DE1966305C3

DE1966305C3 - 4-Desoxyrifamycin-SV-derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1966305C3
Application number: DE19691966305
Authority: DE
Inventors: Nicola Maggi; Piero Sensi
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1969-08-01
Filing date: 1969-08-01
Publication date: 1975-09-18
Also published as: DE1966305A1; DE1966305B2

Description

CH₂-NB

20

Me O

in der —NB eine Anilino-, niedermolekulare Mono- oder Dialkylarmino-, Benzylamino-, Diniedermolekulare - alkylarniino - niedermolekularealkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder 30 Morpholinogruppe bedeutet.

2- 3 - Dimethylaminoäthylaminomethyl - 4 - desoxyrifamycin-SV.

3. 3- Piperidipomethyl-4-desoxyrifaniycin-SV.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desoxy-4-diazo-rifamycin-S der Formel II

Me Me

HO

MeO

Me O

in einem organischen Lösungsmittel mit der 3fach äquimolekularen Menge Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel HNB, in der die Gruppe —NB die obengenannte Bedeutung hat, 2 bis 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Gegenstand der Erfindung sind 4-Desoxyrifamycin- 40 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält SV-derivate der allgemeinen Formel I man erfindungsgemäß dadurch, daß man 4-Desoxy-

4-diazorifamycin-S der Formel II

Me Me

HO

MeCOO y

MeO

Me O

(D

CH,-NB

45

Me Me

55

60

HO

MeCOC

MeO

Me O

in der —NB eine Anilino-, niedermolekulare Mono- 2 bis 12 Stunden in einem organischen Lösungsmittel

oder Dialkylamino-, Benzylamino-, Di-niedermole- 65 mit der 3fach äquimolekularen Menge Formaldehyd

kulare - alkylamino - niedermolekulare - alkylamino-, und einem Amin der allgemeinen Formel HNB. in

Pyrrolidino', Piperidino- oder Morpholinogruppe be- derdieGruppe—NB die oben angegebene Bedeutung

deutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. hat, unter Rückfluß erhitzt.

ia <!er wsüssi Stufe dieser Umsetzung entsteht stets auch Desoxyrifemyein-SV, d. h, eine Verbindung der FonagJIU

Me Me

HO

Me O

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro bemerkenswerte antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Pseudomonas aerugjnosa und andere gramnegative Mikroorganismen, wie Escherichia coil und Klebsieila pneumoniae. Von besonderer Bedeutung ist ihre Wirksamkeit gegen septische Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden. Nachfolgend sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt, die dadurch erhalten wurden, daß man Mäusen zur Erzielung einer septischen Infektion Pseudomonas aeruginosa injizierte und dann die kleinste Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelte, die ein Oberleben von 80% der infizierten Tiere bewirkte. Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Diäthylamid des Rifamycins B.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 1

3-Dimethylaminoäthylaminomethyl-4-desoxy-iifamycin-SV

7,1 g 4-Desoxy-4-diazorifamycin-S werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst Anschließend werden bei Raumtempenitur 53 g N.N-DimetkylamJnoäthylamra und danach 4,5 ml wäßrige 40%ige Fonnaldehydlösung zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Athylacetat gelöst und mit Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,3 gewaschen. Anschließend wird das Athylacetat im Vakuum abdestflliert Der Rückstand wird in etwa 20 ml Chloroform gelöst und durch eine Kieselsäuregelkolonne geleitet Die Kolonne wild mit Chloroform eluiert, das 2,4, 5 bzw. 6% Methanol enthält Die vereinigten Eluate werden auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet Ausbeute: 3,0 g (38%); Fp. = 185 bis 190⁰C (Zersetzung); Absorptionsmaxima: 415 und 300πΐμ; _t = 16 220bzw. 18 680.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 64,51, H 7,60, N 5,37;
C 63,40. H 7,42. N 5,20.

Beispiel 2

3-subsltluiertcs	Dosts, die ein nbcrlebcn von 80%	LD₅₀ Maus
4-Desoxy-	der infizierten	mg/kg, i.p.
rif.imycin-SV.	Mäuse bewirkt.
(H, NB	mg/kg. s.t
3-Piperidino-		605
methyl-	89
3-Meithylamino-		610
methyl-	101
3-Äthylamino-		580
methyl-	95
3-tert-Butyl-		700
aminomethyl-	97
3-Benzylamino-		639
methyl-	8b
3-Diät!«ylamino-
äthylamino-		525
methyk	75
3^Diäthylamino-		478
methvl-	97
3-Pyrrölidino-		670
methyl-	81
3-MorpholinO'		720
methyl-.......	114
Diäthylamid des		320
Rifamycins B	110

S-PiperidinomethyM-desoxyrifamycin-SV

Zu einer Lösung von 7,1 g 4-Desoxy-4-diazorifamycin-S in 300 ml Tetrahydrofuran werden 5,1 g Piperidin und 4,6 ml wäßriger 40%iger Formaldehyd gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockne ein-

— ₄o gedampft, der Rückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst,

mit einem Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,3 gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in etwa 20 ml Chloroform gelöst, auf Kieselsäuregel adsorbiert und dann mit Chloroform,

— 45 das 5, 10 bzw. 15% Aceton enthält, eluiert Die vereinigten Eluate werden auf ein geringes Volumen eingedampft und mit Petroläther verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 2,9 g (37%); Fp. = 187 bis 190⁰C; Absorpso tionsmaxima:410(_t = 16 740), 287 (_f = 22 820) und 237πΐμ(» = 32480).

Analyse:

Berechnet ... C 66,30, H 7,50, N 3,59;
gefunden .... C 66.22, H 7,60, N 3,45.

Beispiele 3 bis Il

Nach dem in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahren werden ferner die nachstehenden Verbindüngen hergestellt:

S-Methylaminomethyl-^desoxyrifamycin-SV

Fp. = 287 bis 290⁰C (Zersetzung); J
(_f = 17 830) und 298 πΐμ (r = 18 260).

Analyse:

Berechnet ... C 64,62, H 7,23, N 3,86;
gefunden .... C 63,23, H 7,16, N 3,48.

= 415

3-ÄthylamTOome&yl-4-desoxyrifamyciii-SV 3-Dimethylaminomähyl-4-desoxyrifamycin-SV

Fp. = 283 bis 286°C (Zersetzung); λ^ = 415 Fp. = J95 bis 200⁰C (Zersetzung); )._max = 412

I* = 17360), 299{t = 18400) und 241 ΐημU = 32870). (/ = 19 730), 242 U = 38660), 298 {, = !9 440) und

222 ΐημ U = 39 600).

Analyse: _r 5

Berechnet ... C «5,02, H 7,36, N 3,79; Analyse:

gefunden .... C 64,74, H 7,50, N 3,73- Berechnet ... C 65,02, H 7,36, N 3,79;

*«—«♦_.· u , χ ^ ·«■ - cv gefunden .... C 64,57, H 7,36, N 3,66. S-terL-Butyianimomethyl-^desGxynfemycm-SV

Fp. = 196 bis 200'C; JU, = 412 (, = 18660), " 3-Diäthylaminomethyl-4^1esoxyrifamyci_n-SV

(f = 19300), 244 (» = 34990) und 223 my. Fp. = 180 bis 183°C (Zersetzung); ?._max = 415

(f = 37260). U = 16870),299(_t = !6870)und243mμ(_ί = 32510).

Analyse: Analyse:

Berechnet ... C 65,77, H 7,62, N 3,65; '⁵ Berechnet ... C 65,77, H 7,62, N 3,65;

gefunden .... C 64,81, H 8,04, N 3,40. gefunden .... C 65,76, H 7,54, N 3,54.

S-BenzylamiDomethyl-^desoxyrifaniychi-SV .VPyrrolidinomethyl-^desoxyrifamycin-SV

Fp. = 150⁰C(Zersetzung);A_n^, = 415(^ = 17460), Fp. = 205 bis 210⁰C (Zersetzung); >._max = 412

(f = 18 420) und 239 ηΐμ {? = 31 710). ²⁰ U = 19 100), 298 U = 19 170) und 240 πιμ {> = 38 510).

Analyse: Analyse:

Berechnet ... C 65,02, H 7,36, N 3,79; Berechnet ... C 65,95, H 7,38, N 3,66;

gefunden .... C 64,57, H 7,75, N 3,66. gefunden .... C 65,95, H 6,98, N 3,80.

3-Diäthylaminoäthyl-aminomethyl- S-MorpholinomethyM-desoxyrifamycin-SV

4-desoxyrifamycin-SV _{Fp =} ,_{85 bis 188OC (Zerset2}ung); ?,,_wx = 412

Fp. = 157 bis 177°C (Zersetzung); A₁^_x --= 415 U = 18 750), 298 U = 18 290), 242 U = 37 650) und

(f>= 17 660), 300 (f = 18 630) und 239 ηαμ (* = 32 720). 221 ηΐμ (f = 37 555).

Analyse: Analyse:

Berechnet ... C 65,24, H 7,84, N 5,19; Berechnet ... C 64,59, H 7,22, N 3,58:

gefunden .... C 65,02, H 8,02, N 5,16. gefunden .... C 64,23, H 7,36, N 3,45.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-DelaaxyrifaHiyciB-Wiierivaie der allgemeinen Formel I ⁵

Me Me

!O

α)