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4-Desoxyrifamycin SV-Derivate Gegenstand der Erfindung sind 4-Desoxyrifamicin
SV-Derivate der allgemeinen Formel
in der X den Rest -CH2NB oder -CH:NB darstellt, wobei -NB eine Anilino-, niedere
Mono- oder Dialkylamino-, Benzylamino-, Di-niedr. alkylamino-niedr.alkylamino-,
Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist* und R1 ein Wasserstoffatom
oder, wenn X die Gruppe -CH:NB darstellt, eine negative Ladung ist.
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Diese Verbindung erhält man erfindungsgemäß dadurch, daß man 4-Desoxy-4-diazorifamyein
S der Formel
2-12.Stunden in einem organischen Lösungsmittel mit der 3-fach äquimolekularen Menge
Formaldehyd und einem Amin der Formel HNB, in der die Gruppe -NB die vorstehend
beschriebene Bedeutung hat, unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltenen Mannich-Basen
des 4-Desoxyrifamycins SV mit der allgemeinen Formel
können dann durch Umsetzung mit Mangandioxid bei Raumtemperatur in Verbindung mit
der Teilstruktur -CH:NB übergeführt werden.
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in der ersten Stufe dieser Umsetzung entsteht stets auch Desoxyrifamycin
SV, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X Wasserstoff ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro bemerkenswerte
antibakterielle lSirksamkeit, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa und andere
gramnegative Mikroorganismen, wie Escherichia coli und Klebsiella Sneumoniae.
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Von besonderer Bedeutung ist ihre Wirksamkeit gegen septische Infektionen,
die durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden. Nachfolgend sind die Ergebnisse
von Vergleichsversuchen zusammengestellt, die dadurch erhalten iurden, daß man Mäusen
zur Erzielung einer aseptischen Infektion Pseudomonas aeruginosa injizierte und
dann die kleinste Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelte, die ein Überleben
von 80 % der infizierten Tiere bewirkte. Als Vergleichssubstanz diente das bekannte
Diäthylamid des Rifamycins B.
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Tabelle 3-subst.4-Desoxy- Dosis, die ein Überle- LD50 Maus rifamycin
SV ben von 80 % der infi- mg/kg, i.p.
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zierten Mäuse bewirkt, mg/kg, s.c.
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3-Piperidinomethyl- 89 605 3-Pentamethyleniminomethyl- 105 505 3-Isiethylaminomethyl-
101 610 3-Äthylaminomethyl- 95 580 3-tert.Butylaminomethyl- 97 700 3-Benzylaminomethyl-
85 639 3-Diäthylaminoäthylaminomethyl- 75 525 3-Diäthylaminomethyl 97 478 3-Pyrrolidinomethyl-
81 670 3-Morpholinomethyl- 114 720 Diäthylamid des Rifamycins B 110 320
Die
folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
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Beispiel 1 3-Dimethylaminoäthylaminomethyl-4-desoxy-rifamycin SV 7,1
g 4-Desoxy-4-diazorifamycin S werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend
werden bei Raumtemperatur 5,3 g N,N-Dimethylaminoäthylamin und danach 4,5 ml wässrige
40 %ige Formaldehydlösung zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
dann wird das Lösung mittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml
Äthylacetat gelöst und mit Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,3 gewaschen. Anschließend
wird das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in etwa 20 nil
Chloroform gelöst und durch eine Kieselsäuregelkolonne geleitet. Die Kolonne witd
mit Chloroform eluiert, das 2, 4, 5 bzw. 6 0 Methanol enthält. Die vereinigten eluate
werden auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt.
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Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 3,0 g (38
); F = 185-190° C (Zersetzung); Absorptionsmaxima: 415 und 300 mµ; # = 16 220 bzw.
18 680.
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Analyse: ber. C 64,51; ii 7,60; N 5,37; gef. a 63,40; H 7,42; N 5,20
Beispiel 2 3-Piperidinomethyl-4-desoxyrifamicin SV Zu einer Lösung von 7,1 g 4-Desoxy-4-diazorifamycin
S in 300 ml Tetrahydrofuran werden 5,1 g Piperidin und 4,6 ml wässriger 40 %iger
Formaldehyd gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird
im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit
einem Phosphatpuffer vom ph-luert 7,3 gewaschen
und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wird in etwa 20 ml Chloroform gelöst, auf Kieselsäuregel
adsorbiert und dann mit Chloroform, das 5, 10 bzw. 15 ß Aceton enthält, eluiert
Die vereinigten Eluate werden auf ein geringes Volumen eingedampft und mit Petroläther
verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 2,9 g (37 /a);
F = 187-190° C; Absorptionsmaxima: 410 (t = 16 740), 287 (£ = 22 820) und 237 mµ
(t = 32 480).
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Analyse: ber. a 66,30; H 7,50; N 3,59; gef. C 66,22; H 7,60; N 3,45
Beispiel 3 3-Pentamethyleniminomethyl-4-desoxyrifamycin SV Zu einer Lösung von 7,8
g 3-Piperidinomethyl-4-desoxyrifamycin SV in 600 ml Chloroform werden unter Rühren
bei Raumtemperatur 39 g Mangandioxid gegeben. Die Suspension wird 4 Stunden gerührt,
dann filtriert, das Filtrat im Vakuum auf etwa 30-40 ml eingeengt und durch Kieselsäuregel
geleitet. Die Elution erfolgt mit Chloroform, das 5 bzw.
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10 % Aceton enthält. Die vereinigten Eluate werden auf ein geringes
Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt.
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Der hellgelbe Niederschlag wird gesammelt und getrocknet.
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Ausbeute: 3,5 g (45 o%); P = 166-169° C (Zersetzung); Absorbtionsmaxima:
414 (# = 16 780) und 288 mµ (# = 27 910); Analyse: ber.: C 66,39; H 7,38; N 3,61;
gef.: C 66,13; H 7,08; N 3,80 Beispiele 4 bis 12 Nach dem in den Beispielen 1 und
2 beschriebenen Verfahren werden ferner die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
3-Methylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV F = 287-2900 C (Zersetzung); i max. = 415 (( = 17 830) und 298 mµ (# = 18 260)
Analyse: ber.: C 64,62; H 7,23; N 3,86; gef.: G 63,23; H 7,16; N 3,48 3-Äthylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV F = 283-286° C (Zersetzung); #max. = 415 (# = 17 360), 299 (# = 18 400) und 241
mµ (# = 32 870) Analyse: ber.: C 65,02; H 7,36; N 3,79; gef.: C 64,74; H 7,50; N
3,73 3-tert.-Butylaminomethyl-4-desoxyrifamycin SV F = 196-200° C; #max. = 412 (#
= 18 660), 300 (# = 19 300), 244 (# = 34 990) und 223 mµ (# = 37 260) Analyse: ber.
C 65,77; H 7,62; N 3,65; gef.: C 64,81; H 8,04; N 3,40 3-Benzylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV F = 15000 (Zersetzung); #max. = 415 (# = 17 460), 298 = = 18 420) und 239 m»
(# = 31 710) Analyse: ber.:C 65,02; H 7,36; N 3,79; gef.:C 64,57; H 7,75; N 3,66
3-Diäthylaminoäthyl-aminomethyl-4-desoxyrifamycin SV F = 157-177° C (Zersetzung);
#max. = 415 (# = 17 660), 300 (# = 18 630) und 239 mµ (# = 32 720) Analyse: ber.:
C 65,24; H 7,84; N 5,19; gef.: C 65,02; H 8,02; N 5,16
3-Dimethylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV F = 195-200° C (Zersetzung) ; Kmax. = 412 (C= 19 730), 242 (#= 38 660), 298 (£=
19 440) und 222 mµ (# = 39 600) Analyse: ber.: C 65,02; H 7,36; N 3,79; gef.: C
64,57; H 7,36; N 3,66 3-Diäthylaminomethyl-4-desoxyrifamycin SV F = 180-183° C (Zersetzung);
#max. = 415 (# = 16 870), 299 (# = 16 870) und 243 mµ (£ = 32 510) Analyse: ber.:
C 65,77; H 7,62; N 3,65; gef.: C 65,76; H 7,54; N 3,54 3-Pyrrolidinomethyl-4-desoxyrifamycin
SV F = 205-210° C (Zersetzung); #max. = 412 (# = 19 100), 298 (# = 19 170) und 240
mu (# = 38 510) Analyse: ber.: C 65,95; H 7,38; N 3,66; gef.: C 65,95; H 6,98; N
3,80 3-Morpholinomethyl-4-desoxyrifamycin SV (rs.) F = 185-188° C; #max = 412 (#
= 18 750), 298 (t = 18 290), 242 (# = 37 650) und 221 mµ (# = 37 555) Analyse: ber.:
C 64,59; H 7,22; N 3,58; gef.: C 64,23; H 7,36; N 3,45 Beispiel 13 3-Diäthylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV Die Herstellung erfolgt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 3-Diäthylaminomethyl-4-desoxyrifamycin
SV. F = 150-152° C (Zersetzung); #max. = 414 (# = 18 670) und 291 mµ (# = 33 260).
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Analyse: ber.: C 65,86; H 7,50; N 3,66; gef.: C 65,45; H 7,70; N 3,70