DE2034961A1

DE2034961A1 - Heterocyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE2034961A1
Application number: DE19702034961
Authority: DE
Inventors: Patrick Camberley Surrey Verge John Pomfret Henley on Thames Oxfordshire Roffey (Großbritannien)
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1969-07-15
Filing date: 1970-07-14
Publication date: 1971-02-11
Also published as: IE34365B1; FR2059513B1; IL34894A0; US3691160A; BE753299A; AT299941B; FR2059513A1; OA03641A; IL34894A; CH511884A; CA924719A; IE34365L; NL7010389A

Description

Patentanwalt· -Dipl. !ng F. Weickmsnr.

Dipl. >nq. ⁵J.liVBickp'8M . Γ^;ρί.PHs.Dr. K. Fineke '
Dipl. Ing F.Λ. WsHcw ι·-. nip|.Chem.B. lluber
3 Müiohep 7 ?, MrtMsir. 22

Sch/Gl

IHDÜSriSlESS LBiISiID, .Henrietta Placo,,..ioHüon, V/..1.

Hetex'ocyclische' Verhiiidungen

Die-Erfindung betrifft eine neue Klasse' heterocycliseher cliemischor Verbindungen, die eine Reirie von .Verbindi-'ngen ura-fasöt,-v/elche eine VJirlc3ani].ceit gegenüber bestinanten. inensch.™ liclien und tierisclien Parasiten, iiisbeaoncTere Parasiten den Genus von Protozoen-Parasiten, die als Srypanosoirddae bekannt sind;, besitsen. Die Klasse'neuer .Verbindungen umfasst .'ferner andere neue Verbindungen, die sich zur Erstellung der biologic eh. aktiven Verbindungen eignen.

Die verschiedenen Kraniche it on, die aiisa/aimen fas send als S'ry-' panoaomiasiß bezeiclmet v/erdon können und durch einen Uefall-

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des Blutplasmas von Menschen und ÜJieren durch die verschiedenen Trypannnomidae-Spezies verursacht werden, sind ein . ernsthaftes medizinisches Problem, insbesondere in tropischen Klimata. Es wurden bereits seit vielen Jahren Versuche unternommen, diese Krankheiten auf chemotherapeu tischen Wege zu behandeln, beispielsweise unter Vei^enc-un^ des arsenartigen Arzneimittels, das als 5ryparsamid beücannt ist (HH₂.00.CiT₂IiILO₆H₄,A₈O(OH)(OUa)₁.1/2H₂O). Es vmrden jedoch bisher keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt»

Es wurden nunmehr neue chemische Verbindungen aufgefunden, welche eine bemerkenswerte in vivo-Aktivität gegen verschiedene Spezies von Trypanasoinidae besitzen.

Durch die Erfindung werden chemische /erbindungen der allgemeinen !«Oxmel

Tl

zur Verfügung gestellt, worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, η 0 oder 1 ist und X.. -CHpQ, wobei Q eine quaternäre Ammonium^ruOpe ist, -GO.IL oder

-C =	H -	\	R"
ι
R

bedeutet, v/obei R für V,^rass erst off oder niedrig-ΑΙΙςνΙ steht, R^! und R" getrennt Wasserstoff, niedrig-Aikyl, Hydroxy(niedrig-Alkyi) oder niedrig-Alkoxy-(niedi\ig)~Allcyl bedeuten, oder R' und R" zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5-7 liingatomen bilden, wobei bis zu zwei dieser Atome Heteroatome sind, die aus Stickstoff,

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iianerstoff oder fJehv/efel bestehen, und wobei der Rest der Atone sich au& Kohlenstoffatomen zusanmensetat, und wobei ferner do- !iin^.fP^tibcncnfalls in irgendeiner verfügbaren ;;>telliuK- curcli eine oder molarere niedrig-AH^l-, ilydra::y-(nicdrig)--Alkyl- oder Hydroxy!-Gruppen substituiert ist und c.tva VOr¹Pa-K"ene Schwefelatome gegebenenfalls oxydiert Bind.

Ifnter den Begriffen "nieäriß-Alkyl" und "niedrig-Alkoxy" nollen Alltyl- itnd Alkoxj'repte verstanden v/erden, die 1-6 Kolile.nn toff atome enthalten -■■-..

Die■ VerbJniluKßen der vorstellenden -allce-iaeinen Fornel, in denon X. für ρ· ßteht, boßitaen dio vorstehend

R "

cii'v.'ähn-tc t.'irkr.airJröif ge^esT Trypanosonidae-, Die Verbin duns en. dci' voreichend anneoßboneji allgemeinen Pornel, in v/olchon X^ -GlI₉Q ode:·.» ~C0.R bedeutet, eignen nach"als cheninche Zv:i~ Gclia;<)proilukte für die Synthese der biologisch \;irIsamen Vor·-.

Bovorr:ii{:xß Beispielo für die Gruppen K¹ und R" in der vorstehend r.n^egebenen allgemeinen Porrel sind I'.ethyl, Ät\iyl_t Propyl, Isopror»yl, n-Butj'l, c-Buty], Isobutyl,· tert.-JButyl,-IlydroxynetHi'l, Hydicosyiitliyl, llethoxynetlV)-!, Athoxynethyl, iLthoxyätJtyl und Uethoxyäthyl. Falls IV und R" Kusaunen r.it dem Stickstoffatom!, nit v/elchem sie verknüpft Bind, einer, heterocyclischen Ring bilden, sind die bevorEngten heterocyclische?! Hinge Tyrrolidinoringe, üorpholinoringe, Shioraorpholinoringe sov.'ie deren S-oxydierten Derivate, d.h. deren I-ono- und Dioxyde, Piperidinoringe, Piperazinoringe sowie Honopipericiinoringe, \iobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch einen oder durch swei Reste substituiert sein

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kann·, die gleich oder verschieden sein können, und aus Methyl, Äthyl, Hxydroxyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl bestehen können,

"Die "Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, in v/elcher X₁ JR¹ bedeutet, können in der

¹ -G=IMi

¹ ^R" R

Yteise hergestellt v/erden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

_1T ¹UJ

CO.R

mit einer Verbindung der Formel

HBH III

E"

Worin R, R¹, R", η und Y die vorstehend angegebenen Bedeu~ tungen besitzen, umgesetzt wird.

Die eine Carbonylgruppe enthaltenden Zv/isehenverbindungen der allgemeinen Fornel II, die selbst neue Verbindungen sind, können nach verschiedenen Synthesemethoden hergestellt werden, Sie können beispielsweise durch Behandeln einer bindung der Formel .

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X JL- (CH=CH)_nA β

Ν—'S.

AJ

Hal

mit p-Nitrosodimethy!anilin in Gegenwart eines Katalysators anschliessende Hydrolyse des Produktes oder durch Behandeln einer Verbindung der Formel

(CII=CH)

Hal V

mit verdünntelr Essigsäure, wobei R, η und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hai für ein Halogen steht, hergestellt v/erden. Die Reaktion einschliesslich der Behandlung des Pyridiniumsalzes mit, p-Hitrosodimethylanilin ist eine besondere IPprm der sogenannten Eröhnke-Reaktion, die in "Angewandte Chemie" (Internationale Ausgabe), _;Band 2, auf den Seiten 380 - 393 beschrieben wird. Die Reaktion des Hexaniiniumsalzes mit verdünnter Essigsäure ist eine besondere lorn der sogenannten Sommelet-Reaktion, die in "Organic Reactions", Band 8, Seite 203 (1954) beschrieben wird.

o quaternären Ammoniumsalze selbst, d.h. die Verbindungen der Formel

(CH=CH)₁

CH₂Q

VI

in welchen Q eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, können'

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BAD ORJGfWAL

durch Umsetzung des tertiären Amins, welches der quaternären Ammoniumgruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel

NO₂

CHp

VII

worin η und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen fc und Hai für Halogen steht, hergestellt werden.

Eine wahlweise durchführbare Methode zur Herstellung der vorstehend erw.ähnten₉ eine Carboxylgruppe enthaltenden Zwischen-· verbindungen besteht darin, eine Verbindung der Formel

viii

mit einem α-Halogenketoaldehyd oder mit einem Acetal dessel ben oder mit einem α-Halogendiketon zu kondensieren. Eine andere Methode besteht in einem Ersatz des Halogenatoms in der Verbindung -

CHRHaI

NO₂ · ^T - "

durch .den Rest -O.CO.R'¹¹, worin R¹¹¹ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, beispielsweise niedrig-Alkyl, und zwar beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalisalz der Säure R^fff. COOH sowie anschlie3sende

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\ 8AD ORIGINAL

I · f <

Hydr.olyse des erhaltenen Esters in'Gegenwart einer Mineralsäure, worauf der erhaltene primäre Alkohol zu dem Aldehyd oxydiert wird. Bei der Durchführung der letzteren Methode ist das verv/endete Alkalisalz der Säure H¹ " , COOH vorzugsweise Jlatriumacetat, wobei jedoch auch andere Acetate eingesetzt werden können, beispielsweise Kaliumacetat, R ist vorzugsweise Wasserstoff. Die erste Stufe der Reaktion wird in zv/ecicciässiger Weise in Dimethylformamid bei ungefähr 70 - 95°C durchgeführt. Handelt es sich bei dein Ilalogenid-Ausgangsmaterial um eine Chlor- oder Bromverbindungen, dann ist die An- -veoenheit von Natriumiodid oder Kaliumiodid in der Reaktionsmiüellung vorteilhaft. Bei der Durchführung der O>:ydations-BtuCe besteht das eingesetzte Oxydationsmittel vorzugsweise aus llatriuradichromat in Eiesessig, v/obei jedoch auch andere OxydationoMittel ven/endet werden können, beispielsweise Chronitrioxyd in Schwefelsäure oder Eisessig.

Die Verbindungen der Formel

C=H-N': y

NO₂

besitzen eine^ in vivo-Vfirksamlceit gegenüber verschiedenen Spezies von Srypanasomidae, beispielsweise Trypanosoma cruzi, a?3?ypanosoma HhodeBienee, Trypanoaoma Congolense und üiripanosoma Gambienee« Es hat sich ferner herausgestellt, dass die Verbindungen eine gewisse in vitro-Aktivität gegenüber verschiedenen Spezies von Fungi und Bakterien aufweisen. Insbesondere sind die Verbindungen der vorstehdend angegebenen allgemeinen Formel X für eine Behandlung von Irypanosomiasis wirksain, wenn sie parenteral in Dosen «wie ehe η ungefähr 10

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und 15 mg/kg pro Tag während einer Zeitspanne von wenigstens 3 Tagen verabreicht v/erden. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Grosse der Dosis sowie die Häufigkeit und Dauer der Verabreichung natürlich von verschiedenen Bedingungen abhängig sind, beispielsweise von der Stärke und Dauer der Infektion, der Spezies der auftretenden Parasitenorganißmen, der Grosse dec , voL dem Parasiten befallenen Individuums, dem allgemeinen Zu-■· stand des Individuums oder dergleichen. Erfolgt beispielsweise eine parenteral© Verabreichung an Mäuse, die mit Trypanosornes infiziert sind, in .einer Dosis von ungefähr 10 - 500 mg/kg, P dann vermögen die erfindungsgemäsaen Verbindungen die Übe rl 0·- bens.'ieit der infizierten Mäuse "gegenüber nicht-behandelteri Vergleich.srnäunen zu erhöhen. In vielen Fällen werden 30 Tage nach der Behandlung infizierter Käuse mit Dosen zwischen ungefähr 100 und 5CO mg/kg keine Parasiten mehr festgestellt.

Die Verbindungen der Formel X besitzen ferner eine relativ ge- · ringe Toxizität gegenüber Warmblütern. Beispielsweise beträgt die LD₁-Q in Mäusen normalerweise mehr als 800 mg/kg bei einor Verabreichung auf i.p.-V/ege.

Die Verbindungen der Formel X werden gewöhnlich in Verbindung,· fe mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger" verabreicht. ' Daher erstreckt sich der Nahmen der Erfindung auc'h auf pharmazeutische Formulierungen, die eine oder mehrerTe_ndieser Verbindungen in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischem Träger enthalten. Die pharmazeutische Formulae rung, kann beispielsvreise in Form von Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung in einer Einheitsdosiereungsform oder in Lösurg oder Suspension in einer pharmazeutisch verträglichen Tragerflüssigkeit vorliegen.

009887/2231 BADO«_eim

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 2-(5--Hitro-2~tIiienyl)-4--thiagolylmethyj.he.-K-aminiiirachlorid

Eine Lösung -von 51 g (0,1-96 Mol) -2-(5-Nitro-2-thienyl)-4-chlormethylthiazol und 40 g(0,285 Mol) Hexamin in 400 ml Chloroform wird gerührt und unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 20 Stunden gekocht. Das feste Produkt wird gesammelt, in Ohloroform gewaschen tind getrocknet. Dabei erhält man 75 g eines Produkts mit einem· Schmelzpunkt von 210 - 215 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

-2^

13 g (0,05 Mol) 2-(5-Hitro.-2-thienyl)~4-chlormethylthiasol werden in 50 ml Pyridin auf einem Dampfbad während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf der kristalline Feststoff gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet wird» Das Produkt wird aus Ithanol umkristallisiert» Es fällt in einer Menge von 12,6 g an und besitzt einen Schmelz- | punkt von 255⁰C.
Analyse: O^H^H^OgSpCl

Berechnet: C 45,95, H 2,96, H 12,37, S 18,87, Cl 10,44 Gefunden: 0 45,96, H 5,21, N 12,43, S 19,10, 01 10,65.

Beispiel 5

2-(5-Hltro-2-f ury 1 )~4-thiazoly line thy lhescaminiumchlorid ·

50g (0,3 Mol) 5-Mi-tro-2-thiocarbamylfuran und 65 g (0,5 Mol) 1,3-Diohloraceton werden in 80 ml Dioxan suspendiert und auf

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- ίο -

einem Warmwasserbad während einer Zeitspanne von 1 1/2 Stunden bei 70-8O⁰O unter einer Innenatmosphäre aus Stickstoff erhitzt» Unter Bildung einer dunklen Lösung wird HCl in Freiheit genetzt. Es v/erden 500 ml Wasser zugesetzt, wobei· ein festes kristallines Produkt erhalten wird.

Eine Umkristallisation aus Benzol und Petroläther (60-8O⁰O) liefert 51 g 2-(5-Nitro-2-furyl)~4-ehlorEiethylthiazol ciit einem Schmelzpunkt von 128 - 130⁰C.

Eine lösung von 19,3 g (0,079 Mol) des vorstehend erwähnten Chlormethylthiazols und 14 g (0,1 KoI) Hexamin in 150 ml Chloroform v/ird unter RückflusG während einer Zeitspanne von 6 Stunden gekocht. Der gelbe niederschlag des Hexa&iiniumsalzes v/ird gesammelt, in Chloroform gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 30,3 g des Produkt. Es besitzt keinen ■scharfen Schmelzpunkt.

Beispiel 4 2~(5-Hitro-2-thienyl)-4-formylthiazol

34 g (0,1 MoI) 2-(5-Nitro-2~thienyl)-4-thiazolylmethylpyridiniumchlorid und 18,7 g (0,1 KoI) p~Mtroso-xT,li-dimethylanilinhydrochlorid v/erden in 75 ml Methanol unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, .worauf 100 ml einer 2n ITatriumhydroxydlösung langsam zugesetzt'werden, .Die Farbe der Mischung wird dunkelgrün und anschliessend rötlich-braun, worauf ein fester kristalliner Niederschlag aus N-(p-Dimethylaminophenyl)-2-(5-nitro-2-thienyl)-4~thiazolylnitron gebildet wird. Die Suspension wird mit 300 ml Wasser verdünnt, worauf der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet v/ird.

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Ausbeute: 27,7 g (P. 218°C)

1 γ_f 7 g (0,047.-Hol) des vorstehenden Hitrons werden in 250 nil V/asaer suspendiert, das 50 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoff s Hure enthält. Die 3 us pens ion v/ird während einer Zeitspanne von 10 Hinuten auf einem Heisswaeserbad pr\*ürmt. Die Par.be schlägt von rötlich-braun nach gelb um. Die Suspension wird abfiltriert, worauf der feste Ky".hon mit V'afiser gewaschen und getrocknet v/ird. Eine Um kristallisation au.? Dioxar-Und Petrolätber (60-UO⁰C) liefert 9,5 g eines gel^on Produktes mit einem P. von 171 - 172°G. Bezüglich der Analyse siehe Beispiel 5.

67,Og (0,167 Mol) 2-(i5"liitro-2-thienyl)-4-thiai5olylraethylhexaminiumchlorid v»*e?:den zusammen mit 15 g Hexamin verrülirt und gekocht, und zwar in yjO ml einer 50 /üfen wässrigen 3]ssigsä.i\re während einer Zeitspanne von 1 Stunde. Während dieser Zeitspanne wird ein gelber niederschlag gebildet. ?00 ml Eisessig v/er den zugesetzt, worauf das Kochen solange fortgesetzt wird, bis die Auflösung beendet ist. Die heisse Lösung wird mit entfärbender Aktivkohle behandelt und in heissera Zustand filtriert. Dann wird eine zur Initiierung der Kristallisation ausreichende Menge, an siedendem Wasser zugesetzt. !lach einem Abkühlen auf 0⁰C wird der kristalline Peststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen ' und getrocknet. Man erhält 24,0 g des reinen Produktes in Porm eines gelben Pulvers (P. 172⁰C). ·

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Eine Umkristallisation aus Benzol (mit Aktivkohle) liefert die Analysenprobe (F. 172°C). Analyse: GgILN₂U₇S₂

Berechnet: 0 39,99, H 1,68, N 11,66, S 26,69?'> Gefunden: C 40,01, II 1,82, N 11,82, 'S 26,4 1»

Das Seraicarbazon den vorstehend erwähnten'Aldehyds, schmilzt bei 250⁰C unter Zersetzung.

Analyse:

Berechnet: C 36,55, H 2,38, H 23,56 '/£ Gefunden: C 36,35, H 2,44, N 23,31

Beispiel 6
• 2- (5-Hitro-2-.f ury 1) -4~f ormylth'iazol

30,0 g (0,073 Mol) 2-(5-Hitro-2-furyl)-4-thiazolylmetlr/lhexarainiuEichlorid werden in I50 ml Y/asser und 150 ml Eisessig gelöst. Dann v/erden 10 g Hexanin zugesetzt, worauf die Lösung unter Rückfluss während einer Zeitspanne vorn 1 1/2 Stunden gekocht wird. Die Lösung wird unter Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingedampft und mit 200 ml Wasser verdünnt. Der hellgelbe Niederschlag wird'gesammelt und getrocknet. Er besteht aus 8,0 g des Aldehyds„ Sine-Umkristallisatiori aus Benzol (Behandlung-rait Aktivkohle) liefert die Analysenprobe (F. 178⁰C).

Analyse: C₈H^lT₂SO₄

Berechnet! C 42,85, H 1,80, N 12,50, S 14,30 <?o. Gefunden: C 43,02, H 1,98, IT 12,54, S 14,20 #.

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Das. 2,4-Dinitrophenylhydrazon v/eist einen F. von 256- 258°C (Zersetzung) auf. ·

Analyse: C^IIgNg

Berechnet: C 41,59, H 1,99, N 20,79, S 7,93 1° Gefunden: C 41,89, H 2,09, N 20,76, S 7,85 1°

lie.tr/piel 7

2- (5-Hitrü "2~thieny 1 )-4-ace tyIthiaz öl

18,8 g (0,1 Mol) 5-^^0-2-thiocarbamylthiophen und 20,0 g (0,02 Mol) 1~Brombutan-2,3~dion v/erden in 150 ml Dioxan gelöst, worauf die Lösung gerührt und vorsichtig auf 50 - 6O⁰C während einer Zeitspanne von 10 Minuten erwärmt wird. Dabei wird Bronr./asserctoff in Freiheit gesetzt. Die Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnte Der sich "bildende dunkle Niederschlag wrird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

«..■■■

Das Rohprodukt wird mit 500 mg eines siedenden Benzols extrahiert, worauf die heisse Lösung filtriert und das Piltrat mit entfärbender Aktivkohle behandelt wird. Das Piltrat wird | bi& üum Beginn einer Kristallisation eingedampft, worauf eine kleine Menge Pe tr ο lather (60-80⁰C) zugesetzt v/ird. Beim Abkühlen wird ein orange gefärbter kristalliner Feststoff in'einer Ausbeute von 12,5 g (F. 198⁰C) erhalten.

Analyse: CgHgNpSp⁰^ ·

Berechnet: C 42,51, H 2,38, N 11,02, S 25,22^

Gefunden: C 42,47, H 2,46, H 10,84, S 25,01 °p ' ■

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Beispiel 8 2-(5--Nitro-2-thienyl)-4"(IT-"mor'pholinoiminomethyl)-thiazol

4,8 g (0,02 Mol) 2-(5-Nitro-2-thienyl)-4-foriiiylthiazol und 2,5 g (0,024 Mol) 4-Aminomorpholin werden in 50 ml Chloroform aufgelöst und während einer Zeitspanne von 1/2 Stunde gekocht. Die Lösung wird auf 2/3 ihres Volumens eingedampft, worauf 20 ml Petroläther (60 - 80⁰C) zugesetzt werden. Die Lösung wird darm auf O⁰C abgekühlt. Die gebildeten roten Kristalle "v/erden gesammelt und getrocknet. Das Rohprodukt wiegt'5,0 g und wird aus Chloroform/Petroiäther. (60~80°C) umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 189 - 190°C.

Analyse: ^G-]2^HT2^3T4^S2°3

Berechnet: C 44,42, H 3,73, N 17,27, S 19,716 g .

Gefunden: C 44,19, H 3,57, H 17,19, S 19,50 $

Beispiel 9

2-(5-I'Titro-2-thienyl)-4-ti ^t-morpholinoiminoäthyl)-thiazol

Eine Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) 2-(5-Nitro-2-thienyl)-4-acetylthiazol und 2,2 g (0,022 Mol) 4-Aminomorpholin in 6Ό·ml.Chloroform wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 5 Stunden gekocht. Die Lösung wird solange eingedampft, bis eine Kristallisation beginnt, wenn eine' kleine Menge Petroläther (60-80⁰C) zugesetzt wird. Dann'wird die Lösung auf 0⁰C abgekühlt. Die gebildeten orange gefärbten Kristalle werden gesammelt und getrocknet. Sie wiegen 5,3 g und schmelzen bei 184⁰C.

Analyse: C₁ JB^lT^O^Sg

Berechnet:. C 46,14, H 4,17, H 16,56, S 18,95 # Gefunden: 0 45,93, H 4,21, N 16,41, S 18,67 ^

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Be .i rim el 10

Eiiio Lösung von 4,48 g (0,02. Mol.) 2-(5-lTitro-2-furyl)-4~ forjnylthiazol void 2,5 G (0,024 MoI) 4~Aminomorpholin in 30 ml Chloroform v/ird unter Rückfluss während einer Zelte panne von T)O idnutcn gekocht. Das Volumen der Lösung w:Lrd ura 1/5 reducici't, v/orauf ein. gleiches Volumen Petroluther (60-00⁰C) aur Ausfällung eines orange gefärbten Öls zugesetzt v/ird, das schnell auskristallisiert. Dieser Feststoff v/ird aus Benzol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,66 g orange gefärbter Kristalle (iM76 - 173°C).

Analyse: C₁₂II₁₂I₄₄

Berectaet: C 46,74, H 3,92, N 18,17, S 10,40 $ Gefimden: C 47,01, II 3,96, Ii 18,15, S 10,29 £

tiR.tn-pJ.el 1 I 2-(!j-ITltro-2-thienyl)-4-forriylthiaz-ol-?'-hydroxy;Cth7llv,'dragon

Eine Lösung von 4,0 g (0,0166 Mol) 2-(5-iTitro-2-thienyl)-4-fonuylthiaBol und 1,4 g (0,018 Mol) 2-Hydroxy«ätli3'rnydrasin in 30 nl Chloroforw v/ird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 50 ilinuten gekocht. Das Lösungsmittel vird vollständig abgedampft, v/orauf der Rückstand mit Äther solange verrieben v/ird, bis er fest ist. Der Feststoff v/ird aus einer Mischling aus Chloroform und Petroläther (40-60⁰C)' urnkristallisiert. Dabei erhält man dunkelrote Kristalle in einer Menge von 3,4g (F. 133°C).

Beispiel 12

2- (5-iTitro-2-thieny 1) -4-- ( 2 · -6 '-dine thylmorpholinoiminoine thy 1-th'iasol ________«______«___^___^____. j__

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' - 16 - ■

Eine Lösung von 9,6 g (0,04 MoI) 2-(5~Uitro-2-thienyl)-4-f«»amyl~ tbiazol und 5 ,'3 g (0,04 Mol) 4-Amino~2,6-dimethylrriQrpholin in 70 ml Chlorform wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 45 Minuten gekocht. Die Lösung wird mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ungefähr das halbe Volumen eingedampft. Dann wird Petroläther (60~30°C) aolange zugesetzt, bis die Lösung gerade trübe wird. Sie wird dann abkühlen.gelassen, wobei rote Kristalle erhalten werden, Dieee werden am.® einer F.ischung aus Chloroform und Petroläther (60-SO⁰C) umkristallisiert. Das Produkt wiegt 9,5 g und schmilzt" bei 160 - 164⁰C.

Analyse: C₁₄II₁₆IT₄S₂O₅

Berechnet: C 47,71, H 4,53, IT 15,00, S 18,80 # Geftmclon: C 47,49, H 4,57, Ή 15,66, S 17,15 #

Beispiel 13 " . "

£-,(5 ' -Fitro-2' -v.tnyltlt:le3'jyl)-4-f orreylthiazol

(a) Sine Lösung von 12,86 g (0,0.1 Mol) Z-iS'rlTitrb-^'-vin^ltMe-r nyl)-4~chlornethylthiazol und 2,0 g (0,135 KoI) Hexamin in 25 IjI Chloroform v/ird unter Rückfluo/3 über Hacht gerührt und erhitzt. Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert. Dabei erhält !Dan in einer Ausbeute von 3,7 g (87 #) 2-(5 V-lTitro^¹-vinylthienyl)-4-thiazolyniethylhexarjiniumchlorid in Porm exueß ■ gelbe; Feststoffs. Eine Urakristallisation aus Methanol/A'ther ergibt einen Hikrola?istallinen Pestötoff, der bei 210 - 215⁰·® (Zersetzung) schmilzt. 16,5 g des vorstehend er\-/ähnten Hexaiai-. niumchlorids eov;ie 4,0 g Hexamin werden unter Ptückfluss während^ einer Zeitspanne von 1 Stunde in 125 ml einer 50 ^igen Essigsäure erhitzt. Die Mischung \?ird abgekühlt, auf 100 ml Wasser gegossen, das 25 ml leonzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält:,

* cis/trans- 0O9887/2231

■und der erhaltene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,0 g „ Dieser rohe Aldehyd v/ird mit 225 ml eines siedenden Dioxans extrahiert und filtriert, worauf das . Lösungsmittel abgedampft v/ird. Dabei erhält man einen hellgelben kristallinen Feststoff in einer Menge von 4,1 g (55 $). Eine Umkristallisation aiis Chloroform liefert reines 2-(5'-Nitro-2^t-vinylthienyl)~4-formylthiazol (P. 208 - 211⁰C).

Analyse: C^_oHgN₂O_vS₂

Berechnet: 0 45,15, H 2,27, 1^10,53, S.24,11 $ . '

Gefunden: C 45,30, H 2,49, N 10,46, S 23,97 #.

(b) 4,0 g 2~(5'--iTitro-2^l-vinylthienyl)--4-chlormethylthiaziol v/erden in 10 ml Pyridin auf einem Dampfbad gelöst, Die lösung wird v/ährend einer Zeitspanne von 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Dann scheiden sich Kristalle von 2-(5'-Hitro-2'-vinylthienyl)-

4-thiazolylmethylpyridiniumchlorid ab. Die Mischung wird abgekühlt und mit 50 ml Ither verdünnt, worauf der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 5,0 g (97 $) IK 245 - 250⁰C (Zersetzung). Das vorstehend angegebene Pyridiniumsalz wird in einer Menge von 5,0 g zusammen mit 2,55 g eines frisch hergestellten p-Nitrosodimethylaiiilin- |

hydrochlorids in 100 ml Äthanol bei O⁰C suspendiert. 21 ml 2nliatriumhydroxyd v/erden tropf'env/eise unter Rühren zugesetzt. Nach 2,5 Stunden v/ird das- dunkelbraune N-(p-Dimethylaminophenyl)-2-(5 ^l-nitro-2V-vinylthienyl)-4-thiazolylnitrol abfiltriert, "mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,1 g (76 ^c/>). P. 205 - 219⁰C (Zersetzung). 4,0 g des vorstehend er- \ wähnten Hitrons werden in 50 ml V/asser suspendiert, worauf 10 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wer-·

den. Nach einem Rühren während einer Zeitspanne von 1/4 Stunde bei Zimmertemperatur v/ird der gelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betragt 3,4 g. Ss erfolgt eine Extrak-

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tion mit 200 inl eines siedenden Methanols, worauf sich eine ■Behandlung mit Aktivkohle und eine Filtration anschliesaen. Man e.rhält eine orange gefärbte Lösung. Eine Verdampfung im Vakuum liefert ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,1 g. Eine UralcristallisatLon aus Isopropanol liefert 2-(5'-llitro-2'-vinylthienyl)-4-forinylthiazol in einer Ausbeute von 1,1g (40 ?5). F. 207 - 211 °0.

Beispiel 14

2- (5' -Ni tr o~2' -viny 1 thieny 1) -4- (IT-morpholin ο imin ome thy1) thias ο 1

1,0 g 2-(5^t-Nitro-2'-vinylthienyl)-4-formylthiazol wird in 30 ml einer 1:1~Mischung aus Dioxan und Chloroform bei 60⁰C aufgelöst. 800 mg H-Aminomorpholin werden anschliessend zugesetzt, worauf nach 5 Hinuten die rote Lösung auf 0⁰C abgekühlt wird. Zu diesem Zeitpunkt hat sich 2~(5'~Hitro-2'-vinylthienyl)-4-(N-morpholinoiminomethyl)-thiazol in Form eines roten kristall! nen Produkts abgeschieden. Die Ausbeute beträgt 800 mg (61 ^cß>). F. 210 - 214°C. Eine Umkristallisation aus Chloroforrn/lther liefert die Analysen (F. 214 - 2T5°CX

Analyse: C₁₄H₁₄N₄O₃S₂

Berechnet: C 48,0, H 4,0, N 16,0 S 18,3 #, Gefunden: C 47,7, H 4,13, N15,9O, S 17,90 #

Beispiel 15 .2-(5-Hitro-2-thienyl)--4-(piperidinoiminometh.vl)-thiazol

•Eine Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) 2-(5-Nitro-2-thienyl)-4-formylthiazol und 2,0 g ,(0,02 Mol) 1-Aminopiperidin in 30 ml Chloroform, die" einige iDropfen Eisessig als Katalysator enthält, wird

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unter Rüdif-lucs auf einem Dampfbad während einer Zeitspanne von Ί -Stunde gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, worauf das zweifache Volumen an Diäthylather zugesetzt wird. Der gebil dete rote niodea'sohlag v/ird gesammelt und getrocknet. Nach ' einer Urn?a'ifjtallination aus Benzol wiegt das Produkt 5,0 g und Echiiiilct bei 194 -.195'⁰C.

Analyse: C₁-II₁^SgO₂

Berechnet: C 48,43, 114,38, IT 17,38, S 19,89 $> Gefunden: C 48,49, H 4,35, π 17,12, S 19,64 ^

16

Yerbinduiv; v/ird nach einer Ilethode hergestellt, die der in Beispiel 15 besciiricbenen Kethode ähnelt, wobei 4,48 g (0,02 Iiol) 2-(5-lTitro~2-furyl)~/-forraylthiazol und 2,0 g (0,02 Iipl) 1-J\iniifOpipnridin vemrendet ',-/erden. Das RohproduKt viird a\is Bon ζ öl /Pe tr o3,ä thcr (60-8O⁰O) unlcristallisiert. Es wiest 3,G g und sclunilst bei 175°C

Analyse: O₁₅H₁ ^H₄SO-' ä

Bereclinet: 0 50,97, Π 4,61, IT 18,29, S 19,47 5i Gefunden: 00-50,79, H 4,35, Π 18,04, S 10,60 £

Beispiel 17 2-(5-Nitro~2-furyl)"A-thioiaorpholinoi.Eiinoinethylthiazol

Diese Verbindung wird nach einer Methode hergestellt, die der in Beispiel 15 beschriebenen ähnlich ist, wobei 4,48 g (0,02 Mol) 2-(5-Hitro-2-furyl)-4-formylthiazol und 2,4 g (0,02 llol)

BAD ORfGfNAL 009887/2231

4-Aminothiomorpholin verwendet vierten. Das aus Benzol umlcels tallisierte Rohprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 190°0 und wiegt 4,8 g..

Analyse: C₁₂H₁₂IT^₃₂

Berechnet: C 44,43, H 5,73, N 17,27, S 19,77 ί< . Gefunden: 0 44,26, H 3,50, H 16,99, S 19,58 $

Beispiel^.18

2-(5--IIitro-2-.furyl)-4-(thioinorpholinoiminoaiethylthiazol-1 ¹IV--

Dloxyfl ..

Die Herstellung erfolgt nach der in Beispiel 15 beschriebenen Veifjc,- wobei 3,0 β (O,C25 Mol) 4-i2ninothionorpholiK-1 :1-Dio::yd und 4,48 β (0,02 Mol) 2-(5-iTitro-2-ruryl-4-forriiylth.iazol vcrv;endet werde:.!. Das auc Dioxan/retrolather (|60~00°0) UEÜn?istaI- J lisicrte liohproäulrt v/iegt 4,0 g und besitzt einen 1^?, von

Berechnet: 0 40,44, H 3,40, IT 15,72, S 17,99 $

Gefunden: C 40,47, H 3,44, IT 15,73, S 18,05 1»

Beispiel 19 .

2- (5---Ii tro-2-iury 1) ~4-f orgyl thiazol !

170,7 g (0,7 Hol) 2-(5-lTitro-2-f\iryl)-4-chlormethylthiazol und 205 g (2,5 Hol) eines wasserfreien ITatriuniacetas ■ werden mit 700 ml Diniethylforrxaraid vermischt und unter Rüliren auf einem Dampfbad \.^ährend einer Zeitspanne von 3 1/2 Stunden erhitzt. Während dieser Zeitspanne erreicht die Innentemperatur

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95 ⁰G, Die Heaktionsmischung wird in 2 1/2 1 einer Aufschlämmung aus Bis und Wasser gegossen und gut gerührt. Der feste Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 1200 ml eines siedenden Benzols gelöst . und filtriert, worauf das Filtrat mit 40 g Aktivkohle behandelt wird, Nach einer erneuten .Filtration wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man 2-(5-Hitro-2-furyl)-4-acetoxyine thy Ithiazol in Form"- eines gelb-orange gefärbten kristallinen Peststoffs, der nach einer Umkreistallisation aus Isopropanol bei 143°C schmilzt'. Die Ausbeute beträgt 157 g.

150 g (0,56 Mol) .-werden anschliessend in 700 ml Dioxan gelöst, worauf eine Mischung aus 100 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoff säure und 100 ml Wasser zugesetzt werden. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 45 "Minuten gekocht und anschliessend auf ungefähr 150 ml eingedampft. Dann wird 1 1 kaltes Wasser zugesetzt, worauf geschüttelt wird. Dabei wird ein gelbes festes Produkt erhalten, das gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält auf diese Weise 120 g 2- (5-Nitro-2-furyl)~4~hydroxyrae thy Ithiazol (3?. 152°C) nach einer Umkristallisation aus einer Miscluing aus Äthylacetat und Petr0läther (60-80⁰C).

Eine Lösung von 41,6g (0,14 Mol) Ifatriumdichromat-Dihydrat in 100 ml Eisessig wird tropfenweise einer Lösung von 90,5 g (0,4 Mol) 2-(5-Mtro-2-furyl)-4-hydroxymethylthiazol in 500 ml Eisessig zugesetzt, worauf gerührt und die Temperatur auf 60⁰G gehalten wird. Nach dem Rühren und Erhitzen auf diese temperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde wird die · Lösung in 3 1 Eiswasser gegossen. Der feste Niederschlag wird gesammelt, mit 2x11 Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird mit 3x11 eines siedenden Benzols extrahiert, worauf die Extrakte mit Aktivkohle behandelt, filtriert tind

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BADORlGlNAt

sur Iroelaie eingedampft werden. Die Ausbeute beträgt 60,5 g■ an 2~(5-Nitro-2-furyl)-4-forioylthiazol (P. 175 - 178°C)".

Beispiel 20

Die nachstehend angegebenen drei speziflachen Verbindungen v/erden nach der in Beispiel 15 beschriebenen Methode hergestellt:

2~(5-Hitro~2-fui^tyl)-4-(4-methylpipera25inoiininomethyl)"thiazol

* F. 180°C

Aralyso: 5&C #H #BT #S

Berechnet: 48,58 4,71 21,79 9,98

Gefunden: 48,77 4,83 21,52 10,28

2-( 5-Ni tro~2-f ury 1) ~4~ (4-ß-hydr oxy äthylpiiDerasinoiminome thy 1) thiazöl

F. 175^G

Analyse: * $3 ^H "0 fts

Berechnet; 47,85 4,88 19,93 . 9,13

Gefunden: 48,07 5,00 19,68 9,28

2~(5"-ITitro~2-furyl)~4-(homopiperidinoiniinoK!ethyl)-thiazol

■ F. 170 - 171°C

Analyse: ^O $11 foil ^S

Berechnet: 52,48 5,03 17,49 10,01

Gefunden: 52,39 5,01 17,25 10,21

t>

2~thienyl )-4-thiomorpholinoiiainomethylthiazol

Ί?. 172°C

Analyse: $G foil %ll fis

Berechnet: 42,33 3,55 16,46 23,26

Gefunden: 42,10 3,49 16,25 28,12

0098 87/2 23 1

Hack den in de« vorstehenden spezifischen Beispielen beschriebenen l'ethoden können" Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen 3?ox^snel bergenteilt werden, in v/elchen die -JWjI" sich vie folgt zusammensetzt:

-IJv > OH -IT

C₄H₉

-Sy-rSh', -:^t , ■ -IT

C. C. I^

-Κ . , -1ϊ } und

OH

-n ^χ a-.c

BAD ORIGINAL 009887/2231

Claims

2034361

- 24 Patentansprüche

U Verbindungen der allgemeinen Formel

Y^ (GH=GH)_n

wobei Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, η 0 oder

■4t - *

1 bedeutet und X^ -CIi₂Q, wobei Q eine quatemäre Ammoniumgruppe ist, -CO.R oder ^H¹ bedeutet, wobei U

Wasserstoff oder niedrig-Alltyl ist, H¹ und E¹¹ getrennt ifeG-serstoff, niedrig-All^l, Hydroxy-(niedrig)-iUJcyl oder niedrig-Alltoxy-(niedrig)-Alltyl versinnbildlielien, oder B' und S" zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Ring mit 5 - 7 Ringatomen bilden, wobei bis zu 2 iLtome Heteroatome sind, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelbestehen, und der Rest der Atome kohlenstoffatome sind, und wobei der Jling gegebenenfalls an irgendeiner verfügbaren Pg-si ti ton durch eine oder mehere niedrig~iill(yl-, Hydroxy- . 4iiedrig)-A13^1~ oder Hydroscyl-Gruppen substituiert ist, und 'etwa vorhandene Schwefelatome gegebenenfalls oxydiert sind.

2. Verbindungen der allgemeinen Pormel

Xf

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Il 4

203A961

- 25 -

worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom "bedeutet, η O oder 1 ist und X, -OH₂Q oder GO.R bedeutet, wobei Q eine quaternäre ~ Ammoniumgruppe darstellt und R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl. versinnbildlicht.

3-,-Verfahren-.zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1,

v/obei X₁ .,R' bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass

eine Verbindung der allgemeinen Pormel

NO,

GO.R

mit einer Verbindung der Formel

R¹

R"

Ή-ΉΕ,

■ A

worin R, R¹^R¹¹, η und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
die Verbindung der Formel

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- 26 durch Behandlung einer Verbindung der Formel

mit p-lJitrosodimethylanilin in Gegenwart eine3 Katalysators und anschliessende Hydrolyse des Produktes, oder durch Beliandeln einer Verbindung der iOrmel

CHo - IU H Hai

ZYJ

mit verdünnter Essigsäure, wobei Ii, η und Y die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für Halogen steht, hergestellt v/ird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das quaternäre Ammoniumsalz durch Umsetzung des entsprechenden tertiären Amins mit einer Verbindung der Pormel

.CH₉HaI " ■ ^: '

V/orin η und X die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für Halogen steht, hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel * .

CO_#B

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- 27 durch Kondensation einer Verbindung der Formel

mit einem ii-Ualogeiiketoaldehyd oder mit einem Acetal davon oder mit einen α-Halogendiketon hergestellt wird,

7« Verfahreil nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dans die Verbindung der Tormel

y, CO.E IiO₂ JL JL (CH=CH)Jj^ \

aus der Verbindung der Formel

CHRHaI

1Ϊ0

ι. ι

(CH=CH)₁

durch Ersats des Halogenatoms durch den Best ~0.G0-.Il¹ ", | ■v/obei.R¹¹¹ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenv/asserstoffrest, beispielsweise niedrig-Allcyl, bedeutet, hergestellt wird, beispielsweise durch Umsetzung mit einem iil&alisalz der Säure R¹¹'.COOH, worauf anschliessend der erhaltene Ester in Gegenv.Tirt einer Mineralsäure hydrolysiert und der erhaltene primäre Alkohol zu dem Aldehyd oxydiert wird,

-8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

009887/2231 BAD ORIGINAL

R' J=H-H ^

^ Ε»

(CH=OH)_n S

worin ϊ ein Sauerntoff- oder Schwefelatom bedeutet, η 0 oder jet. R wasserstoff oder nie drig-Alkyl bedeutet, R'.und-E" getrennt YJa'iserstoff_s ηiedrig-Alkyl, Hydra;:y-(:Diedrig)~Alkyl oder nioarig-Al/o:£y-(niedrig),~Alkyl bedeuten, und E¹ und .R" mit dem benachbarten Stieles tof f einen hetero cycli-Einß nit 5-7 Pdngatoraen bilden, vrobei biö au 2 Ator.]c Ileteroatonie sind, die aus Stickstoff,-Sauerstoff" oder fJehv/efel beistehen, urad der ließt der Atome ■ "Eolilens tof i'at ome :-:iiiä_f und v/obei 'ler RIn^; gegobeneni'alln an einer verfügbaren Position nit eim=:·? oder mehreren Eiödrig-Allkyl«-, Hydrozy-}i;i.cdri£:~/i.l-5'locleiⁿ Hydroxylgruppen substituiert ist und et\/u voi'harjclcne iJchv;efelatorae gegebenenfalls o:g'diert ßind, dadurch geiicansoicl'aiet, dass die Hero teilung in einer für analoge Veiebindujigern bekannten V/eise durchgeführt \'/ird.

9. Chemische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie nad! e iuen Verfahren reraäss einem,der Ansprüche 3-8 her-

W £;estel„t worder, sind.

10. verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur BeHandlung von ffrypanosomidae-lnfektionen verwendet v/erden kann, dadurch gekennzeichnet, da3s eine chemische Verbindung ge:nr..5,o Anspruch 1 in eine für medizinische Zwecke geeignete Verabreichungsf oris gebracht wird,

11. Arzneimittel, aas zur Behandlung von iErypanosomidae-Infek-

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c SAD" ORIGiNAL

■■■■ -.29 .-■■'■. ■

tionen verv/endet werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass es ,gemass Anspruch 10 hergestellt v/oi-den ist.

" 12.'Verwendung von chemischen Verbindungen der allgemeinen formel

/■

gemäßβ AnsOTUCh 1, worin X₁ für -O=N-H ' steht.

009887 /273.1

BAD ORIGINAL