DE1962493A1 - Neue Thiazolylbenzoesaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Thiazolylbenzoesaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1962493A1
DE1962493A1 DE19691962493 DE1962493A DE1962493A1 DE 1962493 A1 DE1962493 A1 DE 1962493A1 DE 19691962493 DE19691962493 DE 19691962493 DE 1962493 A DE1962493 A DE 1962493A DE 1962493 A1 DE1962493 A1 DE 1962493A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzoic acid
thiazolyl
carbon atoms
general formula
thiazolylbenzoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691962493
Other languages
English (en)
Other versions
DE1962493B2 (de
DE1962493C3 (de
Inventor
Pierre Desnoyers
Charles Malen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE1962493A1 publication Critical patent/DE1962493A1/de
Publication of DE1962493B2 publication Critical patent/DE1962493B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1962493C3 publication Critical patent/DE1962493C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl. - Ing. F. Weickmann, 1 9 6 2 A 9 3
Dipl.-Ing. H-Weickmann, Dipl.-Pkys. Dr. K. Finckü Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Hublr
i MÜNCHEN S6, DEN
HZW POSTFACH S60 820
ο .7ni MÖHLSTRASSE 2?.. RUFNUMMER U 39 21 /22
SCIEKCE-TOION ET GIE. ,-Societe'Francis de Eecherche Medicale,
Suresnes / Prankreich
Neue iChiazolylbenzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Thiazolylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, Rg einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatomo oder niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Kydroxylrest oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
009825/209·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und können nach einer an sich bekannten, von Eantzßch et'al. Ann. 2_94 1 (1838) beschriebenen Methode hergestellt v/erden« indem man e5.n α-Halcgenketon der allgemeinen !Formel II
E1 - CH - CO-^ -γ" X [ --lh-A
in der R^ und A die obige Bedeutung zukommt wnä. X ein Chlor oder Bromatom darstellt, mit einem lEhioamid der allgemeinen Pormel III
R0' - C
in der Rp die obige Bedeutung zukommt, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I können in die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen, wie z.B. den Alkalimetallbasen und den sekundären und tertiären Aminen, wie den Di- und Triäthylaminen, überführt werden. Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock bestimmt, entweder unter dem Mikroskop (MK) oder direkt auf dem Block (K).
009825/2091
Beispiel 1
2-Hydroxy-5-(2-inethyl-4- thiazolyl) -benzoesäure
Unter kräftigem Rühren wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 53 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure in 250 iqI warmem Äthanol in eine Lösung von 15 g (0,2 Mol) Ihioacetamid in 60 ml Äthanol eingetropft. Im Verlauf der schwach exothermen Reaktion bildet sich allmählich ein weißer Niederschlag. Man rührt noch 1 Stunde und verdünnt dann die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser. Der Niederschlag wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt aus Äthanol umkriotallisiert. Man erhält so 40,6 g 2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom J? (K) 250 bis 2530C, entsprechend einer Ausbeute von 83 $.
Eine weitere Menge des Produkts wird durch Einengen der äthanolischen Mutterlaugen erhalten. Zu einer Suspension von 10 g (0,0425 Mol) der so hergestellten Säure in 50 ml Äthanol v/erden 3,1 g (0,0425 Mol) Mäthylamin gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g des Diäthylammonium-2-hydroxy-5~(2-methyl-4-diazolyl)-benzoats vom F (MK) 128 bis 1320C unter progressiver Umkristallisation mit einem zweiten Έ von 249 bis 25O0C (Ausbeute 78 #).
Oberhalb seines Schmelzpunkts setzt das Diäthylammoniumsalz Diäthylamin frei und bildet die entsprechende Säure zurück; der zweite Schmelzpunkt entspricht daher der vollständigen Überführung in die freie Säure.
Beispiel 2 bis 9
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beiispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: :
009825/2098
2. 2-Hydroxy-5-(2-phenyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F (MK) 210 bis 2110C unter Sublimieren (Acetonitril) hergestellt ausgehend von 2-Hydroxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure und Thiobenzainid.
3. 2-Hydroxy-5-^2"-(3»4-dimethoxyphenyl)-4-thiazolyl7-benzoeeäuremonohydrat F (K) 1400C, danach 218 bis 2220C (Äthanol), hergestellt ausgehend von 2-Hydroxy-5-(oc-bromacetyl)-benzoesäure und Thioveratramid.
4. 2-Methoxy-5-(2-phenyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F (K) 169 bis 1700C, hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(a-broraacetyl)-benzoesäure und Thiobenzamid.
5. 2-Methoxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoat des Diäthylammoniums vom sofortigen P (K) 130 bis 1320C (Benzol) und P (K) der entsprechenden Säure 157 bis 1600C, hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(a-chloracetyl)«benzoesäure und Thioacetamid.
6. Diäthylammonium-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoat vom P (K) 135 bis 1370C, P (K) der entsprechenden Säure 194 bis 1960C, hergestellt ausgehend von 3-(cc-Bromacetyl)-benzoesäure und Thioacetamid.
7. DiäthylaiBiüonium-2- chlor-5-(2-methy 1-4-thiazolyl)-benzoat vom P (MK) 145 bis 1500C (Benzol); P (MK) der entsprechenden Säure 206 bis 2090C, hergestellt ausgehend von 2-Chlor-5-(ocbromacetyl)-benzoesäure und Thioacetamid.
8. 3-(2,5-Dimethyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom P (MK) I50 bis 1540C (Acetonitril), hergestellt ausgehend von 3~(oc-Brompropionyl)-benzoesäure und Thioacetamid.
009825/2098
9. 2-Methoxy-5-(2-benzyl~4--thiazolyl)-benzoesäure vom ί1 (MK) 136 bis 1390C (Äthanol), hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure und Phenyläthanthioamid.
Die neuen Verbindungen der Thiazolylbenzoesäure und ihre physio logisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie fibrinolytisch, gegen die Adhäsivität der Plättchen, gegen Ulcus und beeinflussen die immunologischen Prozesse. ,
Ihre Coxizität ist sehr gering und die ELc0 bei der Maus schwankt zwischen 187»5 mg/kg bis zu mehr als 1000 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 1000 mg/kg bis mehr als 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung,
Die flbrinolytische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Kaulla (Ara.J.Clin.Path. 29, 104 (1958)) untersucht. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte auf intravenösem Wege an Ratten in einer Dosis von 5 bis 10 rag/kg erhält man eine 6 bis 64#ige Verringerung der Lysiszeit von Euglobulinen 10 bis 30 Minuten nach der Einspritzung. Bei oraler Verabreichung rufen Dosen von 50 bis 100 mg/kg eine Verringerung der Lysiszeit der Euglobuline um 4 bis 54 # 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung hervor.
Bei Anwendung der Methode von S. Wessler (J.Clin.Invest, 647-651 (1955)) läßt sich bei bestiumiten erfindungsgemäßen Verbindungen, die intravenös in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht wurden, eine vollständige oder partielle Hemmung der Blutgerinselbildung in der Halsvene des Kaninchens, die durch «Einspritzung eines heterolQgen Serums hervorgerufen wird, beobachten, was gleichzeitig die flbrinolytische und immunologi-Bche Wirksamkeit der Produkte ebenfalle selgt.
009825/2008
Die Wirksamkeit auf die Adhäsivität der Blutplättchen wird nach dem Verfahren von Salzmann (J.Lab.Clin.Med.§2,724 (1963)) bewiesen. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Verabreichung an Kaninchen in einer Dosis von 10 bis 25 mg/kg i.v. und bei einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg p.o. die Adhäsivität der Plättchen um 30 bis 50 % verringern.
Die neuen Verbindungen hemmen bei der Ratte das Magenzwangsgeschwur (S.Bonfils et coil. Rev.Pr.Et.Clin.Biol. XI, 343 (1966)). Bei Verabreichung in einer Dosis von 20 bis 200 mg/kg i.p. beobachtet man einen Schutz von 25 bis 75 $ der Tiere.
Die Magensekretion wird in gleicher Weise durch die neuen Verbindungen gehemmt (H.Shay et coll., Gastroenterology j>, 43 (1945)). In Dosen von 1Ό bis 150 mg/kg i.p. hemmen sie 50 bis 90 % der Bildung freier Salzsäure bei der Ratte.
Die geringe Tozizität und die oben beschriebenen Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Thrombosen, Arteriosklerose, Ulcus und Magenhypersekretion.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Kakaobutter usw. Die so erhaltenen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln? Suppositorien oder Lösungen zubereitet und oral, rektal oder parenteral in Dosen von 5 bis 500 mg 1- bis 5mal pro Tag verabreicht werden.
Bas folgende Beispiel erläuteirt^dle^Ziisammensetzung eines derartigen Arzneimittels:
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 10
Dragees
y^/y-S-(2-methyl-
4-thiazolyl)-benzoat 100 mg
Lactose 102 mg
Stärke 50 mg
Talkum 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die obigen. Bestandteile werden zu einer Tablette verpreßt und dragifiziert.
009825/2038

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    .1. Thiazolylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette und R2 einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedrige Alkyl- oder Alkcxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxylrest oder einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
  2. 2. 2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure.
  3. 3. 2-Hydroxy-5-(2-phenyl-4-thiazolyl)-benzoe säure.
  4. 4. 2-Methoxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure.
  5. 5. 2-Chlor-5-(2-methyi-4-thiazolyl)-benzο e säure.
  6. 6. 3-(2,5-Dimethyl-4-thiazolyl)-benzoesäure.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 biB 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein a-Halogenketon der allgemeinen Formel II 009825/2098
    IL - CH - CO-
    CH ι X
    -COOH
    A
    (II)
    in der R^ und A die obigen Bedeutungen aufweisen und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt mit einem Tliioamid der allgemeinen Formel III
    -NH,
    (in)
    in der Rg die obige Bedeutung zukommt, umgesetzt wird.
    009825/2098
DE19691962493 1968-12-16 1969-12-12 Thiazolylbenzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1962493C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB59720/68A GB1248070A (en) 1968-12-16 1968-12-16 Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them
GB5972068 1968-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1962493A1 true DE1962493A1 (de) 1970-06-18
DE1962493B2 DE1962493B2 (de) 1976-06-10
DE1962493C3 DE1962493C3 (de) 1977-01-27

Family

ID=

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169502A2 (de) * 1984-07-25 1986-01-29 Merck & Co. Inc. 2-Benzyl-4-(2-(morpholino)-4-Pyridyl)Thiazol
EP0600092A1 (de) * 1992-05-29 1994-06-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazol-derivate
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US5677319A (en) * 1990-11-30 1997-10-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Superoxide radical inhibitor
US8354439B2 (en) 1996-09-30 2013-01-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169502A2 (de) * 1984-07-25 1986-01-29 Merck & Co. Inc. 2-Benzyl-4-(2-(morpholino)-4-Pyridyl)Thiazol
EP0169502A3 (en) * 1984-07-25 1987-02-25 Merck & Co. Inc. 2-benzyl-4-(4-pyridyl)thiazoles and derivatives thereof as immunoregulants
US5677319A (en) * 1990-11-30 1997-10-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Superoxide radical inhibitor
US6080764A (en) * 1990-11-30 2000-06-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Superoxide radical inhibitor
USRE37556E1 (en) 1990-11-30 2002-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Superoxide radical inhibitor
EP0600092A1 (de) * 1992-05-29 1994-06-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazol-derivate
EP0600092A4 (en) * 1992-05-29 1994-09-21 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivative.
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US8354439B2 (en) 1996-09-30 2013-01-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion

Also Published As

Publication number Publication date
NL141878B (nl) 1974-04-16
BR6915142D0 (pt) 1973-04-19
NL6917991A (de) 1970-06-18
DE1962493B2 (de) 1976-06-10
FR2026216B1 (de) 1973-07-13
AT289108B (de) 1971-04-13
IL33500A0 (en) 1970-02-19
GB1248070A (en) 1971-09-29
DK122965B (da) 1972-05-01
ES374549A1 (es) 1972-01-01
CH518300A (fr) 1972-01-31
JPS4615935B1 (de) 1971-04-30
SE362077B (de) 1973-11-26
FR2026216A1 (de) 1970-09-18
BE743152A (de) 1970-06-15
IL33500A (en) 1973-01-30
US3821237A (en) 1974-06-28
NO125680B (de) 1972-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD235450A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1-(2-hydroxyaryl)alkan-1-on-oxime
DE2157272C3 (de) Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff
DE2941288A1 (de) Cystein-derivate
DE2431561A1 (de) Cycloalkylphenoxycarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1962493A1 (de) Neue Thiazolylbenzoesaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2434919A1 (de) Phosphin- und phosphit-goldkomplexe von mercaptobenzoesaeure und substituierten thiophenolen und arzneimittel
DE1962493C3 (de) Thiazolylbenzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2427272A1 (de) 1-(2-(beta-naphthyloxy)-aethyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), verfahren sowie verwendung als antithrombotikum
DE69018741T2 (de) Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre.
DE1929921A1 (de) Neue 1-Alyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsaeureester sowie deren Saeureadditionssalze und quaternaere Ammoniumverbindungen
DE3016616C2 (de) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylönanthat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2061181C3 (de) Antiarthritisch wirkendes Arzneimittel auf der Basis einer Goldverbindung
AT343645B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsauren und deren salzen
AT394045B (de) Neue sulfamoyl-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2031238C3 (de) i.a-Diphenyl-S.S-dioxo^-substituierter Pyrazolidine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE1545764C (de) p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester
AT351517B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen
DE1468067C3 (de) alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT339911B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen 1-phthalazonderivates
DE3043446A1 (de) Decaprenylaminderivate
DE2415350A1 (de) Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2029991B2 (de) 2-hydroxy-5-aminobenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2528847A1 (de) 1-aethyl-4-(halogenphenyl)benzole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2216576A1 (de) Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)