DE965813C

DE965813C - Verfahren zur Herstellung von AEthern von Morpholinoalkanolen

Info

Publication number: DE965813C
Application number: DEA14052A
Authority: DE
Inventors: Marjorie B Moore; Howard B Wright
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1950-09-29
Filing date: 1951-09-20
Publication date: 1957-06-19

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Äther von Morpholino- (d. h. Tetrahydrop-oxazin-) -alkanolen. Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse zeichnen sich insbesondere durch lokalanästhesierende Wirkungen aus; sie bewirken sowohl Oberflächenanästhesie wie auch bei Geschwülsten Leitungs-(oder regionäre) Anästhesie. Gewöhnlich werden die Verbindungen therapeutisch in Form von anorganischen oder organischen Salzen verwendet, z. B. als Hydrochloride, Sulfate, Citrate, Pikrate.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Äther von Morpholinoalkanolen der allgemeinen Formel

O:

CH₂ — C H₂ ν

■ CHo — CH₂

N — R—O —A,

worin R eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und A eine Alkoxyphenyl-, Alkenylphenyl-, Oxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Phenylphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Benzoylphenyl-, Phenylaminophenyl-, Morpholinoalkoxyphenyl-, Naphthyl-, Chinazolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet.

Zu ihrer Herstellung wird ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Oxyverbindung der allgemeinen Formel HO — A, worin A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Morpholinoalkylhalogenid, dessen Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, zur Reaktion gebracht oder Morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hai — R — O — A, worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Halogenatom Hai in ω-Stellung der Alkylengruppe steht, zur Kondensation gebracht.

709 552/83

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Ausführungsform des Verfahrens bevorzugt, welcher die Reaktion eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Oxy verbindung der Formel HO—A mit einem Morpholinoalkylhalogenid der genannten Art zugrunde liegt. Es ergeben sich bessere Ausbeuten sowie billigere und vorteilhaftere Zwischenprodukte.

Der äquivalente Prozeß der Kondensation von Morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen ίο Formel Hai —R —0 —A hat ebenfalls Vorteile. Bei Anwendung dieses Verfahrens erhält man das Säureadditionssalz als Hydrohalogenid unmittelbar aus der Reaktion.

Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in welchen die Gruppe R eine Propylengruppe ist. Es wurde gefunden, daß Verbindungen mit einer Propylengruppe gegenüber den anderen Verbindungen dieser Erfindung überlegene therapeutische Eigenschaften besitzen. Bevorzugte Verbindungen sind ferner solche, in denen der Rest A eine Phenylgruppe mit einem Alkoxysubstituenten in der Parastellung darstellt. Wie gefunden wurde, ist eine vorteilhafte Verbindung y-Morpholinopropyl-(4-n-butoxyphenyl)-äther. Die Erfindung wird im einzelnen an Hand nachstehender Beispiele erläutert.

Beispiele ι. y-Morpholinopropyl- (4-n-butoxyphenyl) -äther

O.

/ CH₂ —

CH-2 —

!N-CH₅CHoCH₂-O ^- O-(CH₂)₃CH₃

Etwa 5,6 g Kaliumhydroxyd werden unter Erhitzen am Rückflußkühler in etwa 150 ecm Äthanol gelöst. Dann werden etwa 16,6 g Hydrochinonmonobutyläther zur alkoholischen Lösung zugegeben. Nachdem das Hydrochinonderivat gelöst ist, werden etwa 16,3 g y-Morpholino-propylchlorid (aufgelöst in einer geringen Menge Äthanol) zu der am Rückfluß erhitzten Lösung gegeben. Die Erwärmung unter Rückfluß währt 24 Stunden, alsdann wird gekühlt.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der ölige Rückstand wird angesäuert und mit Äther geschüttelt. Die saure Phase wird mit 4O°/₀iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt destilliert bei 183 bis 184⁰ und 2,8 mm Druck über.

2. je-Morpholinoäthyl-(4-n-butoxyphenyl)-äther

O:

— CH2

CH₂-CH₂'

—CH₂CH₂- 0— ^y -O-(CH₂)₃CH₃

Etwa 16,6 g Hydrochinonmonobutyläther werden zu 200 ecm Äthanol, die 5,6 g Kaliumhydroxyd enthalten, unter Erhitzen am Rückflußkühler zugegeben. 14,9 g y-Morpholinoäthylchlorid werden nun in einer geringen Menge Alkohol schnell der unter Rückfluß

erhitzten Lösung zugegeben, und das Erhitzen wird 24 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird gemäß dem Verfahren im Beispiel 1 aufgearbeitet, das Produkt siedet bei 201° und 9 mm Druck.

3. y-Morpholinopropyl-(4-diphenyl)-äther

C H₂ —· C H_{2 v}
O' N-CH₂-CH₂-CH₂-O-'

Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 werden etwa 5,5 g Kaliumhydroxyd und etwa 18 g 4-Oxydiphenyl in etwa 150 ecm Äthanol unter Erhitzen am Rückflußkühler gelöst. Etwa 16,3 g y-Morpholinopropylchlorid werden dann mit der entstandenen Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen fällt das Produkt aus und wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 80 bis 8i°.

4. y-Morpholinopropyl-(a-naphthyl)-äther

CH₂ — CH₂

O -;

N — CH₂CH₂CH₂ — O —

^xCH₂-CH₂

Etwa 14,4 g α-Naphthol, 5,6 g Kaliumhydroxyd und 16,6 g y-Morpholinopropylchlorid werden in etwa 200 ecm Äthanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um y-Morpholinopropyl-(a-naphthyl)-äther herzustellen, der bei 193 bis 194° und i,2 mm Druck siedet.

5. y-Morpholinopropyl-(4~phenylamino-phenyl)-äther

CH₂-CH₂

C Jrio

N-CH₀CH₀CH₉ 0 —

■N

O:

6. y-Morpholinopropyl-(4-chinazolyl)-äther

C H₂ —· C H₂ λ

N-CH₂CH₂CH₂-O- "'

Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 werden Äthanol zur Reaktion gebracht, um y-Morpholinoetwa 9,2 g p-Oxydiphenylamin, 2,8 g Kaliumhydroxyd propyl-(4-phenylaminophenyl)-äther herzustellen, der 75 und etwa 8,1 g y-Morpholinopropylchlorid in 200 ecm | bei 238 bis 240° und $,y mm Druck siedet.

Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 werden etwa 7,3 g Chinazolon-(4), etwa 2,8 g Kaliumhydroxyd und etwa 8,1 g y-Morpholinopropylchlorid zur Reaktion gebracht, um y-Morpholinopropyl-(4-chinazolyl)-äther herzustellen, der bei 208⁰ und 3,4 mm Druck siedet.

7. y-Morpholinopropyl-(4~n-butoxyphenyl)-äther

Etwa 23,9 g des rohen y-Butoxyphenoxy-propylchlorids werden in 100 ecm trockenem Toluol gelöst und filtriert. Etwa 17,4 g Morpholin werden - zugegeben, und die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wenn sie kalt ist, wird filtriert und das Filtrat mit io%iger Salzsäure extrahiert. Die Säureschicht wird mit 40%iger Natriumhydroxydlösung basisch eingestellt.und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen, Entfernen des Lösungsmittels und Destillieren hat das Produkt einen Siedepunkt bei 196⁰ und 6 mm Druck. Es ist die gleiche Verbindung wie die im Beispiel 1 hergestellte.

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes kann folgende, hier nicht beanspruchte Arbeitsweise dienen:
Etwa 2,8 g Natrium in 100 ecm trockenem Toluol werden erhitzt und stark gerührt, bis sie fein verteilt sind. 16,6 g Hydrochinonmonobutyläther werden dann zugegeben, und die rote Lösung wird ¹J₂ Stunde gerührt und erhitzt. Etwa 15,7 g Trimethylenchlorbromid werden dann zugegeben und die Mischung wird gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und die anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad unter Vakuum konzentriert und das rohe y-Butoxyphenoxy-propylchlorid in der obigen Weise umgesetzt.

Die im folgenden aufgezählten Verbindungen können durch eine oder mehrere der oben beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens hergestellt werden. Die Schmelz- und Siedepunkte der Verbindungen werden durch F. bzw. Kp. angegeben, und die Celsiusgrade sind unkorrigiert.

y-Morpholinopropyl-(2-methoxyphenyl)-äther-hydrochlorid, F. 139 bis 140⁰.

y-Morpholinopropyl-(4-n-butoxyphenyl)-äther, Kp.

183 bis 18472,8 mm. Hydrochlorid, F. 181 bis 183⁰. /3-Morpholinoäthyl-(4-n-butoxyphenyl)-äther, Kp.

2Oi°/9 mm. Hydrochlorid, F. 215 bis 216⁰. y-Morpholinopropyl-(2-oxyphenyl)-äther, Kp. 103 bis

104⁰. go

y-Morpholinopropyl-(4-cyclohexylphenyl)-äther, F.90⁰.

Hydrochlorid, F. 215 bis 216⁰. y-Morpholinopropyl-(2-benzyloxyphenyl)-äther, F. 78

bis 79⁰. Hydrochlorid, F. 128 bis 129⁰. y-Morpholinopropyl-(4-benzyloxyphenyl)-äther, Kp.

226 bis 22770,9 mm. Hydrochlorid, F. 165 bis i66°. y-Morpholinopropyl- (4-phenylaminophenyl) -äther, Kp. 238 bis 24073,7 mm. Hydrochlorid, F. 208 bis 210°.

y-Morpholinopropyl-(4-diphenyl)-äther, F. 97 bis 98⁰.

Hydrochlorid, F. 230 bis 232°. y-Morpholinopropyl-(2-diphenyl)-äther, Kp. 200 bis

20172,8 mm.
y-Morpholinopropyl- (4-y- morpholinopropoxyphenyl)-

äther, F. 103⁰ Dihydrochlorid, F. 270 bis 273⁰. y-Morpholinopropyl- (3 -y-morpholinopropoxyphenyl)-

äther, Kp. 217 bis 21871,6 mm. y-Morpholinopropyl-(a-naphthyl)-äther, Kp. 193 bis

19473 mm. Hydrochlorid, F. 190 bis 191⁰. y-Morpholinopropyl-(i-isochinolyl)-äther, Kp. 195 bis 19672 mm.

Die Salze werden gewöhnlich durch Auflösen der basischen Produkte in einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure, welche die Ausfällung der Salze bewirkt, hergestellt. Zum Beispiel werden durch Lösen von y - Morpholinopropyl - (4 - η - butoxyphenyl) - äther in trockenem Äther und Zugabe einer Lösung von Salzsäure, Schwefelsäure, Citronensäure oder Pikrinsäure Salze von y-Morpholinopropyl-(4-n-butoxyphenyl)-äther gebildet. In gleicher Weise können die Salze der anderen genannten Basen hergestellt werden.

Die als Ausgangsmaterialien anzuwendenden, ein endständiges Halogenatom aufweisenden Äther der allgemeinen Formel Hai—R—O—A können nach üblichen Verfahren erhalten werden, z. B. durch Umsetzung von Natriumsalzen der Oxy verbindungen H O—A mit einem

Alkylendihalogenid, das 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. In gleicher Weise können die Natriumsalze der Oxy verbindungen HO—A mit einem entsprechenden co-Halogen-alkanol-(i) zur Reaktion gebracht werden und die entstehenden Oxyäther der allgemeinen Formel HO—R—O—A weiterhin mit einem Phosphor- oder Thionylhalogenid oder einer Halogenwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht werden, um die benötigte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Hai—R— O—A zu erhalten.

Im Rahmen dieser Beschreibung sollen unter den Begriffen »Halogen..- und »Halogenides- Chlor, Brom und Jod bzw. Chloride, Bromide und Jodide verstanden werden.

Die hierin erwähnte Morpholingruppe (Tetrahydrop-oxazin) ist die Gruppe o=(CH₂CH₂)₂ = N—.

Claims

Patentansprüche·.

i. Verfahren zur Herstellung von Äthern von Morpholinoalkanolen der allgemeinen Formel:

• CH₂-CH_2x

O( ^N-R-O-A,

CH₂ — CH₂

worin R eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen und A eine Alkoxyphenyl-, Alkenylphenyl-, Oxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Phenylphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Benzoylphenyl-, Phenylaminophenyl-, Morpholinoalkoxyphenyl-, Naphthyl-, Chinazolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Oxyverbindung H O—A, in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Morpholinoalkylhalogenid, dessen Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, zur Reaktion gebracht wird oder Morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hai—R—O—A, in welcher R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Halogenatom Hai in ω-Stellung der Alkylengruppe steht, zur Kondensation gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer am Rückfmßkühler in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel ausgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
W. Langenbeck, Lehrbuch der organischen Chemie (1948), S. 49 und 171;
J. Amer. ehem. Soc, 62 (1940), S. 1449.

© 709 552/83 6.57