DE19608307C1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten

Info

Publication number
DE19608307C1
DE19608307C1 DE19608307A DE19608307A DE19608307C1 DE 19608307 C1 DE19608307 C1 DE 19608307C1 DE 19608307 A DE19608307 A DE 19608307A DE 19608307 A DE19608307 A DE 19608307A DE 19608307 C1 DE19608307 C1 DE 19608307C1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
derivative
optionally alkyl
acid
tetraazacyclododecane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19608307A
Other languages
English (en)
Inventor
Orlin Dr Petrov
Annette Dr Prelle
Klaus Dr Graske
Klaus Dr Nickisch
Bernd Dr Raduechel
Johannes Dr Platzek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19608307A priority Critical patent/DE19608307C1/de
Priority to US08/805,585 priority patent/US5744616A/en
Priority to CZ19982721A priority patent/CZ290128B6/cs
Priority to NZ331520A priority patent/NZ331520A/xx
Priority to CA002247265A priority patent/CA2247265C/en
Priority to KR10-1998-0706649A priority patent/KR100453668B1/ko
Priority to ZA9701672A priority patent/ZA971672B/xx
Priority to DE59702009T priority patent/DE59702009D1/de
Priority to DK96946361T priority patent/DK0883610T3/da
Priority to EP96946361A priority patent/EP0883610B1/de
Priority to JP53059297A priority patent/JP4745469B2/ja
Priority to AU18772/97A priority patent/AU717720B2/en
Priority to IL12541997A priority patent/IL125419A/xx
Priority to ES96946361T priority patent/ES2148837T3/es
Priority to PCT/EP1997/000927 priority patent/WO1997031905A1/de
Priority to SK1172-98A priority patent/SK281972B6/sk
Priority to PL97328468A priority patent/PL185927B1/pl
Priority to CN97192459A priority patent/CN1081186C/zh
Priority to PT96946361T priority patent/PT883610E/pt
Priority to AT96946361T priority patent/ATE194602T1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19608307C1 publication Critical patent/DE19608307C1/de
Priority to NO19983901A priority patent/NO310870B1/no
Priority to HK99103678A priority patent/HK1018618A1/xx
Priority to GR20000402157T priority patent/GR3034468T3/el
Priority to JP2009127490A priority patent/JP2009185077A/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (Cyclen) und dessen Derivaten.
Stand der Technik
Das 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (Cyclen) findet breite Anwendung sowohl als makrocyclischer Ligand wie auch als Edukt bei der Herstellung verschiedener metallhaltiger pharmazeutisch genutzter Komplexe, wie z. B. Gadobutrol (INN), Gadobenat (INN) oder Gadoteridol (INN).
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan wird in der Regel in einer mehrstufigen Synthese durch Cyclokondensation von zwei linearen Vorläufern hergestellt (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U.K. 1989).
Nachteile dieser Methode sind die große Stufenzahl, eine schlechte Gesamtausbeute sowie große Abfallmengen anorganischer Salze, die während der Synthese anfallen.
Eine prinzipiell einfacher erscheinende Methode zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan bietet die Cyclotetra­ merisierung von N-substituierten Aziridinen. In der Literatur werden verschiedene Varianten dieser Reaktion beschrieben. Dabei wird zunächst aus Benzylethanolamin das entsprechende N-substituierte Aziridin hergestellt und isoliert. Das Aziridin wird anschließend in Gegenwart von Brönsted-Säuren wie z. B. p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) oder Lewis Säuren wie Trialkylaluminium (US Pat. 3,828,023) oder BF₃-Etherat (Tetra­ hedron Letters, 1970, 1367) in geringer Ausbeute cyclotetra­ merisiert. Obgleich das Verfahren nur zur Herstellung kleiner Mengen (< 5 g) durchführbar ist, bildet es noch 16 Jahre nach der ersten Publikation den Stand der Technik (WO 95/31444).
Alle bisher beschriebene Cyclotetramerisierungsreaktionen erfordern die Verwendung von reinen Aziridinen, die bekanntlich starke mutagene und cancerogene Wirkung aufweisen (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Aus diesem Grund findet die Cyclotetramerisierug von Aziridinen, die die einfachste Methode zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan zu sein scheint, keine praktische Anwendung in technischem Maßstab. Es besteht daher ein großes Interesse an einem technisch praktikablen, wenig umweltbelastenden und weitgehend gefahrlosen Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetra­ azacyclododecan.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein praktikables Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraaza­ cyclododecan in technischem Maßstab bereitzustellen, das die obigen Nachteile überwindet und insbesondere die Gefährdung des Menschen durch mutagene und cancerogene Aziridinzwischenstufen vermeidet.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst, wie es in den Patentansprüchen gekennzeichnet ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff Cyclenderivate sowohl 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, als auch solche Derivate umfassen, bei denen die Ethylenbrücken Alkylsubstituenten aufweisen. So betrifft der Begriff Cyclenderivat beispielsweise auch die Verbindungen [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-Tetramethyl-1,4,7,10-tetraaza­ cyclododecan und [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-Tetraethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
In analoger Weise soll der Begriff Tetrabenzylcyclenderivate im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl 1,4,7,10-Tetrabenzyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, als solche Derivate umfassen, bei denen die Ethylenbrücken Alkylsubstituenten aufweisen. Der Begriff Benzylaziridinderivat soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung Benzylaziridin, als auch solche Derivate umfassen, bei denen der Aziridinring Alkylsubstituenten aufweist. So betrifft der Begriff Benzylaziridinderivat beispielsweise auch die Verbindungen (S)-1-Benzyl-2-methyl-aziridin und (S)-1-Benzyl-2-ethyl-aziridin.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls alkylsubstituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan­ derivaten durch Tetramerisierung entsprechender Edukte. Bevorzugt betrifft die Erfindung die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens geht von leicht zugänglichem Benzylethanolamin aus, das durch Erwärmen mit konz. Schwefelsäure in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol, Cyclohexan, Heptan u. a.) und azeotrope Destillation des dabei entstehende Wassers in den entsprechenden Schwefelsäure­ ester überführt wird. Dieser wird mit wäßriger Lauge (z. B. NaOH, KOH) erwärmt und das dabei entstehende Benzylaziridin in einem zweiten Reaktionsgefäß, das zusammen mit dem ersten ein geschlossenes System bildet, kontinuierlich azeotrop mit Wasser abdestilliert. Die so gebildete wäßrige Benzylaziridin-Emulsion kann, nach Verdünnung mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Methanol, THF), durch kontinuierliche Zugabe von mindestens 0,25 mol einer starken Säure pro mol Benzylaziridin (d. h. equivalente Menge Säure bezogen auf das Produkt) über­ raschenderweise vollständig zum Tetrabenzylcyclen umgesetzt werden. Als organisches Lösungsmittel kann z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Als starke Säure kann beispielweise para-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), Methansulfonsäure (MsOH), Schwefelsäure oder BF₃-Etherat verwendet werden. Das Produkt wird nach Alka­ lisieren des Reaktionsgemisches durch Kristallisation gewonnen und anschließend in einem organischen Lösungsmittel (Ethanol, Methanol, Isopropanol, THF) unter Zuhilfenahme eines Katalysators (Pd/C) hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das 1,4,7,10-Tetra­ azacyclododecan in einer Ausbeute von 45-60% der theoretischen Gesamtausbeute erhalten.
Analog zu dieser Synthese kann auch alkylsubstituiertes Benzylethanolamin eingesetzt werden, z. B. L-2-Benzylamino­ propanol oder L-2-Benzylaminobutanol, um Cyclen-Derivate zu erhalten, die Verzweigungen in den Ethylenbrücken aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Synthese wird (S)-1-Benzyl-2-methyl-aziridin analog zum oben beschriebenen Prozeß aus L-2-Benzylaminopropanol hergestellt und ohne Isolierung durch Tetramerisierung zum [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11- Tetramethyl-1,4,7,10-tetrakis(benzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo­ dodecan umgesetzt, aus dem durch Hydrierung das [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-Tetramethyl-1,4,7,10-tetraaza­ cyclododecan erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren der Cyclotetramerisierung der Benzylaziridinderivate unterscheidet sich von den im Stand der Technik bekannten Verfahren dadurch, daß keine Isolierung des Aziridins in reiner Form erforderlich ist. Die beschriebene Vorgehensweise erlaubt somit die Prozeßführung in einem geschlossenen System und damit Vermeidung der Gefährdung von Mensch und Umwelt durch das cancerogene Aziridin.
Im Gegensatz zu den im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Cyclotetramerisierung von Benzylaziridin wird statt einer katalytischen Menge einer Säure (p-TsOH, MsOH, Schwefelsäure, BF₃-Etherat oder Trialkylaluminium) eine stöchiometrische Menge (0,25-0,35 mol bezogen auf ein Mol Benzylaziridin) verwendet. Bei Versuchen, eine Maßstabsvergrößerung der bekannten Verfahren durchzuführen, um größere Mengen 1,4,7,10-Tetraaza­ cyclododecan auf diesem Wege herstellen zu können, wurde unter Anwendung von katalytischen Mengen p-TsOH bei der Umsetzung von der in situ hergestellten Benzylaziridin-Emulsion lediglich 12- 25% der theoretischen Ausbeute erzielt. Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise durch kontinuierliche Zugabe von 0,25 bis 0,35 Equivalenten p-TsOH (bezogen auf das Benzylaziridin) bei 60-78°C innerhalb von 6-9 Stunden zu der azeotrop abdestillierten Benzylaziridin-Emulsion die Ausbeute an 1,4,7,10-Tetrabenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan auf 60-65% der theoretischen Ausbeute zu verbessern ist.
Weitere Vorteile dieses Verfahrens sind die hohe Gesamtausbeute und geringere Abfallmengen (Na-Sulfat bei der Aziridinher­ stellung und Toluol bei der Hydrierung) im Vergleich zu bekannten Verfahren.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläu­ tern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 95 ml Benzylethanolamin in 690 ml Toluol werden 53 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die entstandene Suspension wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das dabei entstehende Wasser (14 ml) wird mit Hilfe eines Wasser­ abscheiders abgetrennt. Nach Abkühlung auf 20°C wird das Reaktionsgemisch mit 1300 ml Wasser versetzt, 10 min ausgerührt und die organische Phase abgetrennt. Anschließend wird die wäßrige Phase zu einer in einem zweiten Reaktionsgefäß vorgelegten Lösung von 92,2 g NaOH in 95 ml Wasser zügig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt. Durch eine Destillationsbrücke werden 880 g Wasser-N-Benzylaziridin-Emul­ sion in einem dritten Reaktionsgefäß abdestilliert. Die Emulsion wird mit 880 ml Ethanol versetzt und auf 60°C erwärmt. Dazu wird eine Lösung von 38,0 g p-TsOH in 19 ml Wasser innerhalb 8 Stunden über eine Dosierpumpe zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 12,0 g NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert und aus 600 ml 2 : 1 Ethanol-THF Gemisch umkristallisiert. Das so erhaltene Tetrabenzylcyclen (53 g) wird in 500 ml Isopropanol gelöst und mit 10 g Pd/C (10%) bei 80°C und 20 bar H₂-Druck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Reaktionslösung eingeengt und das Produkt aus Toluol umkristallisiert. Es werden 15,9 g (55% d. Th.) Cyclen als farblose Kristalle erhalten. Schm. P. 110-112°C.
Beispiel 2
95 ml Benzylethanolamin werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit Schwefelsäure und anschließend mit NaOH umgesetzt. Die erhaltene wäßrige N-Benzylaziridin-Emulsion wird mit 2,6 l Ethanol versetzt und auf 50°C erwärmt. Dazu wird eine Lösung von 29,3 g p-TsOH in 15 ml Wasser innerhalb 8 Stunden über eine Dosierpumpe zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 9,5 g NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert und aus 600 ml 2 : 1 Ethanol-THF Gemisch umkristallisiert. Das so erhaltene Tetrabenzyl­ cyclen (55,7 g) wird in 500 ml Isopropanol gelöst und mit 10 g Pd/C (10%) bei 80°C und 20 bar H₂-Druck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Reaktionslösung eingeengt und das Produkt aus Toluol umkristallisiert. Es werden 15,9 g (58% d. Th.) Cyclen als farblose Kristalle erhalten. Schm. P. 111-113°C.
Beispiel 3
Wie Beispiel 1, nur die Tetramerisierung wird mit 0,33 Eg. Methansulfonsäure durchgeführt. Ausbeute 52% Cyclen. Schm. P. 110-112°C.
Tabelle 1
Vergleichende Übersicht über Bedingungen und Ausbeuten der Cyclensynthese durch Cyclotetramerisierung von Benzylaziridin
Bedingungen
Ausbeute
0,03 Eq. p-TsOH, 95% EtOH, Rfl. (analog zu Lit. 1*)|12-25%
0,33 Eq. p-TsOH, 50% EtOH, 60-80°C (Beispiel 1) 55%
0,25 Eq. p-TsOH, 95% EtOH, 50-80°C (Beispiel 2) 58%
0,33 Eq. p-TsOH, 50% EtOH, 70° (Beispiel 3) 52%
* Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968, 305.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls alkylsubstituierten Cyclenderivaten durch Cyclo­ tetramerisierung von gegebenenfalls alkylsubstituierten Benzylaziridinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzylaziridinderivat aus einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Benzylethanolaminderivat in situ durch Umsetzung mit Schwefelsäure und anschließende Umsetzung des entsprechenden Schwefelsäureesters mit wäßriger Lauge erzeugt wird, ohne Isolierung des Benzylaziridinderivates durch Zugabe von 0,25-0,35 mol einer starken Saure pro Mol Benzylaziridinderivat dieses zu einem Tetrabenzylcyclen­ derivat tetramerisiert wird und abschließend die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung entfernt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gegebenenfalls alkylsubstituierte Cyclenderivat 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan ist.
3. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls alkylsubstituierten Tetrabenzylcyclenderivaten durch Cyclotetramerisierung von gegebenenfalls alkylsubstituierten Benzylaziridinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzylaziridinderivat aus einem Benzylethanol­ aminderivat in situ durch Umsetzung mit Schwefelsäure und anschließende Umsetzung des entsprechenden Schwefel­ säureesters mit wäßriger Lauge erzeugt wird und ohne Isolierung des Benzylaziridinderivates durch Zugabe von 0,25-0,35 mol einer starken Säure pro Mol Benzylaziridinderivat dieses zu einem Tetrabenzylcyclen­ derivat tetramerisiert wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclenderivat [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11- Tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Säure para-Toluolsulfonsäure, Methan­ sulfonsäure oder Schwefelsäure ist.
DE19608307A 1996-02-26 1996-02-26 Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten Expired - Fee Related DE19608307C1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608307A DE19608307C1 (de) 1996-02-26 1996-02-26 Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten
US08/805,585 US5744616A (en) 1996-02-26 1997-02-25 Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
SK1172-98A SK281972B6 (sk) 1996-02-26 1997-02-26 Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu
CA002247265A CA2247265C (en) 1996-02-26 1997-02-26 Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
KR10-1998-0706649A KR100453668B1 (ko) 1996-02-26 1997-02-26 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및그의유도체의제조방법
ZA9701672A ZA971672B (en) 1996-02-26 1997-02-26 Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclodoldecane and its derivateves.
DE59702009T DE59702009D1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
DK96946361T DK0883610T3 (da) 1996-02-26 1997-02-26 Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4,7,10-tetraazacyclododecan og derivater heraf
EP96946361A EP0883610B1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
JP53059297A JP4745469B2 (ja) 1996-02-26 1997-02-26 １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン及びその誘導体の製造方法
AU18772/97A AU717720B2 (en) 1996-02-26 1997-02-26 Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
IL12541997A IL125419A (en) 1996-02-26 1997-02-26 Process for preparing 1, 4, 7, 10 - tetraazacyclododecane and its derivatives
CZ19982721A CZ290128B6 (cs) 1996-02-26 1997-02-26 Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů
PCT/EP1997/000927 WO1997031905A1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
NZ331520A NZ331520A (en) 1996-02-26 1997-02-26 Process for preparing an optionaly alkyl substituted 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
PL97328468A PL185927B1 (pl) 1996-02-26 1997-02-26 Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu
CN97192459A CN1081186C (zh) 1996-02-26 1997-02-26 1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法
PT96946361T PT883610E (pt) 1996-02-26 1997-02-26 Processo para a preparacao de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano e seus derivados
AT96946361T ATE194602T1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10- tetraazacyclododecan und dessen derivaten
ES96946361T ES2148837T3 (es) 1996-02-26 1997-02-26 Procedimiento para la preparacion del 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano y sus derivados.
NO19983901A NO310870B1 (no) 1996-02-26 1998-08-25 Fremgangsmate for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan og dets derivater
HK99103678A HK1018618A1 (en) 1996-02-26 1999-08-27 Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
GR20000402157T GR3034468T3 (en) 1996-02-26 2000-09-21 Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
JP2009127490A JP2009185077A (ja) 1996-02-26 2009-05-27 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608307A DE19608307C1 (de) 1996-02-26 1996-02-26 Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19608307C1 true DE19608307C1 (de) 1997-08-28

Family

ID=7787168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19608307A Expired - Fee Related DE19608307C1 (de) 1996-02-26 1996-02-26 Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten
DE59702009T Expired - Lifetime DE59702009D1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59702009T Expired - Lifetime DE59702009D1 (de) 1996-02-26 1997-02-26 Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0883610B1 (de)
JP (2) JP4745469B2 (de)
KR (1) KR100453668B1 (de)
CN (1) CN1081186C (de)
AT (1) ATE194602T1 (de)
AU (1) AU717720B2 (de)
CA (1) CA2247265C (de)
CZ (1) CZ290128B6 (de)
DE (2) DE19608307C1 (de)
DK (1) DK0883610T3 (de)
ES (1) ES2148837T3 (de)
GR (1) GR3034468T3 (de)
HK (1) HK1018618A1 (de)
IL (1) IL125419A (de)
NO (1) NO310870B1 (de)
NZ (1) NZ331520A (de)
PL (1) PL185927B1 (de)
PT (1) PT883610E (de)
SK (1) SK281972B6 (de)
WO (1) WO1997031905A1 (de)
ZA (1) ZA971672B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297577B6 (cs) * 2005-10-17 2007-01-10 Azacycles S. R. O. Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů
DE102009057274A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan
DE102010013833A1 (de) 2010-03-29 2011-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal
WO2011151347A1 (de) 2010-06-04 2011-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung im eintopfverfahren mittels dmf-acetal und n-methylimidazol
WO2012143355A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19608307C1 (de) * 1996-02-26 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten
CN101845112B (zh) * 2010-06-02 2011-09-14 华东理工大学 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法
KR102067551B1 (ko) * 2018-04-12 2020-01-17 (주) 에프엔지리서치 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물
CN108794417A (zh) * 2018-08-04 2018-11-13 许昌恒生制药有限公司 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法
EP4335840A1 (de) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Neue kontrastmittel zur verwendung in der diagnostischen bildgebung
EP4335461A1 (de) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer AG Kontrastmittel-kombinationen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828023A (en) * 1971-09-13 1974-08-06 Dow Chemical Co Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines
US6693190B1 (en) * 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
EP0813523A2 (de) * 1995-03-10 1997-12-29 Nycomed Salutar, Inc. Herstellung von n-arylmethyl-aziridin derivaten, daraus erhältliche 1,4,7,10-tetraaza cyclododekan-derivaten und n-arylmethyl-ethanolamin-schwefelsaüre-ester als zwischenprodukte
DE19608307C1 (de) * 1996-02-26 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Heterocyclic Chem. 1968, S.305 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297577B6 (cs) * 2005-10-17 2007-01-10 Azacycles S. R. O. Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů
DE102009057274A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan
DE102010013833A1 (de) 2010-03-29 2011-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal
WO2011151347A1 (de) 2010-06-04 2011-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung im eintopfverfahren mittels dmf-acetal und n-methylimidazol
DE102010023105A1 (de) 2010-06-04 2011-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol
WO2012143355A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol
CN103547573A (zh) * 2011-04-21 2014-01-29 拜耳知识产权有限责任公司 高纯度钆布醇的制备
EP2896405A1 (de) 2011-04-21 2015-07-22 Bayer Intellectual Property GmbH Herstellung von hochreinem Gadobutrol
CN103547573B (zh) * 2011-04-21 2016-08-17 拜耳知识产权有限责任公司 高纯度钆布醇的制备

Also Published As

Publication number Publication date
SK117298A3 (en) 1999-01-11
JP2000505467A (ja) 2000-05-09
CA2247265A1 (en) 1997-09-04
KR100453668B1 (ko) 2004-12-16
ES2148837T3 (es) 2000-10-16
IL125419A (en) 2001-01-11
JP2009185077A (ja) 2009-08-20
ZA971672B (en) 1997-08-29
IL125419A0 (en) 1999-03-12
NO983901D0 (no) 1998-08-25
EP0883610A1 (de) 1998-12-16
NO983901L (no) 1998-08-25
DK0883610T3 (da) 2000-09-25
SK281972B6 (sk) 2001-09-11
CA2247265C (en) 2005-06-21
CN1211975A (zh) 1999-03-24
JP4745469B2 (ja) 2011-08-10
AU717720B2 (en) 2000-03-30
KR19990087248A (ko) 1999-12-15
AU1877297A (en) 1997-09-16
NZ331520A (en) 2000-01-28
CN1081186C (zh) 2002-03-20
CZ272198A3 (cs) 2000-02-16
CZ290128B6 (cs) 2002-06-12
NO310870B1 (no) 2001-09-10
DE59702009D1 (de) 2000-08-17
PT883610E (pt) 2000-10-31
WO1997031905A1 (de) 1997-09-04
HK1018618A1 (en) 1999-12-30
GR3034468T3 (en) 2000-12-29
PL328468A1 (en) 1999-02-01
ATE194602T1 (de) 2000-07-15
EP0883610B1 (de) 2000-07-12
PL185927B1 (pl) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2924681A1 (de) Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE19608307C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE2123923B2 (de)
DE3118162C2 (de) 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
DE2651083A1 (de) Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2610865A1 (de) Thioharnstoffderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE1545772B1 (de) 7-(3&#39;-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze
DE941288C (de) Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Imino-4-thiazoline oder von Salzen derselben bzw. von substituierten 2-Aminothiazolen
DE1695812C3 (de) Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE1912941C3 (de) 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze
AT391470B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(2-(5hu850111104/85
AT391866B (de) Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine
DE2730593A1 (de) Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2528194C2 (de) Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE3208437A1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE1643265C3 (de) Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
DE2106705A1 (de) Esterderivate von Tetrahydrocanna binolen
DE2346049A1 (de) Oligoaethylenpiperazine und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2323722A1 (de) Salze von sulfonen der 2,5-dihydroxybenzolmonosulfonsaeure und 2,5-dihydroxybenzoldisulfonsaeure
AT213872B (de) Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1147946B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen
DE1445638C (de) 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8100 Publication of patent without earlier publication of application
D1 Grant (no unexamined application published) patent law 81
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

R081 Change of applicant/patentee

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE

Effective date: 20120612

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120901