DE2006206A1

DE2006206A1 - Substituierte Bis-benzimidazole

Info

Publication number: DE2006206A1
Application number: DE19702006206
Authority: DE
Inventors: Tsung-Ying Westfield N.J.; Nemes Marjorie Mary Ambler Pa.; Shen (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-02-12
Filing date: 1970-02-11
Publication date: 1970-09-10
Also published as: ZA70940B; IL33814A0; AU1087570A; GB1269038A; IL33814A; BE745789A; FR2034537B1; CA934382A; NL7001207A; FR2034537A1

Description

Substituierte Bis-benzimidazole

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die zur Inhibierung des Wachstums von Rhinoviren brauchbar sind und Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen als aktive Bestandteile zur Inhibierung des Wachstums von Rhinoviren, Coxsackieviren und Parainfluenzaviren enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere D-, L-, Meso- und racemische Stereoisomeren von niedrigalkyl-
und niedrigalkoxysubstituierten Benzimidazolverbindungen und deren lösliche Salze.

Die substituierten Benzimidazole der vorliegenden Erfindung besitzen die folgende Struktur:

worin die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können und R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis ;> Kohlenstoffatomen oder

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eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

1,2-BiS^Ei(O )-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis/5(6)-äthoxy-2-benzimidazolyl7-ätnylenglykol, 1 ,2-Bis^5(6)-propoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1, 2-Bis_i/5(6)-pentoxy-2-laenzimidazolyl7-äthylenglykol_> 1,2-Bis^5(6)-methyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis/5(6)-äthyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis_</5(6)-propyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, k 1,2-Bis^5(6)-isobutyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bie^5(6)-pentyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis^4(7)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1 ,2-Bis</?(7)-äthoxy-2-benzimidazolyl7-^thylenglyko±, 1,2-Bis/?(7)-propoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis^4(7)-pentoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis/4(7)-methyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis_</4(7)-äthyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis/4(7)-propyl-2-benzimidazolyl7-iithylenglykol, 1,2-BiS^iC7)-isobutyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, 1,2-Bis^4(7)-pentyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol.

Die Wissenschaft beginnt sich die Herrschaft über verschiedene Picornoviren mit Hilfe der Immunisierung durch Impfstoffe zu sichern. Es gibt jedoch noch einen anderen Zugang zur Beherrschung dieser Krankheiten und insbesondere der Ausbreitung der Viren. Er besteht darin, Verbindungen zu finden, die in der Lage sind, das Wachstum von Viren zu inhibieren und durch sie

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bedingte Zellschäden zu verhüten. Es wurde gefunden, dass die D-, L-, tieso— und racemischen Stereoisoir.eren der oben beschriebenen substituierten Benzimidazole starke Inhibitoren des Wachstums von Rhinoviren, Coxsackie A & B-Viren, Echoviren und Parainfluenza-III-Viren sind. Die drei ersten Virusarten sind Mitglieder der Klasse der Picornoviren, während der Parainflu- · enza-III-Virus ein Mitglied der Kyxovirus-Gruppe ist.

Ausserdem wurde gefunden, dass die obigen Verbindungen für die Behandlung der Marekschen Krankheiten, ein Geflügelleukosekomplex, der in erster Linie von einem 1)NA-Virus herrührt, brauchbar sind. Diese Verwendung stellt jedoch kein Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, sondern sie wird in einer Patentanmeldung der gleichen Anmelderin beansprucht.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung neuer optischer Formen der beschriebenen, substituierten Benzimidazole. Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ausserdem ein Verfahren zur Beherrschung des Wachstums bestimmter Picornoviren geschaffen, indem man mit den substituierten Benzimidazolen der vorliegenden Erfindung behandelt. Weiterhin betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die zur Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen bei Organismen, die mit den verschiedenen Picornoviren infiziert sind, brauchbar sind.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird

1,2-Diaminobenzol mit einer optisch aktiven Form der Weinsäure

kondensiert.

Weinsäure, COOH(CHOH)₂COOh, ist ein klassisches Beispiel einer Verbindung mit optischer Aktivität, da sie zwei gleichartige, asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt. Im vorliegenden Falle wird auf die optischen Isomeren, wie die D-, L-, Meso- und racemischen Weinsäuren Bezug genommen. "D" und "L" bezieht sich

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auf die Übereinkunft zur Bezeichnung der I.Iolekülkonfiguration, gezeichnet nach der ebenen Fischer-Projektion. Die D- und L-Pormen der Weinsäure sind dementsprechend linksdrehend und rechtsdrehend. Die Meso-Form ist ein intramolekular kompensiertes inaktives Isomeres mit einer Symmetrieebene im Molekül. Die racemische Säure ist eine Mischung aus gleichen Teilen der D- und L-Formen, sie ist aber aufgrund der Kombination der gleichen Teile optisch inaktiv, demnach ein "extern" kompensiertes Isomeres. Die von der L-Form der Weinsäure hergestellten Verbindungen sind in der Literatur beschrieben. Hier werden nun jedoch die mit den D- und Ueso-Formeη der Weinsäure gebildeten neuen Verbindungen beschrieben. Ausserdem hat das unter Verwendung der racemischen Weinsäure hergestellte Benzimidazoi Verwendung als antivirales Mittel gefunden.

Die ι,2-Diaminobenzole, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden:

NH₂

in der K eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann.

Diese 1,2-Diaminobenzole werden aus den entsprechenden, substituierten 1-Amino-2-nitrobenzolderivaten hergestellt. Das 1-Amino-2-nitrobenzol kann katalytisch zu 1,2-Diaminobenzol hydriert v/erden. Ausserdem v/eiss der Fachmann, dass das i-Amino-2-nitrobenzolderivat gemäss verschiedenen organisch chemischen Synthesen hergestellt werden kann. Jedes substituierte Benzol, das gegebenenfalls in die 1,2-Diaminoform überführt werden kann, kann

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zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet v/erden.

Die bei der Kondensationsreaktion des substituierten 1,2-Diaminobenzols mit der Weinsäure angewendeten allgemeinen Methoden sind gut bekannt und in der Literatur beschrieben. Zwei Mol Diamin werden mit einem Mol der dibasischen Saure in Chlorwasseratoffsäure oder Schwefelsäure am Rückfluss gekocht. Es wird eine relativ lange Rückflussperiode angewendet, etwa 3 bis 10 Stunden.

Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt und das Kondensationsprodukt, Bis-benzimidazol, als Dihydrochlorid oder Sulfat isoliert. Das Dihydrochlorid oder Sulfat kann dann als solches verwendet werden oder durch Umsetzung mit Bicarbonat oder wäßrigem Ammoniak in die freie Base überführt werden. Es werden übliche Reinigungs- und Gewinnungstechniken angewendet. Die freie Base kann auch in situ, ohne getrennte Isolierung des Säuresalzes, hergestellt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden bezüglich ihrer Hemmwirkung auf Viren auf folgende Weise getestet: Gewebekulturen diploider, menschlicher, embryonaler Lungenzellen (WI-38) und euploider, menschlicher Karzinomzellen (KB) werden aus Handelsquellen erhalten und in Dauerkultur auf Nährmedium gehalten. Diese Gewebekulturen werden verwendet, um die Verbindungen in Bezug auf die Inhibierung der Virusvermehrung zu bewerten. Man testet vierfach in Drehrohr-Zellkulturen durch Verdünnung der Verbindung. Das Virusinoculum enthält ungefähr das Zehnfache der Infektionsdosis (TCID₁-Q) der Gewebekultur. Am 4. oder 5. Tag sind Vergleichs-Zellkulturen in Abwesenheit einer Testverbindung vollständig durch die Virusinfektion zerstört.

Die Aktivität einer Verbindung wird in drei Werten gemessen; zwei werden experimentell bestimmt und einer ist abgeleitet. Der Toxizitätstiter, angegeben in V* pro ml, ist die grösste Arznei-

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mittelkonzentration, die für den Y/irtszollenorganismus in Abwesenheit von Viren nicht toxisch ist. Mikroskopische Untersuchungen der Zelle zeigt sichtbare Schaden an. Falls keine sichtbare Schädigung auftritt, v/ird die Verbindung als nicht-toxisch betrachtet. Wenn alle Zellen zerstört werden, ist die Verbindung toxisch.

Der antivirale Titer, ein anderer experimentell bestimmter Wert, ist die niedrigste Konzentration der Verbindung, die eine Hemmwirkung auf den Virus im V/irtsorganismun zeigt, was durch das Fehlen zytopathogener Veränderungen in der Zelle festgestellt wird, Mit anderen Worten, die Zelle ist frei von Virusschäden, was durch das Vorhandensein oder Fehlen einer Zytopathogenese festgestellt wird. Die zytopathogenen Veränderungen v/erden mikroskopisch untersucht. In den Fällen, wo ein Bereich für die antiviralen Konzentrationen einer Veroindun/; angegeben ist, bedeutet die niedrigste Konzentrationszahl die niedrigste VerDindungskonzentration, bei der keine Viruszytopathologie angenommen wird.

Der therapeutische Index, ein abgeleiteter Wert, ist das Ergebnis, das man erhält, wenn man den Toxizitätstiter durch den antiviralen Titer dividiert. Obwohl der therapeutische Index offensichtlich nur relativen Wert für jede Verbindung, Verbindungskonzentration und Virusart besitzt, zeigt doch jeder positive Wert eine vorteilhafte Aktivität an.

Die Aktivität bestimmter hier beschriebener Verbindungen ist in den Tabellen I und II angegeben. Die im vorliegenden Falle verwendeten Virusarten waren Rhinovirus I, Rhinovirus 20, Rhinovirus 28, Rhinovirus 47, Coxsackie B2 und Parainfluenza III. In Tabelle I handelt es sich bei der Wirtszelle um V/I-38 und in Tabelle II handelt es sich bei der Wirtszelle um KB.

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In Versuchen, die zur Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit dieser Verbindungen gegenüber Rhinovirus-Infektionen in vitro bestimmt waren, zeigen die Daten vorläufiger Untersuchungen eine starke Aktivität an. Es wurde gezeigt, dass 25 Jf*/ dieser entsprechenden Verbindungen das Auftreten einer Viruszytopathologie vollständig verhüteten, wenn die Verbindung erst 24 Stunden nach der Initiierung der Virusinfektion zugefügt wurde. Vergleichskulturen zeigten aufgrund der Virusinfektion eine vollständige Zell-Lyse,

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Tabelle I

Verbindung	Titer ( y/ml)	Toxi- zi tat	Antiviral	Rhino I	Rhino 20	Rhino 23	Rhino 47
	WI-3Ö	0,4	0,2 0,4	0,013 0,025	0,013 0,025
1,2-BiS^b(O)-IHe thoxy- * 2-benzimidazolyl7- äthylenglykol	400	0,4	0,4 0,2	0,013	0,025 0,013
L-1, 2-Bis_</5(6)-methoxy- 2-benziInidazolyl7-äthylen- glykol-dihydrochlorid	100	1,57 0,8	3,13	0,2 0,1	0,2
D-1,2-Bis^5(6)-methoxy- 2-benzimidazolyl7-äthylen- glykol	200	1,57	1,57 .	0,05	0,2
D-1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-benzimidazolyl7-äthylen- glykol-dihydrocElorid	100	0,4	0,2	0,025	0,05 0,025
meso-1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-benzimidazolyl7-äthylen- glykol-dihydrocElorid	400

ο cn ro

Tabelle I (Portsetzung)

CD 00 CJ

Verbindung	Therapeutischer Index	Rhino 20	Rhino 23	Rhino 47
	Rhino I	1024 2048	16 384 32 768	16 384 32 768
1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-benziraidazolyl7- äthylenglykol	1024	1024 2048	8192	4096 8192
L-1,2-Biε/5(6;-methoxy- 2-benzimidazolyl7-äthylen- glykol-dihydrochlorid	256	64	1024 2048	1024
D-1,2-Bis/5(6)-me thoxy- 2-benzimidazolyl7-äthylen- glykol	128	64	2048	512
D-1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-benziraidazoIyl/-äthylen- glykol-dihydrocElorid	64	2048	16 384	8192. 16 384
meso-1,2-Bis/5(6)₌methoxy- 2-benzimidazolyl/-athylen- glykol-dihydrocElorid	1024

CD CD NJ CD

Tabelle II

Verbindung	Tit er [γ/-Ι)	Toxi- zität	Antiviral	Coxsackie B2	Paraflu. Ill	Rhino I 2060	Rhino 23 5007
	KB	0,025	0,1	t 0,2	0,1
1 ,2-Bis/i>(6 )-rnethoxy- 2-ben2imidazoIyl7- äthylenglykol	50	0,025	0,1	0,2	0,05
L-1,2-Bis^5(6)-methoxy- 2-benzimidazolyl7- äthylenglykol- "" dihydrochlorid	50	0,4 .	0,2	0,4	0,4
D-1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-benζimidazoIyI- ilt:^lcr.~:y}:cl	12,5	0,2	0,05	0,8	0,05
D-1,2-Bia^5(6)-methoxy- 2-benzimidazolyl7- äthylenglykol- dihydrochlorid	25	0,05	. 0,1	0,?	0,1
meso-1 , 2-BiS₁ZS(6)-methoxy- 2-bcn::·..; i:ii da::olyl7- äthyleiiglykül- dihydrüc;ilorid	50

K) CD CD cn KJ CD cn

Tabelle II (Fortsetzum;)

O (O OO

Verbindung	Therapeutischer Index	Coxsackie B??	Paraflu. III	Rhino I 2060	Rhino 23 5007
	2048	512	256	512
1,2-BiS^S(O)-methoxy 2-benzimida?:olyl7- äthy]englykol	2048	512	256	1024
L-1, 2-Bis^!■>(6)-methoxy- 2-benzimldazolyl7- äthylenglykol- dihydrochlori d	32	64	32	64
D-1 , 2-Bis,/5(6)-methoxy- 2-benzimϊdazolyl7- athylenglykol	128	512	32	512
D-1 ,2-Bi s/5 (6) -methoxy- 2-benzimida:solyl7- äthylenglykol- dihydrochlori d	1024	512	256	512
meso-1,2-Bis/5(6)-methoxy- 2-bcnzi mi d azolyl7~ äthylenglykol- ~ dihydrochiorid

K) O O

KJ CD CD

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Angesichts der Tatsache, dass die Bis-bonzimidazole der vorliegenden Erfindung brauchbare Inhibitoren der beschriebenen Picornoviren sind, können sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für Injektionen, topische Applicationen

als Salbe oder als Kund- oder Nasenspray geeignet sind·

Beispielsweise kann ein wasserlösliches Säureadditionssalz der Bis-benzimidazole in feinstzerkleinerter -form in einer ü'reibmittelzusammensetzung dispergiert werden. Als Überzug auf den feinstzerkleinerten Arzneimittelpartikeln kann eine sehr geringe Menge eines Suspendiermittels vorhanden sein. Das gewählte Treibmittel kann eines der vielen geeigneten, bekannten, nichttoxischen, flüchtigen, flüssigen !'reibmittel sein. Bei diesen ψ materialien handelt es sich im allgemeinen um fluorierte oder fluorochlorierte _f niedrige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffe.

Die Herstellung dieser Aerosolzusammensetzungen erfolgt durch inniges Vermischen von beispielsweise 2 Gewichtsteilen 1_t2-Bis/5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7äthylenglykol mit 3 Gewichtsteilen uleyl- oder Myristylalkohoi (es können bis zu 2 Bg/Gewichtsteile auf ein Teil Suspendiermittel verwendet werden)· Die sich ergebende Mischung kann durch eine Kolloidmühle geschickt werden. Diese kischung wird dann verwendet, um eine selbst-treibende Zusammensetzung zu formulieren, indem man sie mit einem geeigneten nicht-toxischen, flüchtigen Treibmittel vermischt, etwa 100 bis 500 mg des kolloidalen Arzneimittels mit 10 bis 20 g'Treibmittel.

Weiterhin wird die Erfindung in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne sie jedoch durch diese Beispiele zu beschränken.

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Beispiel 1

Herstellung von L-1,2-Bis/5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol-dihydrochlorid

4-Methoxy-2-nitro-1-aminobenzol (8,4 g, 0,05 Mol) wird in 50 ml einer 4n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, man gibt 1 g Palladium auf Aluminiumoxyd (5 ^a/° Palladium) hinzu und führt die Hydrierung in einer Parrbombenapparatur aus. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat, welches das 4-?>Iethoxy-1,2-diaminobenzol enthält, wird mit !-Weinsäure (3,75 g» 0,05 KoI) und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure vermischt, und die Reaktionsmischung wird 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das L-1,2-Bis^5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol-dihydrochlorid wird aus 6n-Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert und analysenrein als Halbhydrat mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269⁰C erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von L-1,2-Bis^5(6)-methoxy-2-benziiüidazolyl7-

äthy1englyko1

Das in Beispiel 1 hergestellte L-1 _t2-'B±e/5(S )-methoxy-2~benzimidazoly^-äthylenglykol-dihydrochlorid wird mit heissem, verdünntem Ammoniumhydroxyd extrahiert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt, das L-1,2-Bis/5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, wird aus Äthanol/Wasser mit Hilfe von Entfärbungskohle umkristallisiert.

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Beispiel 3

Herstellung von D-1, 2-üis_</5(6)-inethoxy-?-benzimidazolyl7-

äthylenglykol-dihydrochlorid

4-Methoxy-2-nitro-1-aminobenzol (8,4 g, 0,05 Mol) wird in 50 ml einer 4n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, man gibt 1 g Platin auf Aluminiumoxyd (5 % platin) hinzu und führt die Hydrierung in einer Parrbombenapparatur durch. Nach der Aufnahme der theoretischen Wa3serstoffmen^e v/ird der Katalysator durch Abfi^trieren entfernt, und das Filtrat, das 4-Methoxy-1,2-diaminobenzoi enthält, wird mit j-V/einsäure (5,75 g, 0,05 UoI) und 3 ml konzentrierter schwefelsäure vermischt, und die üeaktionsmischung wird 8 Stunden lang erhitzt. Das D-1, 2-i>is^5(6)-methoxy-2-benzimidazolylj-äthylenglykol-dihydrochj-orid wird aus 6n-Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert und analysenrein mit einem Schmelzpunkt von 257 bis i?60°C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von D-1 ,2-Bis</5(6)-methoxy-2-benzimidazolyi7-

äthylenglykol

Da3 in Beispiel 3 hergestellte D-1,2-Bis/5(6)-Eiethoxy-2-benzimidazolylj-äthylenglykol-dihydrochiorid v/ird mit hei'sser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mit V/asser gewaschen. Das Produkt, das D-1,2-3is^5(6)-raethoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, v/irü aus Äthanol/.,asser mit Hilfe von Entfärbungokohle umkristallisiert. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 220,5 bis 222⁰C (Zersetzung) und +11,5° in Äthanol.

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Beispiel 5

Herstellung von meso-1,2-Bis^5(6j-methoxy-2-benzimidazoIyi7-

äthylenglykol-dihydrochlorid

wan wendet das gleiche, allgemeine Verfahren des Beispiels 3 an, mit der Ausnahme, dass me30-Vteinsäure mit 4-Methoxy-1,2-diaminobenzol umgesetzt wird. Das gewonnene Produkt ist meso-1,2-Bis- ^5(6)-methoxy-3-benzimidazolyl7-äthylen;;lykol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 275⁰C (Zersetzung). Diese letztere Verbindung kann dann in die freie TYasserstoffora des meso-1,2-Bi8^5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykols überführt werden, indem man wie in Beispiel 2 mit heissem, verdünntem Ammoniumhydroxyd extrahiert.

Beispiel 6

Man wendet das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren an, mit der Ausnahme, dass nach der Herstellung aus dem jeweils entsprechenden 3- oder 4-substituierten 2-Nitro-1-aminobenzol das 3-Methyl-1,2-diaminobenzol, 4-Äthyl-1,2-diaminobenzol, 3-Isobutyl-1,2-diaminobenzol, 3-Propoxy-1,2-diarainoben3ol oder 4-Pentoxy-1,2-diaminobenzol mit der D-V/einsäure umgesetzt werden. Die sich ergebenden Benzimidazole:

D-1,2-Bis^iC7)-methyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, D-⁴1,2-Bis/5(6)-ä thy l-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, D-1,2-BIe^C7)-isobutyl-2-benzimidazolyl7-äthylenglyicol, ,2-Bis^4(7}-propoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol, ,2-Bis^f5( 6 )-pentoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol werden nach der Extraktion mit heisser, wäßriger 2iatriumbicarbonatlösung, Waschen und Umkristallisieren aus Äthanol/Y/asser in Anwesenheit von Entfärbungskohle, entsprechend isoliert.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

1. D-l,2-Bis/5(6) oder -/Ji(7)-niedrigalkoxy oder -niedrigalkyl-2-behzimidazolyj7-üthylenglykol oder die Säureadditionssalze davon.

2. Als Verbindung nach Anspruch 1 das D-l,2-Bis^5(6)-methoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol.

3* Meso-1,2-Bi3^5(6)- oder -/i(7)-niedrigalkoxy oder -niedrigalkyl-2-bezimidazolyl7-äthylenglykol eider die S.iureadditionsr salze davon.

1. Als Verbindung nach Anspruch 3 das raeso-l,2-Bis/5{6)"»ethoxy-2-benzimidazolyl7-äthylenglykol.

5. Mittel zur Bekämpfung von Infektionen, die durch

das Wachstum von Rhinoviren, Coxsackieviren und Parainfluenzaviren verursacht worden sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge eines substituierten Benzimidazole 4«r folgenden Formel:

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ORIGINAL INSPECTED

-Λ-

worin die Reste R gleich oder verschieden sein können und R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis t> Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

6. Mittel nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Benzimidazol in der Form des Säureadditionssalzes verwendet wird.

'.-· Verfahren zur Herstellung substituierter D- oder mesofienzimidazole der folgenden Formel:

OH

worin die Reste R gleich oder verschieden sein können und R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hledrigalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1,2-Diamincbenzol mit B- bzw* meso-Weinsäure umfteeetzt wird _ä

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8« Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R Methoxy bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch g, dadurch gekennzeichnet, dass D-Weinsäure verwendet wird.

10* Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass meeo-Weinsäure verwendet wird.

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