DE1962387A1 - N?-(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin - Google Patents

N?-(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin

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Description

I α Ο Z Ο Ο / Patentabteilung
9. Dezember 1969
N -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin
Die Erfindung betrifft eine neue biologisch aktive Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bereits bekannt, daß das Έ -(Isopenten(2)-yl)-adenosin das Wachstum von Zelltumoren in vitro und in vivo sowie das Wachstum von E.coli hemmt und eine gute Wirkung bei Leukämie entfaltet. Weiter besitzt die genannte Verbindung eine 'Wirkung als Immunsuppressor und eine Cytokininaktivität.
Es wurde nun gefunden, daß das N -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin eine weitaus stärkere Wirkung als das bekannte N -(Isopenten(2)-yl)-adenosin besitzt und daß die Wirkung langer andauert. -
Gegenstand der Erfindung ist also das N ~(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin. .
Gegenstand der Erfindung sind weiter Verfahren zur Herstellung von K -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin| dadurch gekennzeichnet, daß man a) 3-Chlorbuten(3)-ylamin mit 6-Chlornebularin in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines tertiären Amins, oder b) Adenosin mit 1,3-Dichlorbuten(2) und einer Base umsetzt.
- 2 —
109826/1863
Die Reaktion gemäß a) kann zwischen 0° und 50° C» vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Als Amine kommen beispielsweise Triäthylamin und Äthyl-diisopropylamin in Betracht. - ■ '
Die Reaktion gemäß "b) kann in einem Ein- oder Zweistufenverfahren durchgeführt werden. In dem Einstufenverfahren wird das Adenosin mit dem 1,3-Dichlorbuten(2) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 80° C umgesetzt. Das Έ -(3-Chlorbuten(2)-ryl)-adenosin läßt sich aus dem Reaktionsansatz nach bekannten Methoden isolieren.
In dem Zweistufenverfahren wird das Adenosin zunächst mit dem 1,3-Dichlorbuten(2) in einem organischen Lösungsinittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 80° C umgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsprodukt wird anschließend mit einer Base, vorzugsweise Ammoniak, zum N -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin umgelagert.
Das N -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin kann in den pharmazeutisch-j üblichen Anwendungsformen appliziert werden. Die Anwendung kann peroral, intravenös, intraperitoneal und intramuskulär erfolgen.
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Beispiel 1
2,866 g 6-Chlornebularin (10 mMol) und 1,55 g 3-Chlorbuten (2)-ylamin (12,8 mMol) werden unter Eiskühlung in 30 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) gelost und nach Zugabe von 4 ml Triethylamin 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das ausgefallene friäthylamin-hydrochlorid (O,?58 g) ab, wäscht den Niederschlag mit wenig DMF und engt das Filtrat bei 40° C/0,01 Tori· zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,875 g (81 % der Theorie) N6-(3-£hlorbuten(2)-yl)-adenosin mit einem Schmelzpunkt von "162-165°.C.
Analyse ( Ber.: C 47,26 Gef.: 046,97
Beispiel 2
13»35 g Adenosin (50 mMol) wurden unter Erwärmen auf 70° C in 175 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und 14 Stunden mit 18,75 g l,3-Dichlor-butenC2)(l5ö mMol) und 20,7 g K2CO5 (150 mMol feingepulvert) unter Stickstoff .auf 8Q° C erhitzt, die anorganischen Salze abfiltriert, mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (19,9 g) wurde in Chloroform gelöst und an 400 g Silicagel
H % 10 B 19, 69 Cl 9 »96
H 5, 53 K 19, 84 Cl 9 ,50
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-/j.- 198 2 38
chromatographiert. Mit Chloroform-Methaiiol -(99'-I) wurden 6,9 g (38,5 % der Theorie) kristallines N6-(3-ChlorlDuteii(2 yl)-adenosin (Schmelzpunkt 159-161° C) eluiert.
Beispiel 3
26,7 g Adenosin (0,1 Mol) wurden in 350 ml Dimethylformamid "bei 80° C unter Stickstoff mit 25 g l,3-Di»chlor-buten(2) (0,2 Mol) 96 Stunden gerührt, das Dimethylformamid im Vakuum entfernt und der Rückstand noch zweimal mit Wasser abgedampft. Der dunkle Rückstand wurde in 500 ml konzentriertem Ammoniak 48 Stunden bei 24° C stehengelassen und dann unter gelegentlicher Zugabe von -wenig konzentriertem Ammoniak zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit insgesamt 2 1 Essigester ausgekocht, der Extrakt mit Kohle entfärbt und der Rückstand nach Lösen in Chloroform an 80 g Silieagel chromatographiert. Mit Chloroform-Methanol (99?3'· 0,5 bis 99:1) wurden so 2,2 g (6,2 % der Theorie kristallines N -(3-Chlorbuten(2)—yl)-adenosin isoliert (Schmelzpunkt 159-161° C). .--,.-■■ '
■- 5 -
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Claims (3)

Pat ent an s ρ r ü c h e
1. K6-(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin.
2. Verfahren zur Herstellung von H -(3-Chlorbuten(2)-yl)-adenosin, dadurch, gekennzeichnet, daß man
a) 3-Chlorbuten(3)-ylsmn mit e-Chlornebularin in Gegen-"
wart einer organischen Base umsetzt oder . ι») Adenosin mit 1}3-Dichlorbute.n(2) und einer Base umsetzt. '
3. Arzneimittel enthaltend N -(3-Chlor"butenC2)-yl)-adenosin.
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