DE2528847A1 - 1-aethyl-4-(halogenphenyl)benzole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-aethyl-4-(halogenphenyl)benzole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2528847A1
DE2528847A1 DE19752528847 DE2528847A DE2528847A1 DE 2528847 A1 DE2528847 A1 DE 2528847A1 DE 19752528847 DE19752528847 DE 19752528847 DE 2528847 A DE2528847 A DE 2528847A DE 2528847 A1 DE2528847 A1 DE 2528847A1
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Erwin Anton Stephan
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Eli Lilly and Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

PFBYNfNQ - MAAS - SEILER MEINiQ - LEMKE - SPOTT
•000 MÖNCHEN 40
8CHLEI88HEIMER8TR 299
Eil Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
1-Äthyl-4-(halogenphenyl)benzole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 1-Äthyl-4-(halogenphenyl)benzole, Die erfindungsgemäßen 1-Äthyl-4-(halogenphenypbenzole sind wertvolle entzündungshemmende und antithrombotische Mittel.
Die 1-Äthyl-4-(halogenphenyl)benzole können auch als Äthylbiphenyle bezeichnet werden. Äthylbiphenyle, deren Phenylringe durch Alkyl und Alkoxy substituiert sind, sind bekannt. Halogensubstituierte Äthylbiphenyle wurden bisher nicht beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind auch nicht als entzündungshemmende und antithrombotische Mittel bekannt.
Erfindungsgemäß werden nun 1-Äthyl-4-(halogenphenyl)benzole der Formel I
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•ob.
geschaffen, worin der Substituent R für Halogen steht.
Die erfindungsgemäflen Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel II
worin der Substituent
0
Z für -C-CH3, -CH=CH2 oder -C=CH steht,
reduziert. Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Äthylbenzole der Formel I v/erden hergestellt, indem man die entsprechenden Acetophenone, Viny!benzole oder Äthinylbenzole in an sich bekannter Weise reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle. Die hierzu benötigten Ausgangsmaterialien lassen sich ohne weiteres in bekannter Weise herstellen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung vaskulärer Thrombose bei Warmblütern, indem man solche im Bedarfsfalle mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I behandelt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können parenteral oder enteral verabreicht werden, wobei eine orale Verabfolgung bevorzugt wird. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden normalerweise in solchen Dosen verabreicht, daß man im Blut eine Wirkstoffkonzentration von etwa 1 bis 250 Aig/ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 ,ug/ml, erhält.
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Im Mittel ist eine solche Konzentration ungefähr äquivalent zu einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg. Die im Blut erforderliche Wirkstoffkonzentration läßt sich erreichen, indem man pro Tag eine einzige Dosis oder bis zu etwa 6 kleinere Dosen verabreicht, und zwar je nach dem, wie der Patient den Wirkstoff verträgt, wie der Wirkstoff im Blutstrom verbleibt und wie sich andere Faktoren verhalten. Bei oraler Dosierung beträgt der Verabreichungsbereich für den Wirkstoff normalerweise etwa 1 bis etwa 15O mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Entzündungen bei Warmblütern, indem man behandlungsbedürftige Warmblüter mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I behandelt. Es gibt zwar eine Reihe von Umständen, die solche Symptome hervorrufen, doch eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur Behandlung rheumatoider Arthritis. Für den Fachmann ist es jedoch selbstverständlich, daß er die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung zahlreicher anderer Entzündungen hervorrufender Zustände verwenden kann, wie rheumatoider Spondylitis, degenerativer. Gelenkerkrankungen und schwächerer Entzündungszustände nichtspezifischen Ursprungs. Die Verbindungen der Formel I werden parenteral, enteral oder in Form rektaler Suppositorien verabfolgt, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die zu verabreichende Wirkstoffmenge beträgt typischer Weise etwa 0,05 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht des Tieres. Der Wirkstoff kann in Form einer einzigen Dosis oder auch in Mengen bis zu etwa 6 Dosen pro Tag verabreicht v/erden.
Als antithrombotische oder entzündungshemmende Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien eingesetzt, die für die jeweilige Verabreichungsart in Frage kommen. Bei
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einer oralen Verabreichung wird der erfindungsgemäße Wirkstoff daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifiziert, wie Lactoser Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Die auf diese Weise erhaltene Zubereitung kann zu Tabletten formuliert oder aus Gründen der bequemeren Verabreichung in Kapseln eingeschlossen werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner mit einer geeigneten Flüssigkeit vermischt und in Form eines Elixiers oder einer Suspension verabreicht werden. Für eine parenterale Verabfolgung formuliert man den jeweiligen Wirkstoff am besten in einer Salzlösung, wodurch man eine injizierbare flüssige Lösung oder Suspension erhält. Sonstige Adjuvantien und Verabreichungsarten sind dem Fachmann bekannt. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Entzündungen können außer einer Verbindung der Formel I auch einen oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten, wie Acetylsalicylsäure, alpha-d-Propoxyphen, Koffein oder Acetaminophen (N-Acetyl-p-aminopehnol).
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I läßt sich entweder nach dem Versuch über die Blockierung der Erythema von CV. Winter et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 116, 261 (1958) oder nach dem entzündungshemmenden ödemversuch von C.A.Winter at al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) ermitteln.
Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann in bezug auf eine parenterale Verabreichung nach dem Verfahren von R. G. Herman et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 135, 100 (197O) und der darin genannten Literatur gezeigt werden. Die diesbezügliche Wirkung dieser Verbindungen bei oraler Verabreichung läßt sich nach dem Verfahren von R. G. Herrman et al., ibid. 139, 548 (1972) zeigen. Jedes dieser Verfahren ergibt, daß
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die Verbindungen der Formel I eine wenigstens etwa 20-prozentige Hemmung der Blättchenaggregatxon ergeben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1-Äthyl-4-(2-fluorphenyl)benzol
22 g 1-Äthinyl-4-(2-fluorphenyl)benzol werden in einer Parr-Niederdruckschüttelapparatur (Modell 3910) unter Verwendung von 100 ml Benzol, 2 g fünfprozentigem Palladium-auf-Kohle und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure reduziert. Die Reduktion wird bei Raumtemperatur sowie bei einem Anfangswasser-
stoffdruck von 3,52 kg/cm vorgenommen. Innerhalb von 15 Minuten fällt der Wasserstoffdruck auf einen Druck von 2,25 kg/cm ab. Der Wasserstoffdruck wird dann auf 3,66 kg/cm angehoben, worauf man weitere 2 Stunden rührt, ohne daß der Wasserstof fdruck weiter abfällt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert, worauf man das FiItrat mit 2-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Verdampfen des Benzols erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert, wodurch man 17g 1-Äthyl-4-(2-fluorphenyl) benzol erhält, das bei einem Druck von 0,3 Torr bei 99 - 101 0C siedet. Die Elementaranalyse dieser Verbindung ergibt folgende Werte:
Analyse für C14H13F:
berechnet: C 83,97; H 6,54; F 9,49; gefunden: C 84,23; H 6,39; F 9,42.
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Beispiel2 1-Ä*thyl-4-(4-fluorphenyl)benzol
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von 1-Äthinyl-4-(2~fluorphenyl)benzol jedoch 1,5 g i-Äthinyl-4-(4-fluorphenyl)benzol verwendet, die Katalysatormenge auf 0,5 g erniedrigt, keine Schwefel-
2 säure einsetzt, den Anfangswasserstoffdruck auf 3,37 kg/cm hält und die Reduktion über Nacht laufen läßt. Der nach Ver dampfen des Benzols erhaltene Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert, wodurch man 1-A*thyl-4-(4-fluorphenyl)benzol erhält, das bei 6O - 63 0C schmilzt. Die Elementaranalyse dieser Verbindung ergibt folgende Werte:
Analyse für C14H13F:
berechnet: C 83,97;. H 6,54; F 9,49; gefunden: C 84,O2; H 6,35; F 9,37.
Beispiel 3 1-Äthyl-4-(2-chlorphenyl)benzol
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von 1-Äthinyi-4-(2-fluorphenyl)benzol jedoch 23,1 g 4'-(2-Chlorphenyl)acetophenon verwendet, die Menge an Benzol auf 150 ml erhöht, die Katalysatormenge auf 3 g steigert, die Menge an Schwefelsäure auf 2 ml erhöht und über eine Zeitspanne von insgesamt 13 Stunden reduziert. Der nach Verdampfen des Benzols erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert, wodurch man 14g 1-8thyl-4-(2-chlorphenyl) benzol erhält, das bei einem Druck von O,4 Torr bei 110 - 112 0C siedet. Die Elementaranalyse dieser Verbindung
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ergibt folgende Werte:
Analyse für C14H13Cl:
berechnet: C 77,59; H 6,05; Cl 16,36; gefunden: C 77,79; H 5,79; Cl 16,18.
Beispiel 1-Äthyl-4-(4-chlorphenyl·)benzol
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von 4'-(2-Chlorphenyl)acetophenon jedoch eine gleiche Menge 4'-(4-Chlorphenyl)acetophenon verwendet, die Menge an Benzol auf 200 ml erhöht und die Schwefelsäuremenge auf 5 Tropfen erniedrigt. Nach 7-stündiger Umsetzung ist
der Wasserstoffdruck auf 2,50 kg/cm gefallen. Durch Verdampfen des Benzols bleibt ein Feststoff zurück, der aufgrund einer magnetischen Kernresonanzanalyse nur etwa 67 % des gewünschten Äthylbenzols enthält. Der Feststoff wird infolgedessen erneut hydriert, und zwar unter Verwendung von 200 ml Benzol, 2 g Katalysator und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure. Der nach Verdampfen des Benzols erhaltene Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert, wodurch man 1-Äthyl-4-(4-chlorphenyl)-benzol erhält, das bei 103 - 104 0C schmilzt. Die Elementaranalyse dieser Verbindung ergibt folgende Werte:
Analyse für C14H13Cl:
berechnet: C 77,59; H 6,05; Cl 16,36; gefunden: C 77,80; H 5,98 ; Cl 16 ,17.
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Claims (6)

  1. BRD -*"-·
    Patentansprüche
    1-Äthyl-4-(halogenphenyl)benzole der Formel I
    (/ \) CH-CH, ,
    R für Halogen steht.
  2. 2. 1-Äthyl-4-(2-fluorphenyl)benzol nach Anspruch 1.
  3. 3. 1-Äthyl-4-(4-fluorphenyl)benzol nach Anspruch 1.
  4. 4. 1-Äthyl-4-(2-chlorphenyl)benzol nach Anspruch 1.
  5. 5. 1^Äthyl-4-(4-chlorphenyl)benzol nach Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-4-(halogenphenyl) benzolen der in Anspruch genannten Formel I0 dadurch gekenn-
    509884/1135
    BRD - 4 - ·
    . 3-
    kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    R Halogen bedeutet und
    It
    Z für -C-CH3, -CH=CH2 oder -C=CH steht, reduziert.
    509884/1135
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