DE2016112A1 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans -A. Brauns
8München 86, *«
. April I97O
PC cas 52
S.A. Societe d1Etudes de Produits Ohimiques,
16, rue Kleber, 92 Issy-Les-Moulineaux, Prankreich
Aminopyrimidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminopyrimidinderivate. Die
Erfindung betrifft insbesondere Aminopyrimidinderivate der folgenden
allgemeinen Formel: ,
, M
worin A
1.)'eine Alkylenkette mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen,
wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Uridecylen,
- 1. - ■ ' l 0-09842/1930
PC cas 32 O
Dodecylen, Tridecylen, Tetradecylen, Pentadecylen, Hexadecylen oder
2.) eine Niedrigalkylenkette, die durch Amino oder Niedrigacylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentacyl substituiert ist, darstellt,
M : ein H,Na, K , NH4 , Mg, Ca oder das Ammonium salz
einer organischen Base darstellt und
*». η eine ganze Zahl gleich der Wertigkeit von M ist.
Es wurde" gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
interessante therapeutische Wirksamkeit besitzen, insbesondere auf dem psychotropen Gebiet, wo sich zeigte, dass die
Verbindungen unerwartete antidepressive oder psychostimulierende Wirksamkeiten, besitzen. Me Produkte werden in den üblichen Dosisformen
verabreicht.
Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Aminopyrimidine der vorliegenden Erfindung geschaffen, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass 2-Amino'pyrimidin- mit einer Di-Säure der Formel HOC-A-C-OH, worin A die oben definierte Bedeutung besitzt, oder
11 Il
0 0
einem Anhydrid davon in einem Lösungsmittel, wie einem Keton, Dioxan oder Pyridin umgesetzt wird. Wenn die Di-Säure verwendet
wird, ist Di-cyclohexylcarbodiimid erforderlich und die Reaktion
wird bei etwa O0C durchgeführt. Verwendet man das entsprechende
Säureanhydrid, so wird die Reaktionsmischung einige Stunden lang am Rückfluss gekocht. Beide Verfahren arbeiten zufriedenstellend,
aber das erstgenannte, teurere wird angewendet, entweder wenn das passende Säureanhydrid nicht erhältlich
ist oder wenn optisch aktive Isomeren existieren und nur eine der isomeren Formen erwünsoht ist.
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PC cas 32 $
Zur Herstellung der Na, K, NH,, Ca, Mg und Aminsalze wird die
so erhaltene Säure mit dem passenden Hydroxyd oder Amin in ei nem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern,
ohne sie jedoch einzuschränken.
Dreihalskolben, der mit einem Rührer und Rückflusskühler ausgestattet ist, giesst man 0,75 1 Methylisobutylketon,
95 g 2-Aminopyrimidin (1 Mol) und 100 g (1 Mol) Bersteinsäure~
anhydrid. Die Mischung wird 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht (Ölbad bei 155°C) und. der Abkühlung überlassen. Es bildet
sich ein Niederschlag, der durch Abfiltrieren abgetrennt wird, mit Aceton gewaschen, getrocknet und in einer 10bigen
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst wird. Die Lösung wird dann mit 300 ml -einer 10bigen Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Es bildet sich ein neuer Niederschlag, der abgetrennt und getrocknet wird. Mit einer Mischung aus Äthyl- und Methyl-(60 $)-Alkohol
wird umkristallisiert. Man erhält einen Schmelzpunkt von 1800C (mit 1 Mol Wasser).'
Das Natriumsalz des 2-Aminopyrimidin-monosuccinamides wird durch Umsetzung von 2-Aminopyrimidin-succinamid mit NaOH, ·
im stöchiometrischen Verhältnis-, erhalten. Auf gleiche Weise erhält man. bei einem Ersatz des Bernsteinsäureanhydrides durch
Butan-1,4-dicarbonsäureanhydrid das entsprechende 2-Aminopyrimidin-monoamid
der Butan-1,4-dicarbonsäure.
unter Anwendung der gleichen Arbeitstechnik wie in Beispiel 1
■ ■ ■ <?-'3 - ■ "
009842M930 ' BAD 0RlQ,NAL
PO cas 32
wird diese Verbindung aus 95 g 2-Aminopyrimidin (1 Mol) und 10Og Glutarsäureanhydrid (1 Mol), gelöst in 1 1 Dioxan, hergestellt.
Es wird aus Äthanol umkristallisiert, der Schmelzpunkt liegt bei 1720C.
Das Kaliumsalz des 2-Aminopyrimidin-monoglutaramides wird durch
Umsetzung von 2-Aminopyrimidin-monoglutaramid mit KOH, im
stöchiometrischen Verhältnis, erhalten. Auf gleiche Weise erhält
man beim Ersatz des GlutarSäureanhydrides durch Hexan-1,6-dicarbonsäureanhydrid
das entsprechende 2-Aminopyrimidin-monoamid des?· Hexan-1 ,6-dicarbonsäure.
Unter Anwendung der gleichen Arbeitstechnik wie in Beispiel 2 wird diese Verbindung aus 47,5 g (0,5 Mol) 2-Aminopyrimidin und
85,5 g (0,5 Mol) N-Acetylglutaminsäureanhydrid, gelöst in 1 1
Dioxan, hergestellt. Umkrir>tallisation aus Methylalkohol ergibt
einen Schmelzpunkt von 204 C. Man erhält die racemische Form.
Das Ammoniumsalz von 2-Aminopyrimidin-mono-N-acetyl-Of -aminoglutaramid
wird durch Umsetzung von 2-Aminopyrimidin-mono-N-acetyl-oC-aminoglutaramid
mit NILOH, in stöchiometrischen Anteilen, erhalten. Auf gleiche Weise erhält man beim Ersatz von
N-Acetylglutaminsäureanhydrid durch Octan-1,8-dicarbonsäureanhydrid
das entsprechende 2-Aminopyrimidin-monoamid der Octan-1,8-dicarbonsäure.
Diese Verbindung wird durch Einwirkung von 40,4 g
(0,2 Mol), gelöst in 200 ml Pyridin, auf 9,5 g 2-Aminopyrimi din (0,1 Mol) in Anwesenheit von 20,6 g Dicyclohexylcarbodi-
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PG cas 32
imid (0,1 Mol) bei etwa O0C erhalten. Nach der Beseitigung des
Dicyclohexylharnstoffes und dem Verdampfen des Pyridine, erfolgt die gleiche Behandlung wie in den vorhergehenden Beispie
len. Der Schmelzpunkt liegt bei ungefähr 1300C (unregelmässiges
Schmelzen).
Das Calciumsalz des 2-Aminopyrimidin-monosebazinsäureamids
wird durch Umsetzung von 2-Aminopyrimidin-monosebazinsäureamid mit Oa(OH)2, in stöchiometrischen Anteilen, erhalten. Auf glei
che Weise erhält man beim Ersatz der Sebazinsäure durch Decan 1 ^1.0-dicarbonsäure das entsprechende 2-Aminopyrimidin-monoamid
der Decan-1,10-dicarbonsäure.
Die in Beispiel 4 beschriebene Arbeitstechnik wird auf die Gewinnung der linksdrehenden Form der Verbindung des Beispieles
3 angewandt. Es werden 56,8 g (0,3" Mol) (I)-N-Acety!glutaminsäure
zusammen mit 19 g (0,2 Mol) 2-Aminopyrimidin und 41,2 g
(0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt. Die'Umkristallisati'on
aus Methylalkohol ergibt einen Schmelzpunkt von 2120C.
Das Magnesiumsalz des 2-Minopyrimidin-mono-N-acetyl-Oc-aminoglutararaids
wird durch Umsetzung von 2-Aminopyrimidin-mono-N-acetyl-iy-aminoglutaramid
mit Mg(OH)2, in stöchiometrischen Anteilen,
erhalten. Auf gleiche V/eise erhält man beim Ersatz der N-Acety!glutaminsäure durch Dodecan-1,12-dicarbonsäure das entsprechende
■ 2-Aminopyrimidin-monoamid der Dodecan-1,12-dioarbonsäure.
·
Geht man von der N-Propionylglutaminsäure oder der N-Butyrylglutaminsäupre
oder der N-Pentanylglutaminsäure aus und ver
fährt man auf gleiche Weise, so erhält man das entsprechende
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PG cas 32
(l)-2-Aminopyrimidin-:N-propionylglutaramid oder
(1)-2-Aminopyrimidin-N-butyrylglutaramid oder
(l)-2-Aminopyrimidin-N-pentanylglutaramid.
Auf gleiche Weise erhält man beim Ersatz der N-AcetyIglutamin
säure durch Tetradecan-1 , H-dicarbonsäure das entsprechende
2-Aminopyrimidin-monoamid der Tetradecan-1,H-dicarbonsäure.
Auf gleiche Weise erhält man beim Ersatz der N-Acetylglutamin
säure durch Hexadecan-1,16-dicarbonsäure das entsprechende
2-*Aminopyrimidin-monoamid der Hexadecan-1,16-dicarbonsäure.
Die Verbindung des Beispieles 1 wird in Äthanol suspendiert und man gibt eine stöchiometrische Menge Cysteamin, gelöst in
Äthanol, unter Rühren hinzu. Die Mischung wird dann 1/2 "Stunde lang am Rückfluss gekocht und man rührt 12 Stunden lang bei
Raumtemperatur weiter. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der in Äthylenglykol-monomethyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute 71 f°, Schmelzpunkt 1920C. Die Analyse zeigt die Übereinstimmung
mit der Formel C-j 2^16^31T4.^*
G H 0 Ii S
| Ber.: | 44, | 10 | 5 | ,92 | , 17 | ,62 | 20, | 57 | 11 | ,77 |
| Gef.: | 44, | 24 | 5 | ,75 | » 17 | ,84 | 20, | 43 | 11 | ,61 |
| Beispiel | 7 |
Unter Anwendung der Arbeitstechnik des Beispieles 6 erhält man
aus 4118 g*(0,2 Mol) 2-Aminopyrimidin-monoglu-taramid in 50 ml
Äthanol und 15,4 g (0,2 Mol) Gysteamin in 100 ml Äthanol, nach
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PC cas 52 _ ' f
dem Umkristallisieren aus Äthanol-Methanol (50-50), 45 g einer Verbindung, die bei 178/1800G schmilzt. Die Analyse zeigt die
Übereinstimmung mit der Formel C11H1QOvN71S.
| Ber.: | 46, | 15 | 6 | ,54 | 16 | ,76 | 19, | 57 | 11 | ,19 | •t - |
| Gef. : | 46, | 15 | 6 | ,05 | 17 | ,05 | 19, | 57 | 11 | ,05 | |
| Beispiel | 8 | glut ar | Cy_st | ||||||||
| il)z2-Am: | ίηοΕ |
Die Verbindung des Beispieles 5 wird mit Cysteamin gemäss der.
in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitstechnik behandelt. Die Ana
| lyse entspricht | C | der Formel C | -^H2104N5 S. | 'n | S | 54 |
| 45,47 | Ή | 0 | 20, | 9, | 56 | |
| Ber. : | 45,52 | 6,16 | 18,64 | 20, | 9, | |
| Gef.: | Beispiel 9 | 6,25 | 18,72 | lid in | ||
| 59 | ||||||
| 55 | ||||||
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird auf die Verbindung
des Beispieles 2 und y-Guanidino-butyramid angewandt;
da jedoch die letztere Verbindung in Form ihres Hydrochlorides
vorliegt, wird eine entsprechende Menge an NaOH in ,alkoholischer
Lösung zur Neutralisation der Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. v
In ein 10 Liter-Reaktionsgefäss giesst man 5.1 Äthylenglykolmonomethylather,
52,2g (0,25 Mol) 2-Aminopyrimidin-monoglutaramid
und Ί Og (0,25 Mol) NaOH-Tabletten, gelöst in 0,5 1 Äthanol.
Dann gibt man unter Rühren eine Lösung von 45 g (0,25 Mol)
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PC cas 32
y-Guanidino-butyramid-hydrochlorid in 0,25 1 A'thylenglykolmonomethylather
hinzu. Me Mischung wird 1/2 Stunde lang am Rückfluss gekocht und nach dem Filtrieren (Beseitigung von
Verunreinigungen) 12 Stunden lang dem Abkühlen überlassen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei man ein weisses,
pastenartiges Produkt erhält. Nach dem Waschen mit Aceton erhält man einen weissen Niederschlag, der getrocknet wird, Ausbeute
91 g, Schmelzpunkt 160/1620C. Seine Zusammensetzung ent- .
spricht der Formel C14H2^O4N7. Dieser Niederschlag wird in
Äthanol umkristallisiert,
C H 0 N
| Ber. : | 10 | 47 | ,58 | 6, | 56 | 18, | 11 | 27 | ,75 |
| Gef. : | rri τ | 47 | ,49 | 6, | 64 | 18, | 23 | 27 | ,64 |
| Beispiel | aid | J σ U. L/ O X | namid. | .nidinc | |||||
| 2~Aminop_2 | ramid-Salz | ||||||||
Es wird die gleiche Arbeitstechnik wie in Beispiel 9 angewendet, wobei man jedoch die Verbindung des Beispieles 1 anstelle
der Verbindung des Beispieles 2 verwendet. Man erhält eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 184/1860C, deren Zusammensetzung
der Formel G1,H21O4N7 , 0,5 H2O entspricht und die
aus Methanol (90 #) und Wasser umkristallisiert wird.
CHON
Ber.: 44,82 6,37 28,14 20,67
ö«f.: 44,72 6,18 28,10 21,38
BAD ORIGINAL
003842/1930
Claims (20)
1.) eine Alkylenkette mit Ms zu 16 Kohlenstoffatomen,
wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen,
Undecylen, Dodecylen, Tridecylen, Tetradecylen,
Pentadecylen, Hexadecylen; oder
2.) eine Niedrigalkylenkette, die durch Amino oder
eine Niedrigacylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl
oder Pentacyl substituiert ist,■darstellt;
M ein H ,Na, K, NH4, Mg, Ca oder das
Ammoniumsalz einer organischen Base darstellt und
η eine ganze Zahl gleich der Wertigkeit von M ist.
0 0 9 8 Λ 2 / 1 9 3 0
BAD ORfGiNAL
PC cae 32
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Alkylenkette
mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine aminosubstituierte
Niedrigalkylenkette darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Niedrigalkylenkette
darstellt, die durch eine Niedrigacylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin M Wasserstoff und η
diö Zahl 1 bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, worin M Wasserstoff und n die Zahl 1 bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 4, worin M Wasserstoff und η ' die Zahl 1 bedeuten.
8. 2-Aminopyrimidin-monosuccinamid
9. 2-Aminopyrimidin-monoglutaramid
10. (d,1)-2-Aminopyrimidin-mono-N-acetyl-(tf -amino-glutaramid
11. 2-Aminopyrimidin-monosebazinsäureamid
12. (l)-2-Aminopyrimidin-N-acetyl-Oi-amino-glutaramid
13. 2-Aminopyrimidin-monosuccinamid, Cysteamin-Salz
14. 2-Aminopyrimidin-monoglutaramid, Cysteamin-Salz
15. (l)-2-Aminopyrimidin-N-aoetyl-oi-amino-glutaramid,
Cysteamin-Salz
- 10 009Ö42/1930
PC cas 32
16. 2-Aminopyrimidin-monoglutaramid, /"-Gruanidino-butyramid-Salz
17. 2-Aminopyrimidin-monosuccinamid, ^-Guanidino-butyramid-Salz
18. Verfahren zur Herstellung der Aminopyrimidinderivate des
Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminopyrimidin mit
einer Dicarbonsäure der Formel HOC-A-C-OH, worin-, A '. , . ": '■■
■ η H "■ ■ ' -ί-Ο
0
die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, oder einem
Anhydrid davon, in einem Lösungsmittel, wie einem Keton,
. *,. Dioxan oder Pyridin, umgesetzt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicarbonsäure zusammen mit Di-cyclohexylcarbodiimid angewendet
wird und die Reaktionstemperatur etwa O0C beträgt.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende Säureanhydrid verwendet wird und die Umsetzung
am Rückfluss vorgenommen wird.
ORiGlNAL INSPECTED
009842/1930
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