DE1965472A1 - Verfahren zur Herstellung von Phosphonsaeure-Diestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phosphonsaeure-Diestern

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DE1965472A1
DE1965472A1 DE19691965472 DE1965472A DE1965472A1 DE 1965472 A1 DE1965472 A1 DE 1965472A1 DE 19691965472 DE19691965472 DE 19691965472 DE 1965472 A DE1965472 A DE 1965472A DE 1965472 A1 DE1965472 A1 DE 1965472A1
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aralkyl
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Description

Verfahren zur Horateilung von Phosphonsäu^e-diestern
Die vorliegende Erfindung "betriff·; ein Verfahren zur Herstellung eines (cis-1,2-Epoxypropyl)~;5hosphons8ure-diesterB, gemäse dem man einen /T~Hydroxy~2~methyl"3-(öubstit.-imino)-pentyl7-phosphonsäure-diester oder einen 4iT~(i-Hydroxyäthyl)-2-(sub-Bfclt.-imino}/-pho9phon0äure«-die8t <3r in Gegenwart von Baae cyclioiert. Die (cis-1,2-Epoxypro;?yl)-phosphonsäure-diester können in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure und ihre Salze übergeführt werden. {Cis-1,2-Epox;rpropyl)-phosphonsäure und ihre Salze sind wirksame antibakteriell Mittel.
Die Diester der (cis-1,2-Epoxypro\3yl)~phosphoneäure können naoh einem Verfahren hergestellt Herden, das eioh wie folgt varanachaulichen lässt:
. ■ - 1--009827/2077
12 463
OH 0 OR1 CE=- CH-P <^ O=N-R3 0R2
C2H5
it/ 1
OH5-OH-(JH-P^
s0R2
l4
(ID
OR OR
1 V
OH O OR,
Hierbei bedeuten R1J und R^ gleicle oder unterschiedliche Hiedrigalkyl-Gruppen, wie Methyl, Äihyl, Propyl, tertiäres Butyl und Butyl, Aryl, wie Phenyl, odea substituiertes Aryl, wie Halogenphenyl, Niedrigalkoxyphenjl, wie Methoxyphenyl und Ithozyphenyl, 3?olyl, Aralkyl, wie Benzyl, substituiertes Aral-' kyl, >/ie Halogenbenayl, Hitrobentyl, Hydroxybenzyl, lfiedrigalkoxybenzyl, wie Methoxy-und Xtl.oxybenzyl, Hiedrigalkinyl, wie Propargyl, und Niedrigalkeny!., wie Allyl und Methallyl| R- ist eine günstige, das Molekü! verlassende Gruppe, wie eine To&yloxy-, Brosyloxy-, Mesyloxy-. Trifluoracetoxy- oder eine 2 j A-Drai-trophenoxy-Gruppe; und R^ bedeutet Hiedrigalkyl, wie
,,-, >&:- *-m 0 0 9 8 2 77 2 0*7 7
BAD
Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, Aryl, vie Phenyl, substituiertee Aryl, vie Halogenphenyl, Nitiophenyl und Tolyl, Aralkyl, wie Benzyl, und substituiertes Aralkyl, wie Halogenbenzyl und Nitrobenzyl, Hiedrigalkoxybenzyl, wie Methoxybenzyl und Äthoxybenzyl, oder Heteroaryl, das 1 bis 3 Heteroatome enthB.lt, wobei jedes der Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff ist, wie Pyrrolyl, Pyrryl, Piperidyl, Thiazolyl, Furyl und Pyrazinyl.
Die Verbindungen der Formeln II vnd Ιϊ-a sind neuartige Verbindungen. Einige Beispiele für die neuartigen Verbindungen der Formel II sind Dimethyl-/T-hydro3y-2~methyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl7~phosphonat, Dipropyl-/T«4 ydroxy~2-methyl-3-(broeyloxyimino)-pQntyl7-phosphonat, Di-t-butyl/i-hydroxy-2-methyl-3-(tosyloxyieino)-pentyiy-phosphc nat, Diphenyl-/T-hydroxy-2-raethyl-3-(broayloxyimino)-pentyj/ -phoephonat, Dibenzyl-Zjhydroxy-2-aethyl-3-(broeyloxyimir ο)-pentylJ-phoejAonat♦ W-ρ-me thoxybenByl-Zi-hydrö3ty-2*.metl yl-3- (tosyloxyinino ) -pentyl7-phosphonat r Dipropargyl-/f-hydro3 y-2-methyl-3-(neeyloxyi«ino)-pentyl7«pho8phonat♦ Di«ethallyl-^T-hydroxy-2-methyl-3-(Beeyloxyimino)~pGntyl7-phoephonat, Di-p-chlorphenyl-1-/T-hydroxy-2-methyl-?-tosyloxyimino)-pentyl/-phosphonat, Di-p-methoxyphenyl3^-hyär9xy-'2-methyl-.3- (brot yloxyimino )*pentyl7->nhoepho-ηηΐ, Dimetliyj~/T-hydros:y-2-methy]-3-(trifluoracetoxyimino)-y>GTityl7-phorphcnat, Dipropyl-/T-1 ydroxy-2-methyl-3-(2f4-dinitrophenoTyimino)-pentyl7-pliO8plonat und Dibeneyl-^T-hydroxy-2-methyl-?-(tri-fluoröcetoxyimine)-
Einige Beispiele für die neuartigen Verbindungen der Formel II-a sind Dimethyl-/T-(i-hyäroxyfethyl)-2-(toeyloxyiaino)~ propyTZ-piiosphonat, Dipropyl-/T-( 1-hydroxyäthyl)-2-(broeyloxyinino)-butyl7-.phosphon*t, Di-t~bi t3rl-/i-(1 •. (mec^lovyirji'nc}-pentyi7-phosphonf t, Diphen ϋΐ+hy! )~P" (tcayloxyimino)-propyi7- phosphonat, Dibenzyl-^1-{* ~b.ydroxyätbyl} -2- (brosyloxyimir o-3-phenyl) -propyj^-phoe-
12 463
phonat, Di-p-methoxybenzyl-/T-( 1~hydroxyäthyl)-2-(meeyloxyimino-4~phenyl)-butyl7-phosphonat, Dipropargyl-/} - (1 -hydroxyäthyl )-2~(brosyloxyimino)~propy^~pho9phonat, Dimethallyl-/T-(1-hydroxy&thyl)-2v-(tosyloxyiffiino)-l)utyl7-phoephonat, Dip-chlorphenyl~£i «{1 -hydroxyäthyl) -2- (brosyloxyimino ) -pentyjjphosphonat, Dibenzyl-^ -(1 -hydroxyäthyl)-2-(broeyloxyimino-3-thiazolyl)~propyl7-pkoephonat, Dimethyl-ZT-(i-hydroxyäthyl-2-(mes3yloxyimino-3-pyrryl)-propyl7-plioephonat, Di-i-butyl-^T-(1 -hydroxyäthyl )-2- (toeyloxyimino~3-pyrazinyl)-propyl7--phoephonat, Di"benzyl-/i-(i-hydroxyäthyl)-2~(trifluoracetoxyimino)-propyl^-phosphonat, Dipropyl-/T-( 1-hydroxyäthyl)-2-(2,4-dinitrophGnoxyimino)-propyl7-phoöphonat und Dipropargyl-/^i-(1-hydroxyäthyl)~2-(trifluoracetcxyimino)-3-phenyl)-propyl/-phosphonat.
Wie aua dem oben angegebenen Reakt ions schema zu ersehen ist, kann ein (ois-1t2-Epoxypropyl)-phoeph6neäure»dieetert wie beispieleweise Dimethyl-(eis-1,2-epoxypropyl)«-pho8phonat, aus einem a-Hydroxy-ß-Bubstit.-alkylphoephonat» wie beiepieleweiae Dimethyl-/T-hydroxy-2-methyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl7-phoephonat, hergestellt werden, indem ein a-Hydroxy-ß-eub-. atit.-allcyl-phoBphonat in Gegenwart von Baee in einem geeigneten Xiöeungeiflittel cyclieiert wird. Anorganische Basen, wie " Katriumbicarbonat und Hatriumacetat, können ebenso gut wie organioehe Basen, wie Triäthylamin und Pyridin, für die Cyclieierung Verwendung finden. In denjenigen Fällen, in denen die Umsetzung unter solvolytischen Bedingungen abläuft, sind geeignete Lösungemittel für die Cyclisierung Alkohole, wie Äthanol, Propanol und Butanol, wis auch Mischungen aue Alkohol und Wasser, wie beispielsweise 8Ö5Siges Äthanol. In denjenigen Pällen, in denen die Umsetzung unter nicht-solvolytischen Bedingungen abläuft, können Basen, nie Natriumhydroxid, verwendet werden, um die Cyclisierung zu bewirken. Wenn die Cyclisierung durch solche Basen bewirkt wird, können inerte, nicht-
- 4 0 09827/2077
BAO ORDINAL
1865472
hydroxyl!sehe !lösungsmittel, wie Benzol* Xylol und Bimethylformeuaia, verwendet werden^ Im allgemeinen wird mindestens 1 Äquivalent der Base für die Reaktion verwendet, und daa Sealrfciönsgeraisch ifird im allgemeinen etwa 1 TjIb 5 Stunden lang auf"" etwa "50 bis 60° ö erhitzt; d:.e Umsetzung kann jedoch auch iHiä, TimperatureB., die von "etwa 0° 0 "bis etwa 80° C reichen, durchgeführt werden. Ein geringe:' Basenüherschuss kann jedoch eT)o*ö.fells verwendet \ierden, längore Erhitzungsperioden können si?.?' fi<3'»;lilirleistung einer vollstaiidigen Umsetzung angewandt WGTäen* Der Ceis~1,2-Epoxypropyl -phoöphonöäure-dieBter kann äum w.s dem RsaktionsgeBiisch nanh zum bekannten Stand der l'üclinüt gehörenüeti Verfahren gewonnen werden« Im allgemeinen w:uad' ciss Löaimgsaittel im Vakuum bei etwa Raumtemperatur enj»- "f rent, tmd der Rückstand in einer geringen Menge eines geeigne-- -farn LüBtmgsiaittelB, wie Ither odor llethylenehlorld, aufgenota-53er Dießter fällt beim Entfonien dea Lösungemittelö an uim durcli !Destillation ia Viikuum oder nach anderen sum
tsvaö d©r Technik gehörenden Methoden gereinigt wer-In glsiehor Weise können dio (cis-1 ^-Epoxypropylii
aus einer Verb: ndung der Formel li-a, w
yät3^
p^rzr-itjf iiergostollt v/erden,
{"J5f>-1 j^-Bpos-ypropyl^^phosphousäTire besitzt zwei optiech aktive Sw*uran'au am Kolile'üötöffatoinen T und 2, Obgleich das biolo- £ -:--j*m '.·;:lrt-:3P:me Χ8οώ®ΓΘ die linkst rehende cia^Verbindung ist, ist S1^in rf«r '{")-.eIn-Ganiaeh, das soavi normalerweise erhält, wenn 'l: y -?- . ^»^aeto^f ein Cil-cis-.ot-liydroxy-ß-substiti-phoephonaj; (r-.'-T ti^ ''i)--a-H-ubsti.t« ß-Hydroxi-phosphonat iöt, biologisch
{ο^:.-_.ΐ,2^ρο^ϊ>:^αΐ^1)Μ]^ιοβ£ΐιοΤ'.ΑΒ»τβ und ihre Salz» csu er-H,;->s i-tUfjften ßie fietergruppen ron dem cycliaierten Dieeter -!;ίΛ it"ni νοΓΓ<·3Ώ, Bie Estergruppen können durch Säure- oder "' -.^--i ■ ί .'4i;/d:eolyfjo atogespalten werden. Im Palle von solchen
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Estern, wie den Benzyiestern und den Niedrigalkenylestern, kann die Spaltung zn der freien Sflure durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden. In denjenigen Fällen, in denen dns Material racemisch ist, ergib*; die Cyclisierungsstufe eine racemisch© Mischung der {cis-1,2-]5poxypropyl)-phoephonsäure- ~v erbindung. (--)--(eis-1,2-Epoxypro])yl)-phoaphoneäure und ihre Salze können aus der racemischen lliechung erhalten werden, indem das Raceraat mit einem geeigneten Spaltungsmittel, wie Chinin oder (+)- oder (-)-a-Pheny:Läthylamin, gespalten wird·.
Wie aus dem oben stehenden Reaktionescheraa zu ersehen ist, sind die neuartigen Ausgangsstoff's II und Il-a in dem Masse isomer, dass die aus der Propylkeite entfernte Gruppe entweder in der α- oder ß-Stellung der aliphatischen Kohlenstoffkette substituiert werden kann. In der !formel II-a jedoch kann die das Molekül verlassende Gruppe je nach den für die Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Reiktanten ausser der Äthylgruppe wie in der Formel II einen Niedrigalkyl-, Aryl-, Aralkyl~, Nieärigalkoxyaryl- oder Nieirigalkoxy-aralkyl-Reet umfaasen.
Die Verbindungen II können nach Rsaktionsfolgen hergeBtellt tk werden, die sich wie folgt verans 3hauliehen lassen:
OH 0
C=N-OH 0R2
III IV
OH 0
II
0.0 38-2^^07 7
12 465 tf·
Hierbei haben die Symbole R1, Rg und R, die früher definierten Bedeutungen·
Ein (i-Hyäroxy-2-methyl-3-oxopentyl)-pho8phonat-dieöter wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, mit Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt. Das Oxim erhält man durch Ent-' fernen des Lösungsmittels oder n&oh anderen zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden, Zur Erzielung der Verbindung II wird das Oxim mit p-Toluol-sulfonyl-ehlorid, wenn | R, Tosyloxy ist, mit p-Brombenzolsulfonyl-chlorid, wenn R, Brosyloxy ist, oder mit Methansulfonyl~chlorid, wenn R* Mesyloxy ist, umgesetzt. Das Oxim wire, zunächst mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, erhitzt. Die Lösung wird auf etwfi -5 bis 10° C abgekühlt, und das Säurehalogenid wird tropfenweise zugegeben. Die Verbindung II wird bei der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionegemisch entfernt. Diejenigen Verbindungen, bei denen R* Trifluoracetoxy bedeutet, werden durch Umsetzen des Oxime mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt. Diejenigen Verbindungen, bei denen R* 2,4-Dinitro]>henoxy bedeutet, werden durch umsetzen des Oxime mit 2,4-Dinitrochlorbenzol hergestellt·
■.-.■■ (
Die (1 -Hydroxy-2-methyl-3-oxopen;yl)-phOBphonat-dlester werden durch Umsetzen von 3-Pentanon mi·; einem AmIn, wie beispielsweise Cyclohexylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt. Die sich ergebende Verbindung« z. B, I-(3-Pentyliden)-cyclohexylamin, w:.rd durch fraktionierte Destillat ion erhalten. Die N*.(3-Pentyl:.den)-aaino-Verbindung wird dann mit einem Lithium-diälkylamr-d unter Bildung von 3-0xo-2-pontyllithium umgesetzt, und d:.e letzter· Verbindung liefert bei der Umsetzung alt einem Alky:.formylphoephouat, wit beispielsweise Dimethyl-formylphsoplionat, einen (1-H3rdroxy-2-methyl-3-oxopentyl)-phoephonat-dr.ester. Die Dialkyl-formyl-
0 98 27" 20*77
phoapiionate können dureh Umsetzen eines Phosphite, wie M-äthylphosphit oder Dimethylpkospliit, mit einem Alkalimetall, wie Iätriraa9 hergestellt werden f daa 00 gebildete Alkalimetall«· sals,. dar m&n erhält, wird Senn iiit Affieisen8&ure~E8B.igeäiare> Anhydrid umgesetzt, tön- das entsprechende Mälkyl-forfflylpliöä-. phonat au erhalten« .
Die Verbindungen ll-a werden in IMIIqMt Weis* aus einem. : ": £ΐ^(i-HyaroDiyattixlJ-ketonylZ-P^o^'piionat-dieoter hergestellt, Der /?-(i«-H7/droäfchyl)«»k0tonyl7~plioaplionet^diester wird hergestellt, indem sunäcltst ein (2*-(Jxoall£yl)-phosphon&t-di"ea.t.er,: P wie Dimethyls(2-OKopropyl)-phosphonat mit einem Arnin, wie
Hthylaaiin oder Cycloliexylamin, Witör Bildung von beispielsweise einem /2- (Cyclohexylimino) -propylj^pfeosphonat-diester ufflgesetzt wird, Me letztere Verbindung wird dann mit einem M-thiumdialkylaöiid, wie Llthiumdiä^hylaiftid* unter Bildung von bei9pielsweiäe einer (1 -Dialkoxyphosphiny 1)2-{cyclohexyliiaino)-propyl-lithiuia-Verbindung tuagese-iat. Der./1-(1-Hydroxy8;thyl)*· ketonyi7*-phosplionat~diester wird dann durch Umsetzung von beispielsweise einer 1~Dialkoxy-j)hosphinyl)«2-cyclohe3tylifiitn5-propyl-llthium-Verbindung mit Aeotaldehyd-erhalten. "
-{Ä}« und (-^-(GiB-ijS-Epojcypropyl^-phoöphongäure und ihre Salz-e- sind nütslicliö antiinikrobiiille Mittel, die bei der hibieruti-g des .Vteehetuias von-sowolil gram-positiven als auch gr-.^a-iiegativen p&tliogeneti Bakterien vrirkBam Bind» Me C-)-SCTre und ihre Salze insbesonflsr-j sind gegen Bacillue, I- cixericMat Stsphylococci» Salmonella-und Proteus^KrankheitscrrogDr und gegen Antibiotika regletente St&mme derselben wirk· su:'. licpräßcntatiT für solche ErEnkhe-Ateerreger Bind Baoillus öu^tiliß^-.pBßLerichia coli? Salmonölla aohottmuelleri, Seitfoaella. gailittarua, Salmonella p-illorum, ProteuB vulgariB, ■j?rotewj mirabilis, Proteus raorganii, Stsphyloeoccua aureue und Staphylococcus■-■ pyogenee. So lEönam (^)- und ■(*-)*{ciö«1»2;«" .Eporypropyl)-ph6ephonsäure und d»ren Salze ßls antieöptieehe
Mittel ssur Entfernung von gegen' eolohe 'Kittel- empfindlichen ,Organismen von phexmaeeutieoheui, sahmlratllöhMi vsa& Bratliohen Geräten und anderen Zonen» Si® timer Inf®kti@® tareh solche Organismen unterliegen, verwende werden.-Xn UtaHeter Weise könnea si© sur Abtrennung - bestimmt®? Mikroorgasifeniist eus Üikroorganie laen-Misehungen verwendet werden <> Salze cl@r
sind einfalle bei der -Behandlimg toil' die durch Sekterieninfektiöneti beim - Keuschen "«nd ^eiTireaelit tierden, und si© sind Ia dias^ wertvoll, da sie g®g@n rasisttete Stism® γμτώ. wirkasi sitiä«, Bi@s® Sals® ©lad besonders' sie bei orales? Yeratasieimtig wirksam einfi9.-.ebgl
iiad als ■bei industriellen -Am^endmigen nützlich» Bakt©ri®mi?aülistum im dets* im Pa&iemnuiileiL des» Bspierfabrikatien und in Anstrichfarbeis
Die folgenden - B©ispi@l© w®3?d©m gaa Zweck© SSf öhvc&g gebracht und sollen Si© Srfintong im teimns1 Wfl zen.. ■
B1 _e i.B ρ .i...e 1 1
4 Möol
phoephonat .-«ferden mit 4 M&oi iatriusabioarbomai im ■Äthanol· unter Rühren 4 Stunden la ag auf 40° O. ®&®&tfäfe-<r Am der Heaktiongperiodö wird das I8sangsaitt@l k 25° ö entfernt und der
auf genoia'öisii. Die Ätherlösung- wird nit net unä filtriert,
BAD
--«■-.- ^c 0 098 27/20? 7
12 463
erhält man Dimethyl-(ci9~1,2-epoxypropyl)~phO8p&onat als flüs sigen Rückstand,
man bei der oben beschriebenem Ärteitsweis® Diphenyl-/!«
()@nty^7-phosphonat, Dibenzyl-/T-hydroxy-2-iaetliyl-3-(jseayloxyiaiino) -peatjrlT-phosphonat und Dipropergyl*/1-hydroxy«2-'aethyl~3-(me8yloxyimlno)-propyl7*-ptesplionat anstelle von Biisetfo;fl~/i~hy&roxy-2-fflethyl«
verwendet, erhält man
--1,2-
phosphonato ■'·■-... =
Wenm taan heil ύ®τ ob®n beeu&rlebe&an. Arbeitsweise. Diäthyl~/t-(i*
und
Diallyl«/! -»{■ 1 -Äya^oxyäthyl) -2-brosyloxyimino) ->ut yl7-phosphonat anateile irom Biaethyl«'/1-iiyaiOs:y^2^metliyl-3-{to9yloxyimino}» penty3/*phoaph©mat "verwendet ,erhält man "Diäthyl-(.cis-1, .2-0pQxyp^@pyl)«pllosphonat, Dibutyl-.(eis-1,2~epoxypropyl)~pliO8-phonat, bzw« Biallyl-(ois*1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
B e i a η i e 1 2
Bine 'Luaung'-TOtt-'5Q''Hnol Dip]ienyl-(i)-(oiB~i ,2-epoxypropyl)-' - Siboephotiat in tö mi XtHsnöl (30 #)-Wasser wird mit dem ewei-
fae&en tibe^schnsa an Bariumhydroxid % 1/2 Stunden lang in einoor '-Sttefefttoff@tm©sptere-.anter Etiokfluss; gekocht. Das leaktfons« iauf pH 8
lit 3p--g.Sat¥£istteislfat~ gtÄlirt« Die feststoffe werd®B äas.filtrat wirS are& frockiae
Man erhält (£)*-(cie-i ^«»SgesifpffopyD-pliospliomsg·^© ale das DlnatriumsalÄ.
folgenden Beispiele. erläutern
lea der Ausgangsstoffe, ii@ fesi
As* iplmetliylformyltihqsjlieiiat
40,0 g Bimetliylphospiiit nnfi ~7»4.e. H»i!riiaai.««3ffl<?a- te 200 ®lL : trockenen Äther gebrachte 5aa ..erhaltene- &@aiech. wird"-unter.. Rühren und Kühlen mit 1 i£qiäivalent AmeiösneEuiie^Bssigsäure« Atihydrid versetzt» Das latyiiasiaoQtat wird abfiltriert, und Itlisr wird durch Verdampfern entfernt« Bei^e;r Vakuumdestillation des Büclestandes erhält man Bimethylforwlphosphonat.
man "bei der oben besoteieltneii lrleifs^eit^ Bilthylphos·* phit, Öibutylphosphit und Biphenyl^osphit ®aet©lle τοη Ditsethylphosphit verwendet, erhält Man Dibutylformylphosphonat, "bzw.
1 Mol DiTaethyl-(i-oxopropyl)-plioöphonat, 1 Mol Gyclohexylamin und 0,1 Mol p^Toluolsulfoneäure warden in 75 ml Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur so lönge unter Rüekfluss gekocht, bis sich kein weiteres Wasser mehr entwickelt, Die Benzollösung wird dann gekühlt, mit wässrigem Hatriumbicarbonat gewaschen und mit natriumsulfat getrocknet. Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält äan Bijnethyl--/2-Ccyclohexylimino)-propy37-phosphQnat. Die letztere Verbindung (25 Mmol) -wird dann in 20 mL Äther gelöst und die erhaltene lösung su 25 Mmol Idthium-diiso-propylamid in 50 ml Äther "bei 0° 0 gegeben. Die ReaktionslÖWung wird dann 10 Minuten lang
12 465
bei 0° C gealtert. Die Lösung wird dann auf -70° C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von Acetaldehyd (25 Mmol) in 250 ml Äther im Verlauf von 2 Stunden versetzt. Das Gemisch wird dann- 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gealtert., auf 0° C abgekühlt und dann mit Eiswasser zersetzt. Die Äthersohicht wird abgetrennt und zunächst mit verdünnter, wässriger Phosphorsäure und dann mit verdünntem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet» Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Dimethyl-^H ~ (1-hydroxyäthyl)-2-oxopropyl7~phosphonät.
Venn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Dipropyl~(2~ oxopropyl)-phosphonats Diphenyl-(2-oxopropyl)~phosphonat und Di-t-butyl-(2-oxopropyl)-phosphonat anstelle von Dimethyl* (2-oxopropyl)~phosphonat verwendet, erhält man Dipropyl-^T-(1-hydroxyäthyl)-2-OXOPrOPyIy-PhOBPhOnBt, Diphenyl-^-(1-hydroxyäthyl)-2-OXOPrOPyIy-PhOSPhOnBt, bzw* Di-t-butyl-/i» (1—hydroxyäthyl)-2-
C« Dimethyl-(i-hydroxy-3-hydroxyimino~2-methylpentyl)·" Qht '
35 Mmol Dimethyl-(i-hydroxy-2-methyl-3-oxopentyl)-phosphonat, 0,25 Mol Hydrox5rlamin-hydrochlorid, 0,25 Mol Hatriumhydroxid, 140 "ml Wasser und 10 ml Äthanol v/erden unter Rühren mehrere Stunden zusammen auf 60 bis 80° O erhitzt. Das Lösungsmittel v/irä im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand aus Beiiaol-Petroläther UTakristallisi^rt. Man erhält Dime thy 1~(1-hydroiry-5-iiydroxyimino-2-m0thylpentyl)-phosphonat.
vrenn man. bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Dibenzyl-(i<hydroxy~2-taetliyl-3-oropentyl)*-phosphonat, Dipropyl-(1 *-hydrö3ty 2-ffiethyl-3-oxopentyl)-phosphonat und Di-t-butyl-(i-hydroxy*2>iaethyl-3-03copentyl)-phosphonat anstelle Von Dimethyl-(t-hydro xj-2-Taetliyl-3-o3ropeTityl)-phoephoT!Lßt vem/endet, erhält man
0098277^7
Bibenzyl- (1~&ydro:£y-3"hyaroxyi^
Bipropyl- (1 -h.ydroxy-2-metliyl-3-O3;opetityl)-pho sphonat bzw.
•Ρ* ffime thyl> ( 1rhydroxy^2~methy^^
25 Mfflol Cyclohexylamin, 25 Mmol!i-Pentsnoii und O825 Mmol p«-3j0lUöl~sulfonsäure werden to 7!» ml Benzol geib'stV ^d die erhaltene lösung wird in eimer Dfian-Stark-Apparatur so lange unter Büekfluss gekocht* ■'bis'die Entvlcklimg von W&seey auf-Mt* Das ReaktionsgemisöK wird dsnti .abgekühlt, mit
STötritimbicarbonat gewaEichen und lait latrimaBulfat getrocknet 9 Bsita fralctiottiertem !Destillieren deö IosungSfflittels - erhält man reines l-.{3-Bent3'liden)-eyclotes:ylaffiine !Die letgtere ITerbinduTig {25 Ktool) wii'd in 20 1Ml -Äther gelöst, und die erhaltene Lösung #ird unter Ilühren zu einer' Lösung von 25 Mffiöl Lithium-äii8opropyl~aaiiä in 50 ml lth@r""bei 0° C ge* gegeben*'Die erhaltene Lösung;-wird 10 Minuten lang:7'bei 0° 0. gealtert, unö danach wird .die Löi.ung auf -70ö 0 abgekühlt,· Eine Lösung von 25 Äol Bimethyli'sraiylphosphomisf la. 29 Wl Ither wird tropfenweise zu der Lösung tob 3"ΰ%@~2.<*Φ®ΊΑ$1*·> lithium bei -70° C gegeben« Das--Iieaktionsg@iBiS.eSL -tAsä 24 den lang bei Bäumtesiperatür gealtert, danaeh auf 0° Ö abge·» kohltt nit Bim^asser .zersetzt.unc "mit verdummter, wässriger Phosphorsäure gewaschen. Die. Ithersöhicht wird &nwL mit "dütmtem, wässrigen latriumbioarbcnat gewaschen und mit sulfat getrocknet. Beim Teraampfen des Lösungsmittel erhält man Dimethyl-{t-hyciroxy-2-methyl-^-oxopentyl)"-
.Wenn imn bei der oben beschriebet-.eti Arbeitsweis® myipfeoephonat und Bipheaylf ormylphoephonat methylforsaylphosphonat verwendet,, ©rhält
12 463 Jff' ■.·.■".■ ·
J!. Dimethyl«· (1 ~hydroxy»3-hyd:röxyiainö~2~aethylp9ntyl) » phosphonat ' " - -■„ , ., ,. ■
55 Staoi Biiaethyl~(1--iiydroxy-2--methyl«-3-*©xop6iityl)-pho0phonatJ 0,25 MoI Hydroxylamin-hydroclilorid, 0,25 MoI ffatriuBifaydroxid, 140 ml Wasser und 10 ml Äthanol werden unter Btihren 4 bia 5 Stunden lang ssussBHaen auf 60 "bis 80° 0 ©rhitzt· Banm wird das Iiösuiagsiaitt©! im ¥akwua entfernt und der kristalline Bückatand .ays Ben^ol»?©t3Polätte@i1s uiikriötallisl®rte Έαη erhalt Mmetlayl-
mau "bsi des? obe& ^esckelebenetB.* Arbeitsweise
und-Di-s» ana teile- von Bi·
metSiyl-( 1
der.oitekt.tteaiBhriebeiieii Arbeiteweiee Diallyl*/i
li|'droxyätliyl)~2'*o^opropyl7-piiospiionat und Diphen
anetell© iron p]iosp]ioTiat verwendet, mn Mll/(^d}Cd
£i tZ
mmt tä@
s? tmd Sana BoI behandelt· Bas Geiaiseii wifä d&on amf -5° 0;
- U U B ö i / / Zu 7 7
gekühlt und tropfenweise mit tö Mmol p~$oluQl~ versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden laug bei 0° 0 gerührt und danach unter Terwettduag- von Super©©! als filtretionshilfsmittel filtriert! der lilterfeuchea wiM dann mit Benzol gewaschen. Beim Verdampfendes Iiöeung-äölttels. erhält man kristallines. Bimethyl-^i^li^droxy-S^methyl^^itoSflosyiaino )-pentylj-phosphonat. .
Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Mbenzyl-(1-
(1-hydroxy-3-hydroxyii2ino«2-methylpentyl)*phoephonat und Dit-butyl-(1 ~hydroxy-3-hydroÄyisiino-2-3aethylp©ntyll*pho8phonat anstelle von Dimethyl—{1—hydroxy*
phoephonat verwendet, erhält man
3-(toByloxyimino)-pentylj-phosphonat, DiproFargyl-^T-hydroxy-
/J -hy dr oxy-2-me thyl-3-* (t og jloxyifflteo) ^pent^iT^fiHofi! phona t«
Wenn man bei der oben beschriebenen ArbeitBweie® I)ibenayl-£T-(1-hydroxyäthyl) -2-(hydroxyimino) ~propy;i7-plioepliönat, Diphenyl- £\ - (1 -hydroxyäthyl)-2- (hydroxyimino) -butyl7-*Pöosphonat und Dibutyl-,Α-(1-hydroxyäthyl)-2-hydroxyimino)-buty37-phoaphonat anstelle von Dimethyl-(1-hyäroxy-3-hydroxyiminö-2«fflethylpentyl)-ph-osphonat verwendet, erhält man DIbCnZyI-ZT-(1-hydroxyfithyl)-2-(tosylo^imino)-propyl7-phosphonat, Diphenyl-/i *( 1 -hydroxy* Öthyl)-2-{tosyloxyimino)-propyi7-pIiösphonat bzw.^ Dibutyl-(1-hydroxyathyl)-2-(tosyloxyimino)-propyi/^phoephonat.
0 0 9 8 2 7 /2077 ; bad OWÖtNAL

Claims (1)

  1. 463 30, Dezember.1969
    Patentansprüche
    \J Verfahren zum Herstellen eines (cis-1f2«Epoxypropyl)-phosphonsäure-dieaterö, dadurch gekennzeichnet, dass man einen /T-Hydroxy^-methyl-^-(substit.-imino)-pentyl/-phosphonsäure-dieBter in Segenwart von Baee cyclisiert, wobei der Substituent in der 3-Stellung eine 3!osyloXy*9 Brosyloxy-, Mesyloxy-, Trifluoracetoxy* oder 2,4-Dinitro-· phenoxy-r-Gruppe ist*
    P 2. Verfahren nach Anspruch 1 „ dadurch gekennzeichnet, dass die Base UaHCO« ist.
    3· Verfahren zum Herstellen eines (cis-1,2-Epoxypropyl)-·
    phosphonsäure-diesters, dadurch gekennzeichnet, döse matt einen ^~(i-Hydroxyäthyl)-2--R-.2-subetit*--imino)7-phoephon· säure-diester in Gegenwart von Base cyclisiert, wobei R Hiedrigalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl bedeutet und der Substituent an dem 2-Kohlenetoffatom eine Soayloxy-, Brosyloxy-, Mesyloxy-, Trifluoracetoxy- oder 2,4-Dinitrophenoxy-ßruppe ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» dass die Base HaHCO, ist.
    5. Verfahren zum Herstellen eines
    phonsäure-diesters, dadurch gekennzeichnet, dass man
    eine Verbindung der Formel
    OH O OH1
    ','-■ - 16 O 0 9827/2077
    in Gegenwart von Base cyelisiert, wobei R1 und R- die gleichen oder unterschiedliche Niedrigalkyl-, substituierte ftiedrigalkyl-, Aryl-» substituierte Aryl-, Arölkyl-, substituierte Aralkyl-, Niedrigalkinyl- oder Hiedrig« alkenyl-Gruppen bedeutenj und R, eine fosyloxy-, Brosyloxy-, Mesyloxy-f Trifluöracetoxy« oder 2f4-»Binitroplienoxy-Gruppe bedeutet»
    Verfahren nach Anspruch 5f dedurch gekennzeichnet, dass die Base NaHCO« ist und R1 urjd Rg Hiedrigalkyl und R^ eine ioeyloxy-Öruppe bedeuten* ■.
    7» Verfahren zum Herstellen eines
    phonsäure-diesters, daduroh |©kennseichn®t, dass stan eine Verbindung der Formel
    OH
    in Gegenwart von Base cyclisiert* wobei R1 und Rg die gleichen oder unterschiedliche Niedrigalkyl*» substituierte Hiedrigalkyl'-, Aryl-, substii;uierte Aryl*9 Aralkyl-, sub* stituiert© Aralkyl«, Niedrige.lkinyl- oder Siieärigalkenyl-G2?uppen bedeuten; R« eine üJoeiyloxy-, Broöyloxy-*, Meöyl* OKy-, Trifluoracetoxy- oder Σ:, 3-Dinitrophemo3ty*örupee und R^ Hiedrigalkyi, Aryl, snbötitulertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes Araikyl iieööuten.
    8» Verfahren nach Anspruch T5
    öle Base HaHCOg i(rt und I1
    oxy und R^ Kiedrigalkyl
    " SACTOAKaINAL
    009827/2077
    12 463
    9. Verbindungen der Formel
    OH 0 OR
    1 CH,—CH- OH- Ρ'Γ
    0Η2
    dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 die gleichen oder unterschiedliche Niedrigalkyl-, substituierte Hiedrigalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Viedrigalkinyl- oder Hiedrigalkenyl-Gruppen und R, -OH oder eine Tosyloxy-, Brosyloxy-, Mesyloxy·, Trifluoracetoxy- oder 2,4-Dinitrophenoxy-Gruppe bedeuten*
    10* Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Hiedrigalkyl und R« Toeyloxy bedeuten.
    11. Verbindungen naoh Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Hiedrigalkyl und R« -OH bedeuten.
    12. Verbindungen d«r Formel
    OH 0 OR1
    In 5er E^ tin€ Hg die gleichen oder unterschiedliche Hiefifflffift^-icyl-» siii'atitirlertt Itsörigal^yl-, Aryl«, su%öti* t-ώ^Γΐ» „*.yyj-.-i Salicyl-1 substituiert· Aa?alkyl«*t liedrig alkinyl- oösr Wiedrigalkenyl-Gruppen, R* -OH oder eine , Broeyloxy-, Mesyloxy- Irifluoracetoxy- oder
    009827/2
    465 ig
    2,4-Dinitrophenoxy-Gruppe und R. Äiedrigalkyl, Aryl, eub stituierteB Aryl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl be deuten·
    13· Verbindungen naoh Anspruch 12, dadurch gekennseiehnet, daee R1 und R2 Hledrigalkyl, R* Toayloxy und R. Hiedrigalkyl bedeuten·
    14. Verbindungen der Formel
    OH 0 OR1
    CS- CH-1^ ,
    Lo 0R2
    dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R„ di© gleichen oder unterschiedliche Niedrigalkyl-, substituierte Niedrigalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl~? Arßlfeyl-9 substituierte Aralkyl-, Hieärigalkinyl- oder Hiedrigalkenyl-Gruppen und R, Hiedrignlkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl bedeuten.
    15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daee R1, R2 und R+ Hiedrigalkyl bedeuten.
    16. Verbindungen der Formel
    OH 0 OR1
    I I» S '
    3_CH— CH- P^ ,
    - 19 *
    009827/2077
    1965Λ72
    dadurch gekennzeichnet» daas R.. und R2 gleiche oder unterschiedliche Hiedrigalkyl-, substituierte Hiedrigalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-* Niedrigalkinyl- oder Niedrlgalkenyl-Gruppen ljedeuten.
    17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Niedrigalkyl bedeuten.
    - 2C' -
    009827/2077
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