DE2026392A1 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt für die Synthese von Steroiden, die hormonale Aktivität besitzen und Verfahren zu dessen Herstellung und dessen weiterer Umwandlung.

In der belgischen Patentschrift Nr. 702 023 der Anmelderin wurde unter anderem 17dk-Acetoxy-6,11ß-dichlor-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion als eine Verbindung beschrieben, die außergewöhnliche Schwangerschaftsaktivitat besitzt. Es wurde auch ein Verfahren beschrieben zum Herstellen dieser Verbindung aus 17ß-Hydroxypregna-1,4-,9-trien-3,20-dion. Von der letzteren Verbindung wird beschrieben, daß sie erhältlich ist durch Eeduktion von 21-Jodprednisolon, das ein bekanntes und erhältliches Ausgangsmaterial darstellt.

Jedoch ist 21-Jodprednisolon relativ teuer und für die großtechnische wirtschaftliche Herstellung ist es bevorzugt, Ausgangsmaterialien zu verwenden, die billiger sind. Es wurde nun gefunden, [daß 17H-Hydroxy-pregna-1,4,9-trien-3,20-dion leicht erhalten werjden kann durch Dehydrierung am Ring A der neuen Verbindung 17cu |^rdroxy-5c»rpregn-9-en-5,20-dion, welche aelbet leicht hergestellt

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werden kann aus einem bekannten Zwischenprodukt der Synthese des vielfach verwendeten Corticosteroids Betamethason. Verwendet man Materialen, die herstammen von einer gut eingeführten und technisch wirtschaftlichen Syntheseroute, können die Kosten des gewünschten Produktes stark verringert werden, verglichen mit dem Weg, ausgehend von 21-Jodprednisolon.

Die Dehydrierung am Ring A des 17&-Hydroxy-50H?regn-9-en-3»20-dion kann z. B. durch Umsetzung mit einem Chinon-Dehydrierungsmittel, wie 2,3-Dichlor-5>6-dicyano-benzochinon bewirkt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter sauren Bedingungen, z. B. in Anwesenheit einer relativ starken organischen Säure, wie Trichloressigsäure oder p-Nitrophenol. Die Reaktion kann vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. einem cyclischen Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einem Esterlösungsmittel, wie Äthylacetat oder Propylacetat, oder einem Alkohol, wie tert.-Butanol. Es ist bevorzugt, 2,5 bis 3»5 Mole, vorzugsweise etwa 3,0 Mole 2,3-Dichlor-5»6-dicyano-benzochinon pro Mol Steroid zu verwenden. Die Reaktionstemperatur für optimale Ausbeuten liegt vorteilhafterweise im Bereich von 90 bis 100°C.

Die oben beschriebene Dehydrierung des Binges A kann auch durch Dibromierung, um die entsprechende 2,4-Dibromverbindung herzustellen, gefolgt von einer Dehydrobromierung, durchgeführt werden, so daß man das gewünschte 1,4,9-Trien erhält. Die Dibromierung kann mit molekularem Brom in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit von Bromwasserstoff, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann z. B. ein cyclischer Äther sein, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, eine Carbonsäure, wie Essigsäure, oder ein Ester, wie Äthylacetat. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium ist Äthylacetat, der eine - geringe Menge Wasser enthält; Essigsäure ist auch vorteilhafterweise vorhanden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen -15° und +45⁰C, bequemerweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

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Die 2- und. 4-Bromatome können in der dl -und/oder ß-Konf iguration ι eingeführt werden, jedoch kann die Dehydrobromierung an den gemischten Isomeren durchgeführt werden. Die Dehydrobromierung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man das Dibromsteroid in Anwesenheit einer inerten Lewis-Base, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält und eine hohe Dielektrizitätskonstante, z.B. oberhalb 15 > vorzugsweise im Bereich von 30 bis 40 besitzt, erhitzt.

Bevorzugte Basen für den Zweck des erfindungsgemässen Verfahrens sind jene, die eine der folgenden Gruppen enthalten:

a) > N■- C = 0

b) >H - C s N

Basen mit hoher Dielektrizitätskonstante und die für das Dehydrobromierungsverfahren geeignet sind, können ausgewählt werden aus der Gruppe von substituierten Amiden der allgemeinen Formel

1 2 7» Λ
E CO NR E , wobei E ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und E und E-% die gleich oder verschieden sein können, Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 · Kohlenstoffatomen bedeuten, oder alternativ können E und Ή/ zusammen eine zweiwertige aliphatische Gruppe bilden, die zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Eing bildet. Beispiele von Amiden dieses !Typs sind N,N-Dimethylformamid, Π,Ν-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dipropylformamid, H,N-Dibutylformamid, Ν,Π-Dimethylacetamid, NjN-Diäthylacetamid, F₄N-' Dimethylvaleriansäureamid, Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin und N-iOrmylmorpholin. Es ist bevorzugt, von dieser Verbindungsgruppe Ν,Η-Dimethylacetamid zu verwenden.

Andere geeignete Gruppen von Basen sind substituierte Diamlde der allgemeinen Formel E E%CO (GHp)_nCO HS²B^ wobei S²' uiad S^ die oben angegebene Bedeutung besitzen und η eine ganze galil won 1 bis 5 bedeutet. Derartige Verbindungen schließen z.B_e eia Η,Ν,Ν¹ ,N'-Tetramethylsuccinamid-und Ιί,Ν,Η¹ jI'-Tetrejaetlijlaclipiasäureanid.

.EIiHi aridere geeignete Gruppe von tertiären Basen sind die Jl₃BhßiiilJtylcyanamide, z. B. !,U-Dimethylcyaiiajait.

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Eine weitere Gruppe von Basen sind Tetraalkylharnstoffe der allgemeinen Formel E²E^NCO NE E^, wobei E² und E* die oben angegebene Bedeutung haben. Beispiele von derartigen substituierten Harnstoffen schließen ein N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff und Ν,Ν,Ν¹,N¹-Tetraäthylharnstoff.

Das Dehydrobromierungsverfahren wird vorzugsweise in Anwesenheit einer anorganischen basischen Substanz durchgeführt, welche gegenüber dem Steroidreaktionsteilnehmer und dem gewünschten Steroidendprodukt inert ist. Die Funktion der anorganischen basischen Substanz liegt offenbar darin, daß es als Bindemittel für den Bromwasserstoff, der sich während der Eeaktion bildet, dient. Verschiedene anorganische basische Substanzen können für diesen Zweck verwendet werden mit der offensichtlichen Einschränkung, daß sie natürlich gegenüber dem Steroidausgangsmaterial und den Endprodukten unter den Eeaktionsbedingungen inert sind.

Anorganische basische Substanzen, die geeignet sind, schließen ein Carbonate, z. B. Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat und Bariumcarbonat. Calciumcarbonat ist bevorzugt und wird vorteilhafterweise in fein gepulverter Form verwendet, geeigneterweise mit einer Teilchengröße von weniger als 10 u.

Zusätzlich zu dem Calciumcarbonat kann in der Eeaktionsmischung auch ein zugesetztes Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbromid, das in der Eeaktionsmischung löslich ist, vorhanden sein, z. B. Lithiumbromid, Natriumbromid oder Calciumbromid. Die Anwesenheit eines derartigen Bromides ermöglicht es häufig, die Eeaktion bei niedrigeren Temperaturen durchzuführen und kann zu einer gesteigerten Ausbeute führen. Weiterhin gestattet einem das Bromid, die Beaktionszeit bei niedrigeren Temperaturen zu senken.

Die Eeaktionszeit, die nötig ist, um die Dehydrobromierung des Dibromsteroids zu bewirken, hängt von der verwendeten Temperatur ab und ein geeignetes Abwägen dieser Faktoren kann leicht experimentell bestimmt werden. Dies kann geeigneterweise durchgeführt werden, indem man das Steroid in der gewählten organischen Base mit oder ohne der zugesetzten anorganischen basischen Substanz oder dem Bromid erhitzt. Die Eeaktionsmischung sollte dann

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bei einer bestimmten Temperatur gehalten werden und in verschiedenen Intervallen sollten Aliquote entnommen werden. Das Fortschreiten der Reaktion kann bestimmt werden, indem man eine geeignete physikalische Eigenschaft, z. B. die U.V.-Absorption beobachtet. Eine auf dieser Basis gezeichnete Kurve gibt dann klar die minimal erforderliche Zeit an. Die Analyse des Produktes bezüglich des Bromgehaltes ist ebenfalls hilfreich.

Die Dehydrobromierung kann bequemerweise durch Erhitzen auf Temperaturen, die sich von 80 bis 180⁰C erstrecken, in Anwesenheit der Base und vorzugsweise der anorganischen basischen Substanz durchgeführt werden. Wenn man bei Temperaturen im unteren Bereich der Skala, z. B. von 80 bis 135°C arbeitet, ist es besonders wünschenswert, daß ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid anwesend ist, um die erforderliche Reaktionszeit zu

λ Δ. senken und um eine gesteigerte Ausbeute des & -3-Ketons zu ergeben; derartige Bedingungen stellen die bevorzugte Verfahrensweise dar.

17ot-Hydroxy-5$-pregn-9-en-3,20-dion kann in hoher Ausbeute erhalten werden durch Oxydation von 3ß, 17o"v~Dihydroxy-5oHpregn-9-en-20-on, wobei man einen Reaktionsteilnehmer verwendet, der dazu dient, einen sekundären Alkohol zu einem Keton zu oxydieren. Chromsäure-Oxydationsmittel sind bevorzugt, insbesondere Jones-Reagens, d.h. Chromsäure in einem Keton, wie Aceton oder Methylbutylketon. Es wurde gefunden, daß die Wirksamkeit des oxydierenden Mittels durch die schlechte Löslichkeit des Steroidausgangsmaterials in dem Keton beeinträchtigt werden kann, Jedoch kann dieses Problem leicht überwunden werden durch Zugabe eines Lösungsmittels für die Ausgangsverbindung, z.B. ein Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder ein substituiertes Amid oder Imid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktionstemperatur sollte genügend hoch sein, um das Ausgangssteroid in Lösung zu halten. Es ist bevorzugt, mindestens 2 Äquivalente Chromsäure zu verwenden, um eine nicht vollständige Oxydation zu vermeiden. Andere Eeaktionsteilnehmer, die bei der Oxydation verwendet werden kön nen, schließen ein Dimethylsulfoxyd-Oxydationsmittel, z, B. Di- aetnyleulfoxyd zusammen mit Dicyclohexylcarbodiimid oder zusam-

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men m.it Essigsäureanhydrid oder zusammen mit Pyridin und Schwefel trioxyd·.

Das in der obigen Oxydation verwendete 3ß»17<ft-Dihydroxy-5(X-pregn-9-en-20-on kann erhalten werden durch Reduktion von 3ß-Hydroxy-17c^-hydroperoxy-5ot-pregn-9-en-20-on_t z. B. durch katalytische Hydrierung, ζ. B. unter Verwendung von Palladium als Katalysator oder durch Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels, wie Zink in einer aliphatischen Carbonsäure, ζ. Β. Essigsäure; Kaliumiodid in Essigsäure; oder Natriumsulfat. Die bevorzugtesten Reduktionsmittel sind jedoch tr!substituierte Phosphorverbindungen, eingeschlossen Trihydrocarbylphosphine, wie Triphenylphosphin, Salze von Alkylsulfinsäuren, z.B. Alkalimetallsalze von Niedrig-alkyl-suifinsäuren und besonders Trialkylphosphite, insbesondere Tri-niedrig-alkyl-phosphite, wie Trimethyl- oder Triäthylphosphit. Derartige Niedrig-alkyl-Verbindungen enthalten vorzugsweise Λ bis 8 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe.

Das obige 3ß-Hydroxy-17(/_>-hydroperoxy-5cX-pregn-9-eii-20-on kann durch Reaktion eines Enolats von 3ß-Hydroxy-5oH?regn-9-en-20-on mit molekularem. Sauerstoff erhalten werden. 3ß~Hydroxy-5cl-pregn~ 9-en-20-on kann in sein Enolat überführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Enolisierungsmittel, wie einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallamid, einem Alkalimetalltriphenylmethyl oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd. Bevorzugte Enolisierungsmittel sind Alkalimetallalkoholate von aliphatischen Alkoholen, wie Natrium- und Kaliumalkoholate von Butanol. Diese Alkoholate können in situ gebildet werden durch Reaktion eines Alkalimetallhydrids mit dem geeigneten Alkohol. Der molekulare Sauerstoff kann in das Reaktionsmedium eingebracht werden durch Einleiten des Gases. Ein Lösungsmittel ist vorteilhafterweise vorhanden, z- B. ein polares organisches Lösungsmittel, wie ein Ätherlösungsmittel, ζ. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan oder ein substituiertes Amid-, Imid» oder Hydantoinlösungsmittel, wie Dimethylformamid_o

Die anschliessende Reduktion der ly^-Hydroperosqfgruppe kann vorteilhafterweise durchgeführt werden, indem man in die oxydierte

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Losung des Enols eine der trisubstituierten Phosphorverbindungen, Salze von Alkylsulfinsäuren oder Trialkylphosphite, auf die oben bereits Bezug genommen wurde, einbringt. Das Reduktionsmittel wird vorteilhafterweise zu der Lösung der enolisierenden Base gegeben und nach der Oxydierung der Lösung wird das Steroid langsam zugegeben. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise niedrig, z. B. unterhalb etwa 1O⁰C, z. B. im Bereich von -50 bis -1O°C, z.B. etwa -35⁰C.

Es ist auch möglich, 3ß-Acetoxy-5<*-pregn-9-en-20-on als Ausgangsmaterial in der obigen Reaktion zu verwenden. Das Jß-Acetoxymaterial kann teilweise im Verlaufe des Oxydierungsverfahrens enolisiert werden und jedes verbleibende Acetat kann im folgenden zu der gewünschten 3ß-Hydroxyverbindung enolisiert werden, z.B. durch Verwendung von wässrigem Alkalimetallhydroxyd. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß das 3ß-Acetat leicht erhältlich ist.

3ß-Hydroxy-5Gk-pregn-9-en-20-on und sein Acetat, die als Ausgangsmaterialien der obigen Oxydation verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen, die beschrieben wurden von Djerassi (J. Org. Chem. 1951, 61_» 1278-1282). Das 3-Acetat kann durch Hydrierung von 3ß-Acetoxy-5<A-pregn-9,16-dien-20-on, das, wie oben angegeben, eine Verbindung ist, die als Zwischenprodukt in einer technischen Synthese von Betamethason aus natürlich vorkommendem Sapogenin oder Hecogenin verwendet wird, durch Hydrierung erhalten werden, z. B. unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Die Verwendung von 17o^ls-Hydroxy-5o(-piⁱegn-9-en-3,20-dion und seiner Vorläufer als Zwischenprodukte in der Synthese der hochaktiven Verbindung 17d-Acetoxy-6,11ß-dichlor-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion gestattet es, die letztere Verbindung billiger herzustellen durch Schaffung eines Bindegliedes zu einer Synthese, die bereits großtechnisch durchgeführt wird, als es durch die bisher beschriebene Route möglich war, die von 21-Jodprednisolon ausgeht.

Die folgenden Beispiels dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Beispiel 1.

Trockenes sek.-Butanol (100 ml) und trockenes Dimethylformamid (600 ml) wurden in ein geeignetes, mit einem Rührer versehenes Eeaktionsgefäß eingebracht.. Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man Natriumhydrid in öl (äquivalent zu 23 > 5 g trockenem Natriumhydrid) mit einer derartigen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur auf 35 bis 4-0⁰C stieg und diese Temperatur wurde lediglich durch Zugabe von kaltem,trockenem Dimethylformamid (400 ml) beibehalten. Nach der Zugabe des Natriumhydrids rührte man weitere 30 Minuten bei 35 bis 40⁰C. Die Reaktionsmischung wurde auf -35⁰C gekühlt und man gab 80 ml Trimeth.ylphos.phit bei 25°C hinzu. Man leitete 5 Minuten Sauerstoff durch die kalte Lösung hindurch und gab dann unter fortwährendem Sauerstoffeinleiten im Verlaufe von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 3ß-Act:toxy-5 pregn-9-en-20-on (200 g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) hinzu, wobei man die Temperatur im Bereich von -35°C - 3°C hielt. Man rührte weitere 30 Minuten bei -35°C. Der Sauerstoff wurde durch Stickstoff ersetzt und eine Lösung von Natriumhydroxyd (20 g) in Wasser (200 ml) und Methanol (400 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 30⁰C erwärmt und eine Stunde gerührt. Man gab 70 ml Essigsäure hinzu und fällte das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser (2150 ml) bei 65⁰C aus. Nach Kühlen auf Raumtemperatur und einstündigem Altern wurde das Produkt durch Fi.ltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute 197*5 g» Dieses rohe Produkt wurde am Rückfluß in Methanol (3· 1) "und Äthylacetat (10,5 1) mit Floridinerde (200 g) eine Stunde gerührt» Die FIoridinerde wurde von der heißen Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel bis auf ein Restvolumen von 2 1 entfernte Man gab 2 1 Äthylacetat hinzu und reduzierte das Volumen durch Destillation wiederum auf 2 1. Die Aufschlämmung wurde auf 0⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gealtert» _rDas Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Äthylacetat (400 ml) gewaschen und in einem Luftofen bei 60°C getrocknet«, Ausbeute 154 g, 77 % Gew./Gew., 83 % der Theorie 3ß-17o*>-Dihydroxy-~5c*~·. pregn-9~en-20-on, /o(7_D-24,6 (c, 0,5 in Chloroform), Smp-. 250 252⁰C.

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Beispiel 2

3ß,17oWDihydroxy-5<x-pregn-9-en-20-on (300 g) wurde unter Rühren bei 45⁰C in einer Mischung von Dimethylformamid (4,6 1) und Aceton (6,9 1) gelöst. Man gab 571 ml einer 1,06m-Iösung von Natriumdichromat in ca. 1On-Schwefelsäure zu der gerührten Lösung im Verlaufe von 35 Minuten bei 45 - 2⁰G hinzu und .rührte die Mischung weitere 25 Minuten bei 45°C. Man gab dann 5-00 ml Methanol hinzu und die Hauptmenge des Lösungsmittels (6,5 1) wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man gab 13 1 Wasser hinzu und rührte die Mischung 10 Minuten. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und in einem Luftofen bei 70⁰C über Nacht.getrocknet.

Ausbeute 286,4 g. 95,5 % Gew./Gew., 96,1 % der Theorie 17&-Hydroxy-5oi~pregn-9-en

(c, 0,5 in Dioxan).

droxy-5oi~pregn-9-en-3,20-dion, Smp. 249 - 251⁰C /f<X/_D + 44°

Beispiel 3 17fl-Hydroxy-5pi-pregn-9-en-3»20-dion

3ß,17$-Dihydroxy-5ü-pregn-9-en-20-on (33»63 g) in einer Mischung von Aceton (3*92 1) und Methylenchlorid (1,0 1) wurde in einem 10 !-Destillierkolben bei 45°C gerührt und man gab im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von Natriumdichromat (13,6 g) in Wasser (29»6 ml), die 10,3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, hinzu. Man rührte bei der gleichen Temperatur weitere 20 Minuten. Man gab 590 ml Wasser hinzu und konzentrierte die Lösung auf etwa 3 1 durch Destillation. Man gab weiteres Wasser (6 1) zu dem Konzentrat und der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet und man erhielt rohes 17o^-Hydroxy-5^-Pi^>egn-9-en-3,20-dion (31»4g)in einer Ausbeute von 94 % der Theorie.

Das rohe Produkt wurde aus Methanol (300 ml) umkristallisiert, so daß man ein reineres Material (24,9 g) erhielt mit einer 83 %-igen Ausbeute. Smp. 252 - 254⁰Cj foij^ + 54,3 (c, 0,54 Dioxan).

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Beispiel 4

2,4-Dibrom-17^-hydroxy-5o(-preg;n-9-en-3 -> 20-dion

17o(-Hydroxy-5c<-pregn-9-eii-3₎20-dion (3,3 g) vmrde in einer 1:1-Mischung von Ä'thylacetat und Essigsäure (0,33 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Man rührte weitere 5 Minuten, bevor man im Verlaufe von 6 Minuten eine Lösung von Brom (1,28 ml) in Essigsäure (12 ml) hinzugab. Die Reaktion wurde beendet durch Rühren während weiterer 9 Minuten bei der gleichen Temperatur, wobei sich während dieser Zeit der Feststoff löste. Die Lösung wurde in Chloroform (30 ml) /Wasser (120 ml) gegossen und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (2 χ 20 ml) extrahiert und die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt. Die entstehende Lösung wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 χ 50 ml) und Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Schaum wurde mit Diäthyläther (100 ml) verrieben. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und man erhielt 2,2g rohes 2,4-Dibrom-170^-hydroxy-5c^-pregn-9-en-3,20-dion in 45 %-iger Ausbeute, Fp. 169⁰C (Zersetzung); /"^7_D 0° (c, 1,0 in CHCl₃).

Durch Einengen der Mutterlaugen, gefolgt von einer Zugabe von Petroläther (80 - 100⁰C) erhielt man eine zweite Charge (1,1. g) Fp. 162⁰O (Zersetzung).

Beispiel 5

17^"-Hydroxyprep;na-1,4*9(11) -trien-3,20-dion

2,4-Dibrom-17oC-hydroxy-5^-pregn-9-en-3»20-dion (roh,1,0 g) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde 2 Stünden auf 135 - 140⁰C mit Calciumcarbonat (Calofort U; 2 g) und wasserfreiem Lithiumbromid (1,0 g) unter Stickstoff und unter gutem Rühren erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt (ungefähr 60⁰C) und in mit Essigsäure angesäuertes Wasser (50 ml) eingegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser-gewaschen und bei 4Q⁰C im" Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus Aceton/Cyclohexan ergab das rohe Trien (0,35 g) in dner Ausbeut© von 52,4 % der Theorie, Fp. 190 - 192⁰C; /oi7_D + 20° (c, 1,0 in Dioxan).

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Beispiel 6

17<*-Hydroxy-5&-pregn-9-en-3,20~dion (150 g), Dioxan (7,5 1), 2,3-Diclilor-5,6-dicyarLobenzochinon (310 g) und Trichloressigsäure (37,5 g) vmrden in ein geeignetes Reaktionsgefäß eingebracht und. die Mischung wurde unter Rühren und unter Stickstoff 17 Stunden auf 90 - 95°O erhitzt. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt und das auskristallisierende 2,3-Bichlor-5,6-dicyanhydrochinon wurde durch Filtration gesammelt und mit Dioxan (500 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden durch Destillation unter vermindertem Druck auf etwa 2 1 eingeengt und das Konzentrat in einen Scheidetrichter überführt. Man gab Methylenchlorid (3 1) hinzu und die Lösung wurde mit 10 % Natriumcarbonatlösung (4-1, 2 χ 2~1) mit 2 %-iger Natriumchloridlösung (2x2 1) gewaschen und die Waschwasser wurden nacheinander mit Methylenchlorid (1 1) rückextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über Natriumsulfat (150 g) getrocknet, die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert. Um restliches Dioxan zu entfernen, wurde Methanol (500 ml) hinzugegeben, die Mischung 5 Minuten am Rückfluss gehalten und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. . .

Man gab Methanol (1,5 1) hinzu und erhitzte die Mischung unter Rühren am Rückfluß,bis die Lösung vollständig war. Die Lösung wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck konzentriert, wobei man 1,15 1 Methanol abzog. Die Lösung wurde bei O⁰C über Nacht gehalten, das Produkt durch Filtration gesammelt, mit gekühltem Methanol (2 χ 50 ml) gewaschen und in einem Luftofen bei 60⁰C getrocknet.

Ausbeute 73,5 g, A9,0 % Gew./Gew., 49,6 % der Theorie 17<*-Hydroxy-5<*-pregna-1,4,9-trien-3,20-dion, Fp. 227 - 229°C, /ot7_D +8,7° (c, 1,0 in Dioxan).

Beispiel 7

Trockenes tert.-Butanol (220 ml) und trockenes Dimethylformamid (1100 ml) wurden in ein geeigneterweise gerührtes Reaktionsge-. faß gegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man Natrium-

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hydrid in Öl (äquivalent zu 23*5 g trockenem Natriumhydrid) mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die Temperatur auf 30 -35°C stieg und diese Temperatur wurde in diesem Bereich durch äusseres Kühlen gehalten- Nach der Zugabe von !Natriumhydrid rührte man weitere 30 Minuten bei 30 - 35°C. Die Eeaktionsmischung wurde auf -35°C gekühlt und man gab 100 ml Triäthylphosphit hinzu. Man leitete Sauerstoff 5 Minuten lang durch die kalte Lösung und gab dann unter gleichzeitiger Saue.rstoffeinleitung eine Lösung von 3ß-Acetoxy-5cA-pregn-9-en-20-on (200 g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) im Verlaufe von 1 1/2 Stunden hinzu, wobei man die Temperatur im Bereich von -32⁰C bis -38⁰C hielt. Man rührte weitere 30 Minuten bei -35°C. Man ersetzte den Sauerstoff durch Stickstoff und gab eine Lösung von Natriumhydroxyd (20 g) in 200 ml Wasser und 400 ml Methanol hinzu«. Die Eeaktionsmischung. wurde auf +30⁰C erwärmt und eine Stunde gerührt. Man gab dann 70 ml Essigsäure hinzu und entfernte die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Eückstand wurde am Rückfluß in Methanol (9000 ml) gelöst und man gab eine Lösung von Kaliumcarbonat (100 g) in 1000 ml Wasser hinzu. 3000 ml Methanol wurden durch Destillation entfernt, als man 3000 ml Wasser zugab. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur unter einstündigem Altern wurde das Produkt durch Filtration gesammelt, mit 40 %-igem wässrigem Methanol (1500 ml) gewaschen und in einem Luftofen bei 60°C getrocknet. Ausbeute 180 g. Dieses rohe Produkt wurde am Rückfluß in Methanol (3000 ml) und Äthylacetat (10 500 ml) mit FIoridinerde (200 g) eine Stunde gerührt» Die Floridinerde wurde von der heißen Lösung abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem verbleibenden Volumen von 2 1 eingeengt. Man gab 2000 ml Äthylacetat hinzu und engte das Volumen wiederum auf 2 1 ein. Die Aufschlämmung wurde auf O⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gealtert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Äthylacetat (400 ml) gewaschen und in einem Luftofen bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute 140 g, 70 % Gew./Gew., 75,5 % der Theorie an 3ß,17rt-Dihydroxy-5oH?regn-9-en-20-on, Smp. 251-253°C, ²£ -25,1° (c, 0,5 in CHCl₃).

Beispiel 8

Wenn man in Beispiel 7 tert.-Butanol durch Isobutylalkohol er-

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setzte, "betrug die Ausbeute an 3ß>i7ot-Dihydroxy-5<X-pi^>egn-9-en-

₇2<

20-on, Smp. 254- - 2%°, Λχ7?° -26,5°, 67,5 % Gew./Gew., 72,6 % der Theorie.

Beispiel 9

Man löste 1,0 g 3ß,17o*.-Dihydroxy-5^-pregn~9-en-20-pn unter Rühren und Erhitzen in einer Mischung von Essigsäure (40 ml) und Methylenchlorid (10 ml) und kühlte die Lösung auf ca. 20⁰O. Ei-ne Lösung von Natriumdichromat inHn-Schwef elsäure (1,7 ml» 1,0 m) wurde tropfenweise hinzugegeben und die,Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wurde durch Destillation entfernt und man gab Wasser hinzu und sammelte das rohe 17<*-Hydroxy-5o"—pregn-9-en-3,20-dion (0,6 g) durch Filtration.

Beispiel 10

Man löste 1,0g 3ß,17^-Dihydroxy-5o(-pregn-9-en-20-.on unter Rühren bei Raumtemperatur in 20 ml Dimethylformamid und gab 30 ml Aceton hinzu. Eine Lösung von Hatriumdichromat in Hn-Schwefelsäure (1,7 ml, 1,0 m) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Ein Teil des Acetons wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die langsame Zugabe von Wasser, gefolgt von der Filtration und der Trocknung, ergab 0,9 g 17(*-Hydroxy-5&-pregn-9-en-3,20-dion, von dem man dünnschichtchromatographisch feststellte, daß es 1 bis 2 % ■ des Ausgangsmaterials enthielt.

Beispiel 11

2,0 g 3ß-17d-Dihydroxy-5o<.-pregn-9-en-20-on wurde unter Rühren bei 70⁰C in einer Mischung von Dimethylformamid (17,5 ml) und Methyläthylketon (17,5 ml) gelöst. Man gab eine Lösung von Natriumdichromat in 11n-Sehwefelsäure (3,9 ml, 1*05 m) tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten hinzu und rührte weitere 2 Stunden bei 70⁰C. Nachdem, wie in Beispiel 10, aufgearbeitet wurde, erhielt man 1,85 g i7<A-Hydroxy-5^-pregn-9-en-3,20-dion, von dem dünnschichtchromatographisch festgestellt werden konnte, daß es 2 bis 3 % des Ausgangsmaterials enthielt.

0098 5 2 /2Γ·⁰

Beispiel 12

2,0g 3B}17^-Diliyaroxy~5o(-pregn-9-en-20-oii wurden unter Eühren bei 45°C in 50 ml Dimethylformamid gelöst«, Eine Lösung von Natriumdichromat in 11n-Schwefelsaure (3,9 ml, 1,05 m) wurde tropfenweise hinzugegeben und man rührte weitere 40 Minuten bei 45⁰C Nachdem man, wie in Beispiel 10, aufgearbeitet hatte, erhielt man 1,95 g rohes 17o(.-Hydroxy-5oH?regn-9-en-3,20-dion, von dem man dünnschichtchromatographisch zeigen konnte, daß es 30% Ausgangsmaterial und eine deutliche nicht-polare unbekannte Verunreinigung enthielt.

Beispiel 13

Eine Mischung von 1,0 g 17o(-Hydroxy-™5o<-pregn~9-en--3,20-dion_? 50 ml Toluol, 2,3-Diohlor-5,6-dicyan-benzochinon (2,06 g)(DDQ)und 0,75 g Trichloressigsäure wurde unter Eühren 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt und das ausgefallene Hydrochinon wurde durch Filtration entfernt«, Das Piltrat wurde mit Benzol verdünnt und mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung (200 ml, 2 χ 100 ml) und· Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen«, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockne gebracht und ergab 0,70 g des rohen Produktes, von dem sich dünnschichtchromatographisch zeigen liess, daß es hauptsächlich aus 17^-Hydroxypregna-i,4,9-trien-3?20-dion mit 3 bis 5 % des

Δ ' -Analogen und einer merklichen Menge unbekannter Verunreinigungen bestand.

Beispiel 14

Eine Mischung von 1,0 g 17#-Hydroxy-5<X"-pregn-9-en-~3,20-dion, 50 ml Dioxan und 2,06 g DDQ wurden 30 Stunden auf 95°C erhitzt« Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene Hydrochinon wurde durch Filtration.entfernte Das Filtrat wurde auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, man gab 15 ml Methylenchlorid hinzu und wusch die Lösung mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung (200 ml_t 2 χ 100 ml) und Wasser.(2 χ 100 ml)» lach dem Trocknen über !Natriumsulfat wurde die Lösung %ητ trockne gebracht und man erhielt 0_?8 g eines rohen Produktes,, Ton dem sich dünnschichtchromatographisch seigen ließ_s daß es

70 % 17c^-Hydroxypregna-1,4,9-trien-3,20-dion und eine geringe

Λ Q ·

Menge des·Δ ' -Analogen enthielt.

Beispiel 15

Eine Mischung von 17cA-Hydroxy-5o4-pregn-9-en- 3i20-dion (1,0 g), 50 ml Dioxan, 2,06 g DDQ und 0,5 g p-Nitrophenol wurde über Nacht auf 95°C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das ausgefallene Hydrochinon wurde durch Filtration entfernt. Das FiI-trat wurde eingeengt,man gab 150 ml Methylenchlorid hinzu und wusch die Lösung mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung (200 ml, 2 χ 100 ml) und V/asser (2 χ 100 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockne gebracht und man erhielt ein rohes Produkt (0,8 g), von dem sich dünnschichtchromatographisch zeigen ließ, daß es hauptsächlich aus 17oC-Hydroxy-

1 Q pregna-1,4,9-trien-3,20-dion mit ca. 5 % seines A ' -Analogen

und 2 bis 3 % weniger polarer Verunreinigungen bestand. Beispiel 16 .

Eine Mischung von 17cS-Hydroxy-5c>(.-pregn-9-en-3,20-dion (1,0 g), 20 ml Dioxan, 1,7 g DDQ und 0,1 ml Essigsäure wurden über Nacht auf 95°C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 15 beschrieben, isolierteman 0,75 g des rohen Produktes. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigte, daß es hauptsächlich aus 17(*-Hydroxypregna-1,4,9-trien-3,20-dion mit 10 % des Δ¹-¹ Analogen bestand.

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Claims (40)

1. Patentansprüche

   .-Hydroxy-5<^-pregn-9-en-3,20-dion.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 17#~Hydroxy-pregna-1,4,9-trien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 17<A-Hydroxy-5o(-pregn-9-en-3,20-dion dehydriert.
3. 3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17<Ä-Hydro2cy-5oU-pregn-9-en-3»20-dion mit einem Chinon als Dehydrierungsmittel umsetzt.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel 2,3~Dichlor-5*6-dicyan-benzochinon ist.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung in Anwesenheit einer starken organischen Säure durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Trichloressigsäure oder p-Nitrophenol ist.
7. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung in Anwesenheit eines cyclischen Äthers, eines Kohlenwasserstoffs oder eines Alkohols als Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. 8. Verfairren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß 2,5 bis 3*5 Mol.2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon pro Mol Steroid verwendet werden.
9. 9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 90 bis 10O⁰C beträgt.
10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung bewirkt wird durch Dibromierung von 17o(-Hydroxy-5&-pregn-9-en-3,20-dion, so daß man die entsprechende 2,4-Dibromverbindung erhält, die man dehydrobromiert, um das gewünschte 1,4,9-Trien zu erhalten.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

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    daß die Dibromierung durch Verwendung von. molekül ar em Brom in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das molekulare Brom in Anwesenheit von Bromwasserstoff umgesetzt wird.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man einen cyclischen Ither, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, einen Ester oder eine Carbonsäure als Lösungsmittel verwendet.
14. 14-. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium Essigsäureäthylester und Essigsäure, die eine geringe Menge Wasser enthält, ist.
15. 15· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Dibromierung bei einer Temperatur zwischen -15° und +45⁰G durchgeführt wird.
16. 16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrobromierung durch Erhitzen des 2,4—Dibromsteroids in Anwesenheit einer inerten Lewis-Base, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält und eine hohe Dielektrizitätskonstante aufweist, durchgeführt wird.
17. 17· Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Base eine Dielektrizitätskonstante oberhalb 15 aufweist.
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 16 .oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Base die Gruppierung

    -N-C=O

    enthält.
19. 19· Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet₉ daß die Base die allgemeinen Formeln R¹CO NR²R^j R²R%C0 (CH₂)_K CO NR²R⁵ oder R² R%30 NR² R⁵ aufweist, wobei R¹ ein'Wasserstoff-

    Q098B2/?'

    atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeu-

    2 7>

    tet und R und R , die gleich oder verschieden sein Können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

    2 -5
    oder R und R-^ können zusammen eine zweiwertige aliphatische Gruppe bilden, die zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, und η bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 5· ·
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet_t daß die Base Dimethylacetamid ist.
21. 21» Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrobromierung in Anwesenheit einer inerten anorganischen basischen Substanz durchgeführt wird»
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die inerte basische Substanz Lithium-, Calcium-, Strontiumoder Barium-carbonat ist.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Calciumcarbonat mit einer Teilchengröße von weniger als 10 u ist.
24. 24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23? dadurch gekennzeichnet, daß ein in der Reaktionsmischung lösliches Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-bromid vorhanden ist.
25. 25· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrobromierung bei einer Temperatur von 80 bis 180⁰C durchgeführt wird.
26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 25» dadurch, gekennzeichnet, daJB'das 17(A-Hyaro.sy-5^-pregn-9-en-3_v20-dion als Ausgangsmaterial erhalten wird durch Oxydation von 3ß?17<A-Dihydroxy~5ol-pregn~9~en~20-on, wobei man ein Oxydationsmittel verwendet, um einen sekundären Alkohol zu einem Keton zu oxydieren«
27. 2?· Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel ein. Ghromsäure-Oaq^datio'nsmittel igte
28. 28« Verfahren gemäß ©inen der Ansprüche 26 oder 2?₉ gekennzeichnet, daß ©in Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial

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    vorhanden ist. ■
29. 29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3ß,17<*-Dihydroxy-5o(--pi'egn-9-en-20-on durch Reduktion von 3ß-Hydroxy-i7c*-hydroperoxy-5cK-pregn-9-en-20-on erhält.
30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytisch^ Hydrierung oder durch Reduktion mit Zink in einer aliphatischen Carbonsäure,mit Kaliumiodid in Essigsäure, mit Natriumsulfat oder mit einer trisubstituierten Phosphorverbindung, einem Salz einer Alkylsulfinsäure oder einem Trialkylphosphit bewirkt wird.
31. 31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein tri-Niedrig-alkyl-phosphit ist mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen.
32. 32. . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 31» dadurch gekennzeichnet, daß man das 3ß-Hydroxy-17o(-hydroperoxy-5c3'v-pregn-9-en-20-on durch Umsetzung eines Enolats von 3ß-Hydroxy- 5θΊ-pregn-9-en-20-on mit molekularem Sauerstoff erhält.
33. 33· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Enolat durch Reaktion des Ketons mit einem basischen Enolisierungsmittel hergestellt wird.
34. 34-. Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß das basische Enolisierungsmittel ein Alkalimetallalkoholat' ist.
35. 35· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 34-» dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation in Anwesenheit eines polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
36. 36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 35» dadurch gekennzeichnet, daß während der Reaktion des Steroids mit molekularem Sauerstoff, wodurch die Reduktion des anfänglich gebildeten Hydroperoxyds bewirkt wird, eine trisubstituierte Phosphorverbindung, ein Salz einer Alkylsulfinsäure oder ein Trialkylphosphit vorhanden ist.

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37. 37· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch

    gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur unterhalb etwa 1O⁰C
38. 38. Abänderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 32 bis 57j dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial 3ß-Acetoxy-5<X-pregn-9-en-20-on ist, wobei jedes nicht-hydrolysiert verbliebene Acetat im folgenden der Hydrolyse unterworfen wird.
39. 39· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3ß-Hydroxy-5<X-pregn-9-en-20-on oder sein Acetat erhält durch Hydrierung des 3ß-Acetoxy-5a-pregn-9, 16-dien-20~on und anschließende Hydrolyse, wenn die 3ß-Hydroxy~ verbindung benötigt wird.
40. 40. Verfahren zur Herstellung von 17<3(-Hydroxy-pregna-1,4, 9-trien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-Hydroxy-5ok-pregn-9-en-20-on oder sein Acetat in ,Form eines Enolats mit molekularem Sauerstoff umsetzt, das 3-ß-Hydroxy-17i>C-hydroperoxy-5^-pregn-9-en-20-on und/oder das 3ß-Acetat davon reduziert, das so hergestellte 3ßi17ol~Dihydroxy-5c5l,-pregn-9-en-20-on der Oxydation unterwirft mit einem Reaktionsteilnehmer, der dazu dient, einen sekundären Alkohol zu einem Keton zu oxydieren, und man das so hergestellte 17<^-Hydroxy-5ö(-pregn-9-en-3₎20-dion einer Dehydrierung des Ringes A unterwirft.

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