CZ290128B6 - Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů - Google Patents
Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290128B6 CZ290128B6 CZ19982721A CZ272198A CZ290128B6 CZ 290128 B6 CZ290128 B6 CZ 290128B6 CZ 19982721 A CZ19982721 A CZ 19982721A CZ 272198 A CZ272198 A CZ 272198A CZ 290128 B6 CZ290128 B6 CZ 290128B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- benzylaziridine
- optionally alkyl
- sulfuric acid
- tetraazacyclododecane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
e en se t²k p° pravy p° padn alkylsubstituovan²ch deriv t cyklenu cyklotetramerizac p° padn alkylsubstituovan²ch deriv t benzylaziridinu, p°i kter se deriv t benzylaziridinu p°iprav in situ z p° padn alkylsubstituovan ho deriv tu benzylethanolaminu reakc s kyselinou s rovou a n sleduj c reakc odpov daj c ho esteru kyseliny s rov s vodn²m louhem, bez izolace deriv tu benzylaziridinu p°id n m 0,25 a 0,35 mol siln kyseliny na mol deriv tu benzylaziridinu, tento se tetramerizuje na deriv t tetrabenzylcyklenu a potom se katalytickou hydrogenac odd l benzylov skupiny.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (cyklen) a jeho derivátů.
Dosavadní stav techniky
1,4,7,10-Tetraazacyklododekan (cyklen) má široké využití nejen jako makrocyklický ligand, ale také jako edukt při přípravě různých, kov obsahujících, farmaceuticky používaných komplexů, jako například gadobutrol (INN), gadobenat (INN) nebo gadoteridol (INN).
1,4,7,10-Tetraazacyklododekan je zpravidla připravován několikastupňovou syntézou cyklickou kondenzací dvou lineárních výchozích produktů (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U.K 1989).
Nevýhodou této metody je vysoký počet stupňů syntézy, nízký celkový výtěžek, jakož i vysoké množství z toho vzniklých anorganických solí, které vzniknou během syntézy.
Podstatně jednodušeji se jevící způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu představuje cyklotetramerizace N-substituovaných aziridinů. V odborné literatuře jsou popsány různé varianty této reakce. Přitom je nejdříve z benzylethanolaminu připraven odpovídající N-substituovaný aziridin a poté izolován. Aziridin je potom v přítomnosti Bronstedových kyselin jako například p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) nebo Lewisových kyselin jako například trialkylhliník (US patent 3 828 023) nebo BF3-etherát (Tetrahedron Letters, 1970, 1367), v malém výtěžku cyklotetramerizován. Ačkoli je tento způsob proveditelný pouze pro přípravu malých množství (menší než 5 g), tvoří, ještě šestnáct let po první publikaci, stav techniky (WO 95/31444).
Všechny doposud popsané cyklotetramerizační reakce vyžadují použití čistých aziridinů, které, jak je známo, vykazují silné mutagenní a rakovinotvomé účinky (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Z tohoto důvodu je cyklomerizace aziridinů, která se zdá jako nejlehčí způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, bez praktického využití v technickém měřítku. Z toho vyplývá velký zájem o technicky proveditelný, životní prostředí málo znečišťující a podstatně bezpečnější způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracovat praktikovatelný způsob přípravy 1,4,7,10tetraazacyklododekanu v technickém měřítku, který překoná výše uvedené nevýhody a hlavně se vyhne lidskému ohrožení mutagenními a rakovinotvomými aziridinovými mezistupni.
Tento úkol je vyřešen způsobem podle vynálezu. Jedná se přitom o způsob přípravy derivátů cyklenu cyklotetramerizací derivátů benzylaziridinu, jehož podstata spočívá v tom, že se derivát benzylaziridinu připraví in šitu a bez izolace se tetramerizuje přidáním silné kyseliny k derivátu tetrabenzylcyklenu a nakonec se benzylové skupiny oddělí hydrogenací.
V rámci předloženého vynálezu výraz derivát cyklenu zahrnuje nejen 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, ale také takové deriváty, u kterých ethylenové můstky mají alkylové substituenty. Takto zahrnuje pojem derivát cyklenu kupříkladu sloučeniny
-1 CZ 290128 B6 [2S-(2a,5α,8α, 11α)]-2,5,8,11-tetramethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekan [2S-(2a,5a,8a, 11 α)]-2,5,8,11-tetraethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan.
Analogickým způsobem výraz derivát tetrabenzylcyklenu v rámci předloženého vynálezu zahrnuje jak 1,4,7,10-tetrabenzyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekan, tak takové deriváty, u kterých ethylenové můstky mají alkylové substituenty. Výraz derivát benzylazaridinu v rámci předloženého vynálezu zahrnuje benzylaziridin, jakož i takové deriváty, u kterých aziridinový kruh má alkylové substituenty. Takto zahrnuje pojem derivát benzylazaridinu kupříkladu také sloučeninu 10 (S)-l-benzyl-2-methyl-aziridin (S)-l-benzyl-2-ethyl-aziridin.
Vynález tedy zahrnuje způsob přípravy případně substituovaných derivátů 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu tetramerizací odpovídajících eduktů. Výhodně zahrnuje vynález přípravu
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Výhodná forma provedení vychází ze snadno dostupného benzylethanolaminu, který se zahříváním (80-150 °C, výhodně 90-110 °C) s 1 až 1,4 ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové v organickém rozpouštědle (například toluen, cyklohexan, heptan, atd., koncentrace: 10-20 %) a azeotropní destilací při tom vzniklé vody přemění na odpovídající ester kyseliny 20 sírové. Reakce přitom trvá 2 až 10 hodin. Ester se potom zahřívá s 2 až 5 ekvivalenty vodných roztoků báze (například NaOH, KOH) a přitom vzniklý benzylaziridin se v druhé reakční nádobě, jež s první tvoří uzavřený systém, neustále azeotropně oddestilovává s vodou. Tím vzniklá vodná benzylaziridinová emulze se může, po zředění organickým rozpouštědlem (například ethanolem, methanolem, THF), neustálým přidáváním alespoň 0,25 až 0,4 mol (výhodně 0,25 až 0,35 mol) 25 silné kyseliny na mol benzylaziridinu (to znamená ekvivalentní množství kyseliny vzhledem k produktu) překvapivě úplně přeměnit na tetrabenzylcyklen.
Jako organické rozpouštědlo lze použít například ethanol, methanol nebo tetrahydrofuran (THF).
Jako silná kyselina může být použita para-toluensulfonová kyselina (p-TsOH), methansulfonová kyselina (MsOH), kyselina sírová nebo BF3-etherát.
Produkt se získá po alkalizaci (0,2 až 0,5 ekvivalentů báze, například NaOH, KOH) reakční směsi krystalizací v polárních rozpouštědlech (například THF, ethanol, aceton, isopropanol, 35 diethylether, ethylacetát, furan, dioxan, voda nebo jejich směsí) a hned po tom se hydrogenuje za pomoci katalyzátoru (Pd/C, množství 5 až 20 % vztaženo na derivát tetrabenzylcyklenu, tlak 0,1 až 2,0 MPa). Po filtraci katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla se získá 1,4,7,10-tetraazacyklododekan s výtěžkem 45 až 60 % celkového teoretického výtěžku.
Analogicky ktéto syntéze se může také použít alkylem substituovaný benžylethanolamin, například L-2-benžylaminopropanol nebo L-2-benzylaminobutanol, k získání derivátů cyklenu, vykazujících rozvětvení na ethylenových můstcích. Ve výhodném způsobu provedení této syntézy se analogicky k výše popsanému pochodu získá (S)-l-benzyI-2-methyl-aziridin z L-2benzylaminobutanolu a bez izolace se tetramerizací přemění na [2S-(2a,5a,8a, 11 a)]—2,5,8,11-tetramethyl-l ,4,7,10-tetraaza(benzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan, ze kterého se hydrogenací obdrží [2S-(2a,5a,8a, 11 α)]-2,5,8,11-tetramethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan.
Způsob cyklotetramerizace derivátů benzylaziridinu podle vynálezu se od způsobů podle známého stavu techniky liší tím, že není nutná žádná izolace aziridinu v čisté formě. Popsaný způsob umožňuje takto provedení postupu v uzavřeném systému a tím i vyloučení ohrožení člověka a životního prostředí rakovinotvomými aziridiny.
-2CZ 290128 B6
Na rozdíl od známého způsobu cyklotetramerizace benzylaziridinů podle známého stavu techniky, se namísto katalytického množství kyseliny (p-TsOH, MsOH, kyselina sírová, BF3-etherát nebo trialkylhliník) používá stechiometrické množství (0,25 až 0,35 mol, vztaženo najeden mol benzylaziridinů).
Při pokusech provést známý způsob ve zvětšeném měřítku a získat tak touto cestou větší množství 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, bylo použitím katalytických množství p-TsOH při přeměně in šitu vzniklé benzylaziridinové emulze dosaženo pouze 12 až 25 % teoretického výtěžku. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že stálým přidáváním od 0,25 až 0,35 mol ekvivalentů p-TsOH (vztaženo na benzylaziridin) při teplotě 60 až 78 °C během 6 až 9 hodin k azeotropně oddestilované benzylaziridinové emulzi, byl výtěžek 1,4,7,10-tetrabenzyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu zlepšen na 60 až 65 % teoretického výtěžku.
Další výhody tohoto způsobu jsou ve vysokém celkovém výtěžku a v malých množstvích odpadu (síran sodný při přípravě aziridinu a toluen při hydrogenaci) ve srovnání se známými způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady maj-í za úkol objasnit předmět vynálezu, aniž by ho tímto způsobem omezovaly.
Příklad 1
K roztoku o 95 ml benzylethanolaminu v 690 ml toluenu se přidá 53 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá suspenze se zahřívá dvě hodiny k varu. Voda (14 ml), která při tom vznikne, se oddělí pomocí odlučovače vody. Po ochlazení na 20 °C se reakční směs smísí s 1300 ml vody, 10 minut se míchá a organická fáze se oddělí. Hned po tom se vodná fáze plynule přidá k roztoku 92,2 g NaOH v 95 ml vody připraveného v druhé reakční nádobě. Reakční směs se přivede zahříváním do varu. Destilačním můstkem se 880 g vodné N-benzylaziridinové emulze oddestiluje do třetí reakční nádoby. Emulze se smísí s 880 ml ethanolu a zahřívá se na 60 °C. K ní se přidává dávkovacím čerpadlem během osmi hodin roztok 38,0 g p-TsOH v 19 ml vody. Po skončeném přidávání se směs dvě hodiny zahřívá, na teplotu zpětného toku. Hned po tom se reakční směs smísí s roztokem o 12,0 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniklý produkt se filtruje a rekrystalizuje se ze 600 ml směsi 2:1 ethanol-THF. Takto obdržený tetrabenzylcyklen (53 g) se rozpustí v 500 ml isopropanolu a hydrogenuje se s 10 g Pd/C (10%) při 80 °C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční roztok zahustí a produkt se rekrystalizuje z toluenu. Takto se získá 15,9 g (výtěžek 55 %) cyklenu, ve formě bezbarvých krystalů. Teploty tání 110 až 112 °C.
Příklad 2 ml benzylethanolaminu se připraví tak, jak je popsáno v příkladu 1 pomocí kyseliny sírové a poté s NaOH. Vzniklá vodná emulze N-benzylaziridinu se smísí s 2,6 1 ethanolu a zahřívána na 50 °C. K tomu se přidá dávkovacím čerpadlem během osmi hodin roztok 29,3 g p-TsOH v 15 ml vody. Po ukončení přidávání se směs dvě hodiny zahřívá při teplotě zpětného toku. Hned potom se reakční směs smísí s roztokem 9,5 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniklý produkt se filtruje a rekrystalizuje z 600 ml 2:1 směsi ethanol-THF. Takto získaný tetrabenzylcyklen (55,7 g) se rozpustí v 500 ml isopropanolu a hydrogenuje s 10 g Pd/C (10 %) při 80 °C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční roztok zahustí a produkt se rekrystalizuje z toluenu. Takto se získá 15,9 g (výtěžek 58%) cyklenu, ve formě bezbarvých krystalů. Teploty tání 111 až 113°C.
-3CZ 290128 B6
Příklad 3
Jako příklad 1, jen tetramerizace se provádí s 0,33 ekvivalenty kyseliny methansulfonové. Výtěžek 52 % cyklenu. Teplota tání 110 až 112 °C.
Tabulka 1
Srovnávací přehled reakčních podmínek a výtěžků syntézy cylkenu cyklotetramerizací benzylaziridinu
| podmínky | výtěžek |
| 0,03 ekv. p-TsOH, 95 % EtOH, zp. tok (analog k lit. 1*) | 12-25 % |
| 0,33 ekv. p-TsOH, 50 % EtOH, 60-80 °C (př. 1) | 55% |
| 0,25 ekv. p-TsOH, 75 % EtOH, 50-80 °C (př. 2) | 58% |
| 0,33 ekv. MsOH, 50 % EtOH, 70 °C (př. 3) | 52% |
*Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968, 305.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Způsob přípravy případně alkylsubstituovaných derivátů cyklenu cyklotetramerizací případně alkylsubstituovaných derivátů benzylaziridinu, vyznačující se tím, že derivát benzylaziridinu se připraví in sítu z případně alkylsubstituovaného derivátu benzylethanolaminu reakcí skyselinou sírovou a následující reakcí odpovídajícího esteru kyseliny sírové svodným roztokem báze bez izolace derivátu benzylaziridinu přidáním 0,25 až 0,35 mol silné kyseliny na jeden mol derivátu benzylaziridinu, tento se tetramerizuje na derivát tetrabenzylcyklenu a potom se oddělí benzylové skupiny katalytickou hydrogenací.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně alkylsubstituovaný derivát cyklenu je 1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
3. Způsob přípravy případně alkylsubstituovaných derivátů tetrabenzylcyklenu cyklotetramerizací případně alkylsubstituovaných derivátů benzylaziridinu, vyznačující se tím, že derivát benzylaziridinu se připraví in šitu odpovídajícího derivátu benzylethanolaminu reakcí s kyselinou sírovou a hned po tom přeměnou odpovídajícího esteru kyseliny sírové svodným roztokem báze a bez izolace benzylaziridinového derivátu se přidáním 0,25 až 0,35 mol silné kyseliny najeden mol derivátu benzylaziridinu, tento se tetramerizuje na derivát cyklenu.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 3,vyznačující se tím, že derivátem cyklenu je [2S-(2a,5a,8a, 11 α)]-2,5,8,11-tetramethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 3,vyznačuj ící se tím, že použitou kyselinou je paratoluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo kyselina sírová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272198A3 CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ290128B6 true CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982721A CZ290128B6 (cs) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho derivátů |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (cs) |
| JP (2) | JP4745469B2 (cs) |
| KR (1) | KR100453668B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081186C (cs) |
| AT (1) | ATE194602T1 (cs) |
| AU (1) | AU717720B2 (cs) |
| CA (1) | CA2247265C (cs) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (cs) |
| DE (2) | DE19608307C1 (cs) |
| DK (1) | DK0883610T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148837T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034468T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018618A1 (cs) |
| IL (1) | IL125419A (cs) |
| NO (1) | NO310870B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331520A (cs) |
| PL (1) | PL185927B1 (cs) |
| PT (1) | PT883610E (cs) |
| SK (1) | SK281972B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA971672B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ2005653A3 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| CN103547573B (zh) | 2011-04-21 | 2016-08-17 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 高纯度钆布醇的制备 |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| CA2214034A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Preparation of n-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and n-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 HK HK99103678A patent/HK1018618A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
| CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009185077A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| JP2002508755A (ja) | モノ−及び１、７−ビス−ｎ−ヒドロキシアルキル−シクレン並びにそのリチウム塩錯体の製造 | |
| AU2018374838B2 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| Machin et al. | Pyrazine chemistry. Part V. Diels-Alder reactions of some 2, 5-dihydroxypyrazines | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| Sośnicki et al. | Diastereoselective michael addition of nitrogen and sulfur‐nucleophiles to α, β‐unsaturated δ‐thiolactams | |
| AU767132B2 (en) | Substituted 1-(pieridin-4-yl)-3-(aryl) isothioureas their preparation and therapeutic application | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| RU2207340C2 (ru) | Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| KR100909295B1 (ko) | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| FR2901556A1 (fr) | Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation | |
| US3068234A (en) | Preparation of 16-oxo-isomorphinan | |
| DE2913312A1 (de) | 2,3-dihydro-4h-1-benzopyran-4-on0-carbamoyloxime | |
| US3822252A (en) | 3-azetidinols | |
| FR2901554A1 (fr) | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation | |
| FR2901555A1 (fr) | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation | |
| CS269994B2 (en) | Method of tetronic acid production | |
| US3803131A (en) | Heterocyclic compounds and processes for their preparation | |
| Chasset-Boye et al. | A New and Efficient Ring Contraction of Dihydrobenzopyran to Dihydrobenzofuran Derivatives | |
| PL79142B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] | |
| Khamis et al. | Synthesis of β-cyanovinylsulfones | |
| BE897147A (fr) | Derives de e-homo-eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| JPH11501039A (ja) | α，β−ジアミノアクリロニトリルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170226 |