DE19847690A1 - Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen - Google Patents
Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen InfektionenInfo
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Abstract
Verwendungen von rekombinantem Procalcitonin 3-116 im Rahmen der Diagnose und Therapie von septischen Erkrankungen sowie die Messung von anderen Prohormonen als Procalcitonin sowie von Dipeptidyl Peptidase IV als Biomarker im Rahmen der Sepsisdiagnose.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diagnose- und Thera
piemöglichkeiten, die sich aus neuen, experimentell abgesi
cherten Erkenntnissen im Zusammenhang mit dem Auftreten von
Procalcitonin bzw. Procalcitonin-Teilpeptiden bei Sepsis und
sepsisähnlichen schweren systemischen Infektionen ableiten
ließen.
Aus den Patenten DE 42 27 454 bzw. EP 0 656 121 B1 bzw. US
5,639,617 ist es bekannt, daß die Bestimmung des Prohormons
Procalcitonin bzw. von sich davon ableitenden Teilpeptiden
in einem Serum oder Plasma eines Patienten, bei dem ein
Sepsisrisiko besteht bzw. bei dem sepsistypische Krankheits
erscheinungen festgestellt werden, ein wertvolles diagnosti
sches Hilfsmittel zur Früherkennung, d. h. zur Erkennung von
Infektionen, die zu Sepsis führen können, und deren Abgren
zung von nicht-infektiösen Ätiologien, zur Erkennung des
Schweregrads und zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurtei
lung von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
darstellt. Besonders wertvoll hat sich die genannte Bestim
mung zur differentialdiagnostischen Unterscheidung von
Krankheitserscheinungen, die auf systemische mikrobielle
Infektionen zurückzuführen sind, von anderen Krankheits
erscheinungen nicht-infektiöser Ätiologie erwiesen, die
aufgrund ihres klinischen Erscheinungsbildes auf eine Sepsis
hindeuten könnten, jedoch in Wirklichkeit nicht auf eine
systemische mikrobielle Infektion zurückzuführen sind, z. B.
von Krankheitserscheinungen, die auf nicht-infektiöse Ent
zündungen einzelner Organe, auf postoperative Abstoßungs
reaktionen oder Krebserkrankungen zurückzuführen sind. Auch
können systemische Entzündungen von lokalen abgegrenzt
werden.
Bezüglich eines Überblicks über den jüngeren Erkenntnisstand
wird verwiesen auf W. Karzai et al. in Infection, Vol. 25
(1997), 6, S. 329-334 und die darin zitierte bzw. erwähnte
weitere Fachliteratur.
Procalcitonin ist bekanntgeworden als Prohormon von Calcito
nin, und seine vollständige Aminosäuresequenz ist seit
längerem bekannt (FEBS 167 (1984), S. 93-97). Procalcitonin
wird unter normalen Umständen in den C-Zellen der Schild
drüse produziert und dann spezifisch in das Hormon Calcito
nin sowie die weiteren Teilpeptide Katacalcin und einen N
terminalen Rest aus 57 Aminosäuren ("Aminoprocalcitonin")
gespalten.
Da bei Sepsis stark erhöhte Procalcitonin-Spiegel auch bei
Patienten beobachtet werden, denen die Schilddrüse völlig
entfernt wurde, mußte der Schluß gezogen werden, daß das im
Blut von Sepsispatienten nachweisbare Procalcitonin außer
halb der Schilddrüse gebildet wird, wobei bezüglich der
Organe bzw. Zellen oder der Gewebe, die für die Procalcito
nin-Produktion bei Sepsis bestimmend sind, in der Fachlite
ratur unterschiedliche Vermutungen, die teilweise durch
experimentelles Material gestützt wurden, geäußert wurden.
Was die Natur des bei Sepsis als "Procalcitonin" bestimmten
Peptids angeht, so wurde zwar in den o. g. Patenten von
Anfang an klargestellt, daß das bestimmte Peptid nicht
völlig mit dem bekannten Procalcitonin-Peptid voller Länge
identisch sein muß, das in den Schilddrüsen als Calcitonin-
Vorläufer gebildet wird. Die Frage, ob sich das im Falle von
Sepsis gebildete Procalcitonin von dem in den Schilddrüsen
gebildeten Procalcitonin unterscheidet, blieb jedoch bisher
ungeklärt. Als mögliche Unterschiede waren posttranslatio
nale Modifikationen des bekannten Procalcitonins wie Glyko
sylierungen, Phosphorylierungen oder Veränderungen der
Primärstruktur denkbar, jedoch auch modifizierte, verkürzte
oder verlängerte Aminosäuresequenzen. Da die bisher ange
wandten analytischen Bestimmungsverfahren keine Unterschiede
zwischen dem als Calcitonin-Vorläufer bekannten Procalcito
nin und dem bei Sepsis gebildeten Procalcitonin erkennen
ließen, wurde vorläufig allgemein davon ausgegangen, daß das
bei Sepsis gebildete Procalcitonin mit dem Calcitonin-Vor
läufer identisch ist und somit ein Peptid mit der bekannten
Procalcitonin-Sequenz von 116 Aminosäuren (Procalcitonin 1-116)
darstellt.
Wie die nachfolgend im experimentellen Teil dieser Anmeldung
genauer erläuterten Bestimmungen im Labor der Anmelderin
ergeben haben, unterscheidet sich das bei Sepsis gebildete
Procalcitonin jedoch zwar geringfügig, jedoch signifikant
von dem in der Schilddrüse gebildeten vollständigen Procal
citonin 1-116. Aus den festgestellten Unterschieden ergaben
sich dann eine Reihe von wissenschaftlichen Schlußfolgerun
gen, die in neue diagnostische und therapeutische Verfahren,
darin verwendbare Substanzen bzw. weiterverfolgbare wissen
schaftliche Ansätze umgesetzt werden konnten.
Ausgangspunkt für den in der vorliegenden Patentanmeldung
offenbarten Erfindungskomplexes ist die überraschende Er
kenntnis, daß das bei Sepsis und sepsisähnlichen systemi
schen Infektionen im Serum von Patienten in vergleichsweise
hohen Konzentrationen nachweisbare Procalcitonin nicht das
vollständige Procalcitonin 1-116 mit 116 Aminosäuren ist,
sondern ein am Aminoterminus um ein Dipeptid verkürztes,
ansonsten jedoch identisches Procalcitonin mit einer Amino
säuresequenz von nur 114 Aminosäuren (Procalcitonin 3-116).
Das gegenüber dem vollständigen Procalcitonin fehlende
Dipeptid weist die Struktur Ala-Pro auf. Das Fehlen eines
Dipeptids mit einem Prolinrest als zweite Aminosäure des
Amino-Terminus des vollständigen Procalcitoninsequenz gab
Anlaß zu der Vermutung, daß bei der Erzeugung des bei Sepsis
nachweisbaren Procalcitonins 3-116 eine bestimmte Peptidase
eine Rolle spielt, und zwar die sogenannte Dipeptidyl-(Ami
no)-Peptidase IV (DP IV oder DAP IV bzw. CD26). Über die
Spezifität der genannten Dipeptidyl-Aminopeptidase IV exi
stiert eine umfangreiche Literatur, die zusammengefaßt ist
in dem Buch von Bernhard Fleischer, "Dipeptidyl Peptidase IV
(CD26) in Metabolism and the Immune Response", 1995, Sprin
ger-Verlag, Heidelberg, (ISBN 3-40-60199-6). Hervorste
chende Eigenschaft der Dipeptidyl-Aminopeptidase IV ist es,
von Peptiden am Aminoterminus Dipeptide der Struktur Xaa-Pro
sowie außerdem Xaa-Ala abzuspalten. Die Dipeptidyl-Amino
peptidase IV (nachfolgend wird normalerweise die Abkürzung
DAP IV verwendet) stellt ein Membranprotein mit einer kurzen
hydrophoben N-terminalen Sequenz dar und wird in unter
schiedlichen Geweben produziert. Es gibt Erkenntnisse, daß
Dipeptidyl-Aminopeptidase IV T-Lymphozyten aktivieren kann
und somit Teil eines "alternativen Wegs" der T-Zellaktivie
rung ist.
Zur Bestimmung einer möglichen Rolle der Dipeptidyl-Amino
peptidase IV im Rahmen von systemischen Infektionen bzw. von
Sepsis haben die Erfinder daher experimentell geprüft, ob
eine Korrelation der physiologischen DAP IV Konzentrationen
mit dem Nachweis einer Sepsis möglich ist, und aus den
erhaltenen Ergebnissen, die eine derartige Korrelation
zeigten, wurde der Schluß gezogen, daß das Auftreten hoher
Procalcitonin-Konzentrationen bei Sepsis und systemischen
Infektionen eng mit einer gegenüber einem gesunden Normalzu
stand modifizierten Dipeptidyl-Aminopeptidase IV-Aktivität
verknüpft ist. In einem weiteren Folgeschluß wurde dann
postuliert, daß diese modifizierte DAP IV Aktivität mögli
cherweise nicht nur zu der bekannten Erhöhung der Procalci
tonin-Spiegel in Patientenseren führt, sondern daß in ähn
licher Weise auch erhöhte Konzentrationen anderer Prohormone
meßbar sein könnten, so daß die Bestimmung derartiger Pro
hormone eine mögliche Alternative zur Procalcitonin-Bestim
mung darstellt bzw. geeignet ist, die Procalcitonin-Bestim
mung in Einzelfällen zu ergänzen oder in diagnostisch signi
fikanter Weise weiter abzusichern.
Die Erkenntnis, daß bei Sepsis nicht das vollständige Pro
calcitonin 1-116 im Serum von Patienten gefunden wird,
sondern ein verkürztes Procalcitonin 3-116, ist schließlich
auch von potentiellem Interesse für die Sepsis-Therapie. In
einem Artikel von Eric S Nylen et al., Crit Care Med 1998,
Vol. 26, No. 6, S. 1001-1006 werden experimentelle Befunde
beschrieben, die darauf hindeuten, daß das bei Sepsis auf
tretende Procalcitonin nicht nur ein diagnostisch wichtiger
Marker ist, der z. B. als Stoffwechsel-Abfallprodukt ent
standen ist, sondern in einem infektiös bedingten Entzün
dungsgeschehen eine aktive Rolle als Mediator zu spielen
scheint, indem Procalcitonin eine Entzündungsreaktion auf
rechterhalten und verstärken kann. Diese Rolle von Procalci
tonin wird gegenwärtig kontrovers diskutiert, und die be
kannt gewordenen Versuchsergebnisse ergeben kein einheitli
ches Bild.
Die o. g. Erkenntnis, daß bei Sepsis ein am Aminoterminus um
zwei Aminosäuren verkürztes Procalcitonin auftritt, legt
nunmehr die Vermutung nahe, daß das Procalcitonin, das im
Falle von Sepsis und anderen entzündlichen systemischen
Infektionen eine aktive Rolle spielt, dieses verkürzte
Procalcitonin 3-116 sein dürfte, und daß Untersuchungen, die
mit dem Procalcitoninpeptid voller Länge durchgeführt wur
den, u. a. aus diesem Grunde abweichende oder widersprüchli
che Ergebnisse lieferten. Es ist durchaus bekannt, daß viele
physiologisch aktive Peptide durch Spaltung, z. B. eine
einleitende Abspaltung eines kurzen Peptidrests, in ihre
eingentliche aktive Form überführt werden. Ein bekanntes
Beispiel ist Angiotensin, bei dem aus dem nichtaktiven
Angiotensinogen mit 14 Aminosäuren, durch sukzessive Ab
spaltung erst eines Tetrapeptids und dann eines Dipeptids
sowie schließlich einer einzelnen Aminosäure Peptide mit
erheblich unterschiedlichen physiologischen Aktivitäten
gebildet werden. Daß relativ geringfügige Modifikationen am
N-Terminus von physiologisch aktiven Peptiden, auch unter
Einfluß von DAP IV, im Rahmen des Immungeschehens eine Rolle
spielen und zur erheblichen Aktivitätsveränderungen bei den
entsprechenden Peptiden führen können, wird durch eine Reihe
von Veröffentlichungen aus der jüngsten Zeit unterstrichen,
in denen jedoch keine Beziehung zu septischen Krankheits
geschehen hergestellt wird (vgl. z. B. J Immunol 1998, Sept.
15, 161(6): 2672-5; Biochemistry 1998, Sept. 8, 37(36):
12672-80; FEBS Lett 1998, Juli 31, 432 (1-2): 73-6; J Biol
Chem 1998, März 27; 273 (13): 7222-7; J Exp Med 1997, Dec 1;
186 (11): 1865-72).
Geht man davon aus, daß Procalcitonin 3-116 aktiv an einem
Entzündungsgeschehen beteiligt ist und für dieses verkürzte
Procalcitonin spezifische molekulare Rezeptoren oder ähn
liche spezifische Binder existieren, eröffnen sich neue
therapeutische Möglichkeiten zur Beeinflussung des Verlaufs
einer Sepsis unter Einsatz des Procalcitonins 3-116 bzw. von
Agonisten und Antagonisten, die mit den Rezeptoren für das
Procalcitonin 3-116 wechselwirken und damit die von diesem
ausgelösten physiologischen Reaktionen und damit auch ein
Entzündungsgeschehen beeinflussen können. Auch der Einsatz
von spezifischen Bindern von Procalcitonin 3-116, z. B.
selektiven Antikörpern, stellt einen therapeutischen Ansatz
dar, der durch die hierin vermittelten Erkenntnisse eröffnet
wird.
Schließlich ergibt sich aus der Rolle, die die Dipeptidyl-
Aminopeptidase IV bei der Generierung des Procalcitonins
3-116 bei Sepsis und systemischen Infektionen zu spielen
scheint, die weiterführende Folgerung, daß eine Sepsis oder
ein sepsisähnliches Entzündungsgeschehen auch dadurch thera
peutisch beeinflußt werden kann, daß man die für die Frei
setzung von Procalcitonin 3-116 verantwortliche Dipeptidyl-
Aminopeptidase IV in ihrer Wirkung beeinflußt, indem man sie
z. B. durch geeignete selektive Binder, Antikörper oder
ähnliche Rezeptoren-Moleküle blockiert.
Es ist Ziel der vorliegenden Patentanmeldung, die sich aus
den obigen neuen Erkenntnissen und daraus abgeleiteten
Schlußfolgerungen ergebenden neuen technischen Lehren pa
tentrechtlich abzusichern, soweit diese unter Berücksichti
gung des derzeitigen Erkenntnisstandes einem Patentschutz
zugänglich sind.
Die beigefügten Patentansprüche fassen derartige schutz
fähige Lehren vorläufig zusammen. Weitere schutzfähige
Lehren können sich für den Fachmann aus dem Gesamttext der
vorliegenden Anmeldung unter Berücksichtigung der im experi
mentellen Teil angeführten Versuchsbedingungen und Versuchs
ergebnisse sowie den zugehörigen Erläuterungen ergeben. Die
Beanspruchung derartiger Lehren durch zusätzliche Ansprüche
bleibt ausdrücklich vorbehalten.
Nachfolgend wird unter Bezugnahme auf mehrere Diagramme
ausgewähltes experimentelles Material vorgelegt, das die
neuen Erkenntnisse untermauert bzw. das für die Richtigkeit
der daraus abgeleiteten Annahmen spricht.
In den Figuren zeigen:
Fig. 1 die Ergebnisse einer Procalcitonin-Isolierung und
Aufreinigung per HPLC aus einem Mischserum aus
gesammelten Seren von verschiedenen Patienten mit
schwerer Sepsis;
Fig. 2 die Ergebnisse einer massenspektroskopischen Un
tersuchung derjenigen Fraktionen des Mischserums
aus Fig. 1, die eine hohe Procalcitonin-Immunreak
tivität aufwiesen;
Fig. 3 Ergebnisse der Bestimmung der Enzymaktivität von
Dipeptidyl-Aminopeptidase IV in septischen Seren
und Normalseren; sowie
Fig. 4 die Ergebnisse der Bestimmung von Procalcitonin in
septischen Seren und Normalseren in Gegenüberstel
lung mit Ergebnissen der Bestimmung eines weiteren
Prohormons, nämlich pro-Gastrin-Releasing-Peptide
(proGRP), in den gleichen Seren.
Durch Vermischen von Serumproben von verschiedenen Patienten
mit schwerer Sepsis wurde ein Mischserum mit einem Gesamt
volumen von 68 ml hergestellt. Die Procalcitonin-Konzen
tratin in dem erhaltenen Mischserum wurde mit Hilfe eines
kommerziellen Procalcitonin-Assays (LUMItest PCT,
B.R.A.H.M.S Diagnostica) zu 280 ng/ml (Gesamtmenge 19 µg)
ermittelt. Das Mischserum wurde mit einem gleichen Volumen
eines Puffers (68 ml; 10mM EDTA, 1 mg/ml Maus-IgG, 2 mg/ml
Schaf-IgG, 2 mg/ml bovines IgG, 0,1 rnNol Leupeptin, 50 µM
Amastatin in PBS) vermischt, und das in der Probe enthaltene
Procalcitonin wurde affinitätschromatographisch isoliert und
gereinigt.
Hierzu wurde die gesamte Mischprobe bei einer Durchflußrate
von 0,5 ml/min viermal hintereinander über eine Affinitäts
säule (0,5 × 1 cm, Anti-Calcitonin-Antikörper, gebunden an
Carbolink der Firma Pierce, Procalcitonin-Bindekapazität ca.
20 µg) gepumpt. Anschließend wurde die Säule mit 30 ml PBS
gewaschen, und das gebundene Peptid wurde mit Hilfe von 50
mM Essigsäure (pH ca. 2,0) eluiert. Der Säulenausfluß wurde
kontinuierlich auf Absorption bei 280 nm überwacht, und die
von der Essigsäure eluierte Proteinfraktion wurde aufgefan
gen (Endvolumen 2,0 ml).
Das auf diese Weise gesammelte Material wurde über Umkehr
phasen-HPLC an einer rpC18-Säule µ Bondapak 0,4 × 30 mm
(Firma Waters) gereinigt. Die Durchflußgeschwindigkeit
betrug 1 ml/min. Laufmittel und Elutionsbedingungen sind der
folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
Der Säulenausfluß wurde kontinuierlich auf seine Absorption
bei 214 nm vermessen und in Fraktionen von 0,25 ml gesam
melt. Mit Hilfe eines handelsübliche Procalcitonin-Assays
(LUMItest PCT, B.R.A.H.M.S Diagnostica) wurden diejenigen
Fraktionen bestimmt, in denen eine PCT-Immunreaktivität
nachweisbar war. Es zeigte sich, daß die Haupt-Immunreakti
vität in der 51. Fraktion als scharfe Bande eluiert wurde.
Außerdem wurden heterogen zusammengesetzte Proteinfraktionen
mit geringeren PCT-Immunreaktivitäten in den Fraktionen 39
bis 49 erhalten.
Fig. 1 zeigt die ermittelte PCT-Immunreaktivität (ausge
drückt als ng PCT/ml) für die einzelnen gesammelten Fraktio
nen der rp HPLC-Chromatographie, überlagert einer Kurve, die
die optische Dichte (OD) der eluierten Fraktionen darstellt.
Alle Fraktionen, die eine positive Procalcitonin-Immunreak
tivität aufwiesen, wurden durch Begasen mit Stickstoff
getrocknet. Anschließend wurden die Proben massenspektrome
trisch analysiert und einer N-terminalen Sequenzierung
unterworfen.
Bei der massenspektrometrischen Untersuchung (MALDI-TOF-
Methode) wurde für die Fraktionen 50-52 das in Fig. 2
gezeigte Profil erhalten, aus dem sich eine Molmasse von
12640 +15 ergab. Sämtliche anderen massenspektrometrisch
untersuchten Fraktionen (36-49, 53-59) ergaben heterogene
Massenverteilungen mit Molmassen <12640. Ihre Einzelmasse
ergab im Vergleich zur Intensität der Masse der Fraktion 50-
52 eine Intensität von <2%. Damit wurde nachgewiesen, daß
die Procalcitonin-Immunreaktivität in Seren von Sepsis
patienten mit einer Masse von 12640±15 assoziiert ist.
Keine der gewonnenen Fraktionen wies eine höhere Masse auf.
Die in den Fraktionen 36-59 enthaltenen Peptide wurden einer
N-terminalen Sequenzierung unterworfen. Auch hierbei erwies
sich der Inhalt der Fraktionen 36-49 und 53-59 als hetero
gen, d. h. es wurde eine Vielzahl von unterschiedlichen N-
Termini ermittelt.
Für die Fraktion 50-52, in denen die überwiegende Procal
citonin-Immunreaktivität zu finden war, ergab sich, daß die
darin enthaltenen Peptide eindeutig folgenden N-Terminus (15
Aminosäuren) aufwiesen:
Phe Arg Ser Ala Leu Glu Ser Ser Pro Ala Asp Pro Ala Thr Leu
Phe Arg Ser Ala Leu Glu Ser Ser Pro Ala Asp Pro Ala Thr Leu
Das Peptid aus den Fraktionen 50-52 wurde anschließend
mittels Protease Glu-C bzw. Trypsin verdaut, die entstan
denen Fragmente wurden auf an sich bekannte Weise über
SMART-HPLC gewonnen und anschließend massenspektrometrisch
und sequenzanalytisch untersucht.
Es wurde eine Sequenz erhalten, die vollständig mit der
Sequenz der Aminosäuren 3-116 des bekannten Procalcitonins
1-116 übereinstimmte. Die theoretische Masse dieser Sequenz
betrug 12627, was mit der massenspektrometrisch ermittelten
Masse von 12640±15 übereinstimmt.
Damit wurde nachgewiesen, daß im Blut von Sepsispatienten
ein Procalcitonin-Peptid zirkuliert, das 114 Aminosäuren
umfaßt und als Procalcitonin 3-116 zu bezeichnen ist. Das
Peptid ist nicht durch posttranslationale Modifikationen wie
Phosphorylierungen oder Glykosylierungen verändert.
Das Procalcitonin 3-116 wurde bisher in der wissenschaftli
chen Literatur noch nicht als mögliches endogenes Procalci
tonin-Teilpeptid diskutiert, und es bestand daher bisher für
den Fachmann auch noch keinerlei Veranlassung, dieses Peptid
gezielt herzustellen und auf seine Eigenschaften zu unter
suchen. Die obigen Befunde lieferten nunmehr jedoch einen
Anlaß zur gezielten Herstellung des genannten Procalcitonin
3-116 nach gentechnologischen Techniken. Seine Herstellung
wird nachfolgend beschrieben.
Die für Procalcitonin 3-116 (nachfolgend abgekürzt PCT 114)
codierenden DNA-Fragmente wurden unter Anwendung einer PCR-
Amplifikation mit Hilfe geeigneter Oligonukleotidprimer aus
einem humanen Schilddrüsen-cDNA-Pool isoliert. Das gewünsch
te Fragmente wurde mittels gängiger Methoden (Ausubel FM,
Brent R, Kingston RE, Moore DD, Seidman JG, Smith JA, und
Struhl K (1991), Current Protocols in Molecular Biology,
John Wiley & Sons, New York) kloniert, und die korrekte
Nukleotidsequenz wurde durch DNA-Sequenzierung und Vergleich
mit der bekannten, für Procalcitonin codierenden DNA-Sequenz
verifiziert.
Für die Expression der für PCT 114 codierenden cDNA wurde
ein Vektor verwendet, der neben einem T7-Promotor eine
Region enthält, die für das Signalpeptid des sog. pelB-
Proteins codiert. Dieses pelB-Signalpeptid sorgt dafür, daß
ein nach Klonierung und Expression entstandenes Fusions
protein durch die cytoplasmatische Membran der für die
Expression verwendeten Wirtzellen in den periplasmatischen
Raum transportiert wird. Bei diesem Transportvorgang wird
gleichzeitig das N-terminale Signalpeptid durch eine mem
branständige Signalpeptidase abgetrennt (Stader JA und
Silhavy TJ (1990), Engineering Escherichia coli to secrete
heterologous gene products, Methods Enzymol. 185, 166-187).
Diese Vorgehensweise garantiert, daß das gefundene Ex
pressionsprodukt exakt die gewünschte Sequenz aufweist. Bei
dieser Vorgehensweise fehlt das bei anderen Methoden zur
Expression notwendige N-terminale Methionin.
Nach der Klonierung der cDNA für PCT 114 in einen Vektor der
genannten Art und der Transformierung von E. coli mit diesem
Vektor wurde Procalcitonin 3-116 exprimiert. Die periplasma
tische Fraktion mit dem exprimierten Procalcitonin 3-116
wurde auf an sich bekannte Weise isoliert (Neu HC und Heppel
LA (1965), The release of enzymes from Escherichia coli by
osmotic shock and during the formation of spheroblasts, J.
Biol. Chem. 240, 3685-3692). Nach einer Zentrifugierung
(100.000 g, 30 min. 4°C) und Filtration des flüssigen Über
stands (0,2 µm) wurde das erhaltene Filtrat durch Anionen-
Austauschchromatographie aufgetrennt. Die Fraktionen mit
Procalcitonin-Immunreaktivität wurden vereinigt und über
Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt, wie im Zusammenhang mit der
Isolierung von PCT 3-116 aus septischen Seren beschrieben
wurde.
Alle Fraktionen mit Procalcitonin-Immunreaktivität wurden
vereinigt und lyophilisiert. Wie eine Überprüfung des Mate
rials mittels SDS-PAGE ergab, war das so gewonnene Material
zu mindestens 95% sauber.
Die Identität des exprimierten und aufgereinigten Peptids
als Procalcitonin 3-116 wurde durch Massenspektrometrie und
Sequenzanalyse bestätigt.
Das erhaltene rekombinante Procalcitonin 3-116 stellt ein
neues rekombinantes Peptid dar und kann in dieser Form zur
Herstellung von Immunreagenzien verwendet sowie auf seine
Eignung als Therapeutikum bzw. auf seiner Fähigkeit, im
Sinne der o. g. Veröffentlichung (Eric S Nylen, a.a.O.)
prophylaktisch und therapeutisch zu wirken, untersucht
werden.
Zur Herstellung von Kalibratoren für PCT-Assays wurde das
oben für die gentechnologische Herstellung von Procalcitonin
3-116 beschriebene Verfahren in im wesentlichen identischer
Form auch zur Herstellung des vollständigen Procalcitonins
1-116 und des Procalcitonins 2-116 eingesetzt.
Jeweils 20 Serumproben von gesunden Normalpersonen sowie von
Sepsispatienten wurden auf ihre für Dipeptidyl-Aminopep
tidase IV-spezifische Enzymaktivität untersucht. Die DAP IV-
Enzymaktivität wurde auf an sich bekannte Weise fluorome
trisch unter Verwendung von Lys-Pro-4-Methoxybeta-naphthyl
amid vermessen. Dazu wurden jeweils 2 µl des zu überprüfen
den Serums mit 3 ml Substrat (50 µg/ml Lys-Pro-4-Methoxy
beta-naphylamid, 50 mM Tris/HCl, pH 7,5) vermischt, und die
auftretende Fluoreszenz wurde kontinuierlich unter Anregung
mit Licht einer Wellenlänge von 340 nm bei einer Emissions
wellenlänge von 410 nm gemessen. Das Fluoreszenzsignal wurde
mittels einer 4-Methoxy-naphthylamin-Lösung kalibriert.
Die auf diese Weise ermittelte Enzymaktivität wird in nmol/-
min angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind Fig. 3 dargestellt.
Es ist klar zu erkennen, daß die DAP IV-Enzymaktivität in
den Sepsis-Seren deutlich niedriger liegt als in den Seren
von gesunden Normalpersonen (Blutspenderseren). Damit läßt
sich die Bestimmung der DAP IV-Enzymaktivität im Plasma oder
Serum auch zur Erkennung von Sepsis in Patientenseren her
anziehen.
Die bei Sepsis deutlich erniedrigte Plasmakonzentration an
DAP IV kann einerseits als Beleg dafür angesehen werden, daß
DAP IV an einem Sepsis-Geschehen mitbeteiligt ist. Anderer
seits deuten die Ergebnisse darauf hin, daß es nicht die
Konzentration an DAP IV im Plasma sein kann, die für die
Bildung von Procalcitonin 3-116 verantwortlich ist. Die
erhaltenen Ergebnisse legen vielmehr den Schluß nahe, daß
Procalcitonin 3-116 durch gewebs- bzw. zellgebundene DAP IV,
möglicherweise intrazellulär, gebildet und aus Procalcito
nin-erzeugenden oder speichernden Zellen freigesetzt wird.
Die der Literatur entnehmbare Information, daß DAP IV von
aktivierten T-Zellen exprimiert wird, (vergleiche Hegen und
Oravecz, Protein-Reviews on the WEB; Fleischer, a.a.O.)
deutet auf einen engen Zusammenhang zwischen der Expression
von DAP IV und dem Aktivierungszustand des Immunsystems hin,
das bei einer septischen systemischen Infektion extrem
belastet ist und daher typische Reaktionen zeigt, die sich
u. a. in einer stark erhöhten Procalcitonin 3-116 Bildung
äußern.
Abgesehen von den sich aus den obigen Befunden ergebenden
Möglichkeiten, DAP IV im Rahmen der Sepsis-Diagnose zu
bestimmen, können die obigen Ergebnisse auch darauf hindeu
ten, daß die bei einer Sepsis kaskadenartig ablaufenden
Vorgänge durch DAP IV-Hemmstoffe therapeutisch zu beeinflußt
werden können, wodurch es möglich sein könnte, die Freiset
zung von Procalcitonin 3-116 sowie anderen Hormonen oder
konvertierten Prohormonen unter Sepsis zu verhindern oder zu
vermindern, so daß pathologische Konsequenzen dieser
Prohormonfreisetzung vermindert oder vermieden werden kön
nen.
Die Tatsache, daß bei Sepsis nicht das vollständige Prohor
mon Procalcitonin, sondern das um ein Xaa-Pro-Dipeptid
verkürzte Prohormon freigesetzt wird, sowie die Feststel
lung, daß DAP IV im Rahmen eines Sepsis-Geschehens eine
Rolle zu spielen scheint, führte zu der Hypothese, daß bei
Sepsis nicht nur Procalcitonin 3-116 freigesetzt wird,
sondern daß Procalcitonin 3-116 nur ein Vertreter aus einer
ganzen Gruppe von Prohormonen oder ähnlichen Peptiden, z. B.
solchen mit immunmodulatorischen Eigenschaften, ist, die bei
Sepsis in erhöhtem Maße und vermutlich in konvertierter Form
freigesetzt werden, möglicherweise unter dem Einfluß einer
veränderten DAP IV-Aktivität.
Eine Überprüfung bekannter Prohormone und der für diese
Prohormone der Literatur entnehmbaren Aminosäuresequenzen
zeigte, daß tatsächlich bei den meisten bekannten Prohormo
nen am Aminoterminus ein Dipeptid zu finden ist, daß als
Xaa-Pro definiert werden kann und das daher in einem ähn
lichen Sinne, wie beim Procalcitonin beobachtet, von DAP IV
abgespalten werden kann. Im einzelnen finden sich am Amino
terminus sehr vieler Prohormone oder Immunmodulatoren Dipep
tide des genannten Typs. Die nachfolgende tabellarische
Übersicht über Literaturdaten gibt einen Überblick über
einige ausgewählte Prohormone bzw. Immunmodulatoren, das bei
diesen zu am Amino-Terminus zu findende Dipeptid sowie ihre
Gesamtzahl der Aminosäuren.
Die in der Tabelle 2 aufgeführten Prohormone stellen Bei
spiele für Prohormone dar, deren Konzentrationen bei Sepsis
erhöht sein können, ohne daß die Aufzählung als erschöpfend
anzusehen ist. Bei den Immunmodulatoren ist mit einer Beein
flussung der Aktivität durch Abspaltung eines Dipeptids zu
rechnen.
Die bisherigen experimentellen Befunde deuten auf die Mög
lichkeit hin, daß unter dem Einfluß DAP VI bei den komplexen.
physiologischen Reaktionen des Immunsystems, wie sie bei
einer systemischen Infektion wie Sepsis ablaufen, Prohormone
und/oder Peptid-Immunmodulatoren wie Interleukine unter Ab
spaltung von Dipeptiden am Amino-Terminus freigesetzt und
möglicherweise in ihre physiologisch aktive Form überführt
werden, die durch Wechselwirkung mit zugehörigen spezifi
schen Rezeptoren oder anderen Bindern weitere Folgeschritte
in der Kaskade einer Immunantwort auslösen.
Wenn eine derartige Annahme richtig ist, könnten bei Sepsis
auch die Konzentration anderer Prohormone als Procalcitonin
signifikant erhöht sein.
Es wurde daher parallel zu einer Procalcitonin-Bestimmung in
Normalseren und Seren von Sepsis-Patienten auch die Bestim
mung eines weiteren, eher willkürlich ausgewählten Prohor
mons, nämlich des pro-Gastrin-Releasing Peptide (proGRP)
durchgeführt, für dessen Bestimmung ein Assay im Handel ist
und das in einer jüngeren Veröffentlichung als Tumormarker
beim kleinzelligen Bronchialkarzinom beschrieben wird (Petra
Stieber et al. J Lab Med 1997, 21(6): 336-344). Ein Assay zur
Bestimmung von ProGRP wird von der Tonen Corporation unter
der Bezeichnung ProGRP ELISA KITTM im Handel angeboten.
Unter Verwendung dieses Kits wurden unter Einhaltung der
Arbeitsweisen, die in den Gebrauchsinformationen des jewei
ligen kommerziellen Kits vorgeschrieben wurden, die in Fig.
4 dargestellten Meßergebnisse erhalten.
Ein Vergleich der für Procalcitonin einerseits und ProGRP
andererseits erhaltenen Werte zeigt, daß bei Procalcitonin
die Unterscheidung zwischen Normalseren und Sepsis-Seren
zwar eindeutiger ist, daß aber die ProGRP-Konzentrationen in
weitgehend ähnlicher Weise erhöht ist wie die von Procalci
tonin.
Eine ähnliche Prüfung z. B. der anderen Prohormone und Pep
tid-Immunmodulatoren der o. g. Aufstellung kann sofort zei
gen, welche der aufgeführten Substanzen bei Sepsis ähnlich
wie PCT erhöht sind. Die genannte Prüfung ist angesichts der
hierin offenbarten Ergebnisse als Routinemaßnahme anzusehen,
und wenn derartige Prüfungen zu positiven Ergebnissen füh
ren, wurde von der Lehre der vorliegenden Anmeldung Gebrauch
gemacht.
Claims (10)
1. Verfahren zur differentialdiagnostischen Früherkennung
und Erkennung, zur Beurteilung des Schweregrads und zur
therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung von Sepsis und
schweren Infektionen, insbesondere sepsisähnlichen systemi
schen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
Probe einer biologischen Flüssigkeit eines Patienten den
Gehalts mindestens eines Peptid-Prohormons, das nicht Pro
calcitonin ist, und/oder eines sich davon ableitenden Teil
peptids, das nicht das aus dem Peptid-Prohormon erhältliche
eigentliche Hormon ist, bestimmt und aus der festgestellten
Anwesenheit und/oder Menge des bestimmten Prohormons auf das
Vorliegen einer Sepsis oder sepsisähnlichen systemischen
Infektion, ihren Schweregrad und/oder den Erfolg einer
therapeutischen Behandlung schließt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Peptid-Prohormon ausgewählt ist aus pro-Gastrin-Relea
sing Peptid (proGRP), pro-Endothelin-1, pro-Brain-Natriure
tic-Peptid (pro-BNP), pro-Atrial-Natriuretic-Peptid (Pro-
ANP), pro-Leptin, pro-Neuropeptid-Y, pro-Somatostatin, pro-
Neuropeptid-YY, pro-Opiomelanocortin oder pro-Adrenomedul
lin.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß durch die Bestimmung ein Teilpeptid
erfaßt wird, das sich von dem bekannten vollständigen Pro
hormon-Peptid durch das Fehlen eines solchen Dipeptids am
Amino-Terminus unterscheidet, wie es von der Dipeptidyl-
Aminopeptidase IV (DP IV oder DAP IV oder CD26) vom Ende
eines Peptids abspaltbar ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das Dipeptid ein Xaa-Pro-Dipeptid ist, wobei Xaa für die
aminoterminale Aminosäure des vollständigen Prohormon-Pep
tids steht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Bestimmung als Immunoassay oder
Präzipitationsassay durchführt und auf Sepsis oder sepsis
ähnliche schwere Infektionen schließt, wenn die Konzentra
tion des bestimmten Peptid-Prohormons signifikant über den
Werten liegt, die bei gesunden Normalpersonen beobachtet
werden können.
6. Verfahren zur differentialdiagnostischen Früherkennung,
zur Erkennung des Schweregrads und zur therapiebegleitenden
Verlaufsbeurteilung von Sepsis und sepsisähnlichen systemi
schen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
serum- oder Plasmaprobe eines Patienten den Gehalt an Dipep
tidyl-Peptidase IV (DP IV; Dipeptidyl-Aminopeptidase IV; DAP
IV oder CD 26) bestimmt und aufgrund einer gegenüber gesun
den Normalpersonen signifikant erniedrigten Konzentration
das Vorliegen einer Sepsis oder sepsisähnlichen systemischen
Infektion diagnostiziert.
7. Gentechnologisch hergestelltes Procalcitonin 3-116.
8. Verfahren zur gentechnologischen Herstellung von Pro
calcitonin 3-116, bei dem man eine für die 114 Aminosäuren
des Procalcitonins 3-116 codierende cDNA-Sequenz in einen
geeigneten Vektor inseriert, mit dem gebildeten Vektor
geeignete Wirtszellen transformiert, so daß diese Procalci
tonin 3-116 exprimieren, daß man die Wirtszellen aufarbeitet
und eine das exprimierte Procalcitonin 3-116 enthaltende
Fraktion isoliert und daraus durch chromatographische Reini
gung das gentechnologisch hergestellte Procalcitonin 3-116
in wenigstens 90%iger Reinheit gewinnt.
9. Verwendung von rekombinant hergestelltem Procalcitonin
3-116 als Kalibrator in Procalcitonin-Assays oder zur Her
stellung von Therapeutika zur Vorbeugung und Behandlung von
Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen.
10. Verfahren zur Messung von Procalcitonin 3-116 als
indikationsunabhängiger Diagnostikparameter.
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