningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Losningen inndampes så i vakuum til torrhet og den erholdte oljej opploses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-benzen-sulfonyl]-2- imino-3-(4-metyl-cykloheksyl)-imidazolidin-dihydroklorid med
e
smp. 260° (under spaltning).
b) En blanding av lOO ml dimetylsulfoksyd, 11,2 g pulverisert kaliumhydroksyd, 23,65. g. p-(2-amino-etyl)-benzen-sulfonamid-hydroklorid [lit.: E. Miller et al, J.Amer.Chem.Soc. 62, 2101,
(1940)] og 200 g 2-klor-etyl-(4-metyl-cykloheksyl)-cyanamid oppvarmes i- oljebad og holdes 1 time ved 110° under roring.
Efter avkjoling heller man på vann. Den erholdte uklare
losning stilles alkalisk med konsentrert natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med metylenklorid.
De organiske faser torkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje (frie base) loses i alkohol og stilles sur med mettet alkoholisk saltsyre. Ved- avkjoling og eventuell utspedning med eter utfelles l-[p-(2-amino-etyl)-benzen-sulf onyl]-2-imino-3-(4-metyl-cykloheksyl)-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 260° (under spaltning).
EKSEMPEL 12
Utgående fra 49,8 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-metylcykloheksyl)-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes analogt eksempel 11: a) med 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-metylcykloheksyl)-imidazolidin med smp. 170 - 171°' (i eddikester); b) med 12,5 g cykloheksyl-isocyanat l-[p-(2-(3-cykloheksyl-ureido)-etyl)-f eny1sulfony1]-2-imino-3-(4-me ty1cykloheksy1)-imidazolidin med smp. 179 - 182° (i eddikester); c) med 11,9 g fenyl-isocyanat l-[p-(2-(3-fenyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-metylcykloheksyl)-imidazolidin med smp. 213 - 214° (i eddikester); d) med 13,5 g f enyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-f enyl-2.-tio-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-metyl-cykloheksyl)-imidazolidin med smp. 181,5 - 182,5° (i eddikester).
• *
EKSEMPEL 13
Analogt eksempel 11 oppnåes:
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 7,7 g etyl-isotiocyanat l~[p-(2-(3-etyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imirio-3-cykloheksyl-imidaz01idin med smp. 140°. fra 42,3 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonylJ-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 7,3 g metyl-isotiocyanat l-[p- (2-t3-metyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 187 - 188°. fra 40,9 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 7,7 g etyl-isotiocyanat 1-[p-(2-(3-etyl-2-tioureido)-etyl-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 178°. fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 7,3 g- metylisotio-cyanat l-[p- (2- (3-metyl-2-tioureido)-etyl)-f-enylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 179°. fra 39,7 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid og 13,7 g cyklopentylisotio-cyanat 1-[p-(2-(3-cyklopentyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2- imino-3-n-butyl-imidazolidin med smp. 206 - 207°. fra 35,5 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-metyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2- (3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-metyl-imidazolidln med smp. 174,5 - 176°. fra 38,1 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3- allyl-imidazolidin med smp. 170 - 172°. fra 42,5 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(1,2-dimetyl-butyl)-imidazolidin-dihydroklorid og 8,7 g etyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-etyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-(1,2-dimetyl-butyl)-imidazolidin med smp. 122,5 - 124°. fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 10,1 g n-propylisotio-cyanat l-[p-(2-(3-n-propyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 184,5 - 185°. fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 10,1 g isopropylisotio-cyanat l-[p-(2-(3-isopropyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 196 - 197°. fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-iminb-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 179 - 180°. fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g sek.butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-sek.butyl-2-tioureido)-etyl)-fenyl-sulf onyl] -2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 191 - 192°: fra 40,9 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g tert.butyl-isotiocyanat l-[p- (2-(3-tert.butyl-2-tioureido)-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 190 -
191° (spaltning).
fra 40,9 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid og 12,9 g isopentylisotio-
cyanat l-[p-(2-(3-isopentyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp.196 - 197°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 10,1 g n-propyl-isotio-
cyanat l-[p-(2-(3-n-propyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-
imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 174 - 175°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonylj-2-imino-3-cyklc~ heksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 10,1 g isopropyliso-
tiocyanat l-[p-(2-(3-isopropyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2- imino-3-cykloheksyr-imidazolidin med smp. 186 - 187°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 9,9 g cyklopropylisotiocyanat l-[p-(2-(3-cyklopropyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3- cykloheksyl-imidazolidin med smp. 116,5 - 118°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g sek.butyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-sek.butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp.
186 - 187°. . fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g tert.butyl-isotiocyanat 1-[p-(2-(3-tert.butyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp.
201 - 202°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazOlidin-dihydroklorid og 12,9 g isopentyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-isopentyl-2-tioureido)-etyl)-f enylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 193,5-194,5°.
fra 42,3 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin.-dihydroklorid og 14,3 g n-heksyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-n-heksyl-2-tioureido)-etyl)-fenyl-sulf onyl] -2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 172,5 - 173.
fra 42,1 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksen-3-yl-imidazolidin-dihydroklorid og 11,5 g n-butyl-isotiocyanat l-[p-(2- (3-n-butyl-2-tioureido)-etyl)-fenyl-sulf onyl]-2-imino-3-cykloheksen-3-yl-imidazolidin med smp.
149 - 151°.
fra 43,7 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 8,7 g etyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-etyl-2-tioureido)-propyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 162 - 163°.
EKSEMPEL 14
a) 41,1 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-metyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann
og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 8,5 g n-propyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og den krystallinske rest omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-n-propyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-metyl-imidazolidin smelter ved 109 - 112°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-metyl-imidazolidin-dihydroklorid fåes ifolge
folgende fremgangsmåte:
38,0 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-metyl-imidazolidin loses i 370 ml 2-n saltsyre og opplosningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Losningen inndampes så i vakuum til torrhet og den erholdte olje loses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-metyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 240° (spaltning).
EKSEMPEL 15
Utgående fra 41,1 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-metyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes analogt eksempel 14 med 12,5 g cykloheksyl-isocyanat l-[p-(2-(3-cykloheksyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-metyl-imidazolidin med smp. 137 - 138° (i eddikester).
EKSEMPEL 16
a) 41,1 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann
og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres
med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 11,3 g isoamyl-isocyanat og ror.es 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-isoamyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-5-metyl-imidazolidin smelter ved 117 - 118°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid fremstilles
analogt 14 b) fra 38,0 g l-[p-(2-acetamino-etyl)-fenylsulfonyl]-2- imino-3-butyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid, smp.
255 - 257°.
EKSEMPEL 17
39.7 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3
ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 11,1. g cyklopentyl-isocyanat og : rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum
og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-cyklopentyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3- n-propyl-5-metyl.-imidazolidin smelter ved 137 - 138°.
Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-benzensulfonyl]-2-imino-3-propyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes som folger: 36,6 g l-[p- (2-acetamino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-iraino-3-propyl-5-metyl-imidazolidin opploses i 370 ml 2-n saltsyre og. losningen kokes 6 timer ved tilbakelop. Losningen inndampes så i vakuum til torrhet og den erholdte olje opploses i alkohol. Ved avkjoling utkrystalliserer l-[p-(2-amino-etyl)-benzen-sulfonyl]-2"-imino-3-propyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid med smp. 241 - 242°.
EKSEMPEL 18
39.8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i lOO ml vann og basen
frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3
ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes 12,5 g cykloheksyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i.
vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-cykloheksyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-5-metyl-imidazolidin smelter ved 99,5 - 100,5°.
Utgangsmaterialet, l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-5-metyl-imidazolidin-dihydroklorid, fremstilles analogt eksempel 17.
EKSEMPEL 19
a) 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og basen
frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 14 g 4-cykloheks-3-enyl-isotiocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-cykloheks-3-enyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin smelter ved 182 183°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes ifolge de i
eksempel lb) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 20
39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes 9,9 g n-butyl-isocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum bg det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-n-butyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin smelter ved 144 - 144,5°.
Utgangsmaterialet, l-[p-(2-amino-etyl)-fenyl-sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid fremstilles analogt eksempel 5 b).
EKSEMPEL . 21
a) 41,O g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i lOO ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 14,1 g cykloheksyl-isotiocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og den krystalline rest omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-cykloheksyl-2-tioureido).-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin smelter ved 21S - 216°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl |-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter
de i eksempel 7 b) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 22
a) 42,4 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i lOO ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes 12,7 g cyklopentyl-isotiocyanat og rores 1 time. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og det krystallinske residum omkrystalliseres i eddikester. l-[p-(2-(3-cyklopentyl-2-tioureido)-etyl)-f enylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imi-dazolidin smelter ved 206 - 207°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter
de i eksempel 9 b) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 23
Utgående fra 42,4 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes analogt
eksempel 2 2:
a) med 14 g cykloheks-3-enyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-cyklo-heks-3-enyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 208,5 - 209,5° (i eddikester); b) med 14 g cykloheksyl-isotiocyanat l-[p-(2-(3-cykloheksyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 214 - 215° (i eddikester).
EKSEMPEL 24
a) 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 20 g trietylamin. Derefter drypper man til ved romtemperatur opplosningen av 23,2 g difenyl-karbaminsyreklorid i lOO ml metylenklorid og rorer i 4 timer ved romtemperatur. Derefter vasker man det to ganger med 30 ml vann. Den vandige fase ekstraherer man to ganger med 100 ml metylenklorid. De forenede metylenklorid-
faser gir efter torkningen med natriumsulfat, filtreringen og inndampningen l-[p-(2-(3-difenyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidinet, som omkrystallisert i eddik-
ester smelter ved 96,5 - 98°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter de
i eksempel lb) angitte forskrifter.
EKSEMPEL' 25
a) 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid loses.i lOO ml vann og basene
frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3
ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 20 g trietylamin. Derefter drypper man til ved romtemperatur opplosningen av 14,8 g piperidino-karbonylklorid i 100 ml metylenklorid og rorer i 4 ti mer ved romtemperatur. Derefter vasker man det med to ganger 30 ml
vann. Den vandige fase ekstraherer man to ganger med lOO ml metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser gir efter torkning med natriumsulfat, filtrering og Inndampning l-[p-(2-(3-pi.peridino-karbamido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, som omkrystallisert i eddikester smelter ved 179,5 - 180,5°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter de i
eksempel lb) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 26
a) 39,8 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og
basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med
3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med .20 g trietylamin. Derefter drypper man til ved romtemperatur opplosningen av 9,8 g dimetyl-karbaminsyreklorid i 100 ml metylenklorid og rorer i 4 timer ved romtemperatur. Derefter vasker man det med to ganger 30 ml vann. Den vandige fase ekstraherer man to ganger med lOO ml metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser gir efter torkningen med natriumsulfat, filtreringen og inndampningen 1-[p-(2-(3-dimetyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidlnet, som omkrystallisert i eddikester smelter ved 132 - 135°.
b) Utgangsmaterialet l-[p- (,2-an i no-etyl)-f enylsulf onyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter
de i eksempel 5b) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 2 7
Analogt eksempel 2 8 oppnåes:
fra 39,6 g 1-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid og 15,0 g morfolinokarbonyl-klorid l-[p-(2-morfolino-karbamido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin med smp. 176 - 177°.
fra 42,5 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin-dihydroklorid og 13,9 g N-n-butyl-N-metylamino-karbonylklorid l-[p-(2- (3-n-butyl-3-metyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin med smp. 134 - 136°.
fra 39,6 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid og 13,9 g N-n-butyl-N-metyl-amino-karbonylklorid l-[p-(2-(3-n-butyl-3-metyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin med smp. 136 - 137°.
EKSEMPEL 28
a) 41,0 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og
basen frisettes med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. I den med natriumsulfat torkede
metylenkloridlosning drypper man til ved romtemperatur opplosningen av 23,2 g difenylkarbaminsyreklorid i lOO ml metylenklorid og rorer i 4 timer ved romtemperatur. Derefter vasker man det med to ganger 30 ml vann. Den vandige fase ekstraherer man to ganger med 100 ml metylenklorid. De forenede metylen-kloridf aser gir efter torkningen med natriumsulfat, filtrering og inndampning l-[p-(2-(3-difenyl-ureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-hydroklorid, som omkrystal-li sert i eddikester smelter ved 209 - 210°.
b) Utgangsmaterialet l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-dihydroklorid oppnåes efter
de i eksempel 7b) angitte forskrifter.
EKSEMPEL 2 9
39,7 g l-[p-(2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid loses i 100 ml vann og basen frigjores med 150 ml 2-n natronlut. Det ekstraheres med 3 ganger 250 ml metylenklorid. Den med natriumsulfat torkede metylenkloridlosning tilsettes med 20 g trietylamin. Derefter drypper man til ved romtemperatur opplosningen av 15 g 1-morfolinyl-karbonylklorid i 100 ml metylenklorid og rorer i 4 timer ved
romtemperatur. Derefter vasker man det med to ganger 30 ml vann. Den vandige fase ekstraherer man to ganger med 10O ml metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser gir efter torkning med natriumsulfat, filtrering og inndampning l-[p-(2-(1-morfolinyl-karbonamido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidinet, som omkrystallisert i eddikester smelter ved 176 - 177°.
Utgangsmaterialet, 1-fp- (2-amino-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin-dihydroklorid, oppnåes efter de i eksempel lb)r angitte forskrifter.
EKSEMPEL 30
5 g l-[p-(2-(3-etyl-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl]-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin med smp. 178° loses under svak oppvarmning i 100 ml 2-n saltsyre. Efter avkjoling med isvann, skiller l-[p-(2- (3-etyI-2-tioureido)-etyl)-fenylsulfonyl}-2-imino-3-cyklopentyl-imidazolidin-hydrokloridet med smp.
166 - 168° seg ut.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme derivater av p-aminoalkyl-benzensulfonamid med den generelle formel I,
    hvor R^ betyr en eventuelt forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, en allylrest, en cykloalkyl-hhv. cykloalkenylrest med 5 - 8 karbonatomer, R 2 hydrogen, en etyl- eller en metylgruppe, R^ en eventuelt forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en cykloalkyl- hhv. cykloalkenylgruppe med hoyst 8 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer, en fenylgruppe, R 4 hydrogen, en eventuelt forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en fenylgruppe, R^ og R^ tilsammen en polymetylenkjede med 4-7 karbonatomer, som kan være avbrutt av et oksygenatom, X oksygen eller svovel, og m 2 eller 3, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II, hvor R^, R „ og ra har den under formel I angitte betydning, med et isocyanat hhv. isotiocyanat med den generelle formel III, hvor R^ og X har den under formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en karbaminsyre hhv. tiokarbaminsyre med den generelle formel IV, hvor R3, R4 og X har den under formel I angitte betydning, og overforer de erholdte reaksj onsprodukter, om onsket r i saltet til en uorganisk eller organisk syre. Anførte publikasjoner: Ålment tilgjengelig norsk patentsøknad nr. 968/69
NO2971/70A 1969-08-08 1970-07-31 NO124373B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1208569A CH513874A (de) 1969-08-08 1969-08-08 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-(Aminoalkyl)-benzolsulfonamids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO124373B true NO124373B (no) 1972-04-10

Family

ID=4379702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2971/70A NO124373B (no) 1969-08-08 1970-07-31

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3725430A (no)
AT (1) AT303750B (no)
BE (1) BE754597A (no)
BG (2) BG17544A3 (no)
CA (1) CA925089A (no)
CH (2) CH513874A (no)
DE (1) DE2039419C3 (no)
DK (1) DK125854B (no)
ES (1) ES382540A1 (no)
FI (1) FI52461C (no)
FR (1) FR2068476B1 (no)
GB (1) GB1313578A (no)
IE (1) IE34445B1 (no)
IL (1) IL35080A (no)
NL (1) NL167423C (no)
NO (1) NO124373B (no)
PL (1) PL80964B1 (no)
SE (1) SE367408B (no)
ZA (1) ZA705468B (no)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052113A (no) * 1963-02-07
DE1218154B (de) * 1964-04-20 1966-06-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US3538085A (en) * 1966-03-24 1970-11-03 Geigy Chem Corp 1-phenylsulfonyl-2-imino-imidazolidines and hexahydropyrimidines
CH505829A (de) * 1968-03-14 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids

Also Published As

Publication number Publication date
AT303750B (de) 1972-12-11
IL35080A0 (en) 1970-10-30
CH518287A (de) 1972-01-31
CH513874A (de) 1971-10-15
DE2039419C3 (de) 1978-09-14
US3725430A (en) 1973-04-03
IL35080A (en) 1973-11-28
ZA705468B (en) 1971-04-28
IE34445L (en) 1971-02-08
PL80964B1 (no) 1975-08-30
NL167423C (nl) 1981-12-16
CA925089A (en) 1973-04-24
DE2039419B2 (de) 1978-01-05
FI52461B (no) 1977-05-31
DE2039419A1 (de) 1971-02-18
BG17961A3 (bg) 1974-03-05
FI52461C (fi) 1977-09-12
GB1313578A (en) 1973-04-11
BE754597A (fr) 1971-02-08
FR2068476B1 (no) 1973-12-21
NL7011391A (no) 1971-02-10
ES382540A1 (es) 1972-12-01
SE367408B (no) 1974-05-27
DK125854B (da) 1973-05-14
IE34445B1 (en) 1975-05-14
FR2068476A1 (no) 1971-08-27
NL167423B (nl) 1981-07-16
BG17544A3 (bg) 1973-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100733752B1 (ko) Ｎｐｙｙ５ 길항제
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO159136B (no) Truseinnlegg.
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US9139518B2 (en) Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonistic activity
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO780558L (no) Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO171025B (no) Takplate
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO124373B (no)
US3449346A (en) Benzenesulfonyl ureas
US3654357A (en) Bicyclic sulfonylthiourea derivatives
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
IE45782B1 (en) 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyanoziridines
IL31802A (en) (p-amino alkyl phenylsulphonyl)-2-imino-imidazolidine derivatives and process for their preparation
NO122920B (no)
NO117362B (no)
NO129742B (no)
NO128997B (no)
NO129741B (no)
NO157319B (no) Stavvikling med tvunnede delledere for en elektrisk maskin med merkespenning &gt; 3,3 kv og fremgangsmaate for fremstilling av stavviklingen.