KR19990087248A - 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및그의유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 산업 규모에서 동일반응계내에서 제조되는 환식사량체화 (cyclotetramerization)에 의한 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌) 및 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌) 및 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌)은 제약 목적으로 사용되는 다양한 금속 함유 착물, 예를 들면 가도부트롤 (INN), 가도베네이트 (INN) 또는 가도테리돌 (INN)의 제조에서 거대 환식 리간드로서 및 유리체로서 광범위하게 사용된다.
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸은 일반적으로 2개의 선형 전구체의 고리화 축합에 의한 다단계 합성 방법으로 제조된다 (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, 영국, 1989).
이 방법의 결점은 다수의 단계, 불량한 총수율, 및 합성 동안 축적되는 다량의 무기염 폐액이다.
N-치환 아지리딘의 환식사량체화(cyclotetramerization)는 기본적으로 간단한 것으로 보이는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법을 제공한다. 이 반응의 다양한 변형이 문헌에 기재되어 있다. 이 경우, 상응하는 N-치환 아지리딘이 먼저 벤질에탄올아민으로부터 제조되고 분리된다. 이어서, 아지리딘은 예를 들면, p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305)와 같은 브론스테드산 또는 트리알킬알루미늄 (미국 특허 제3,828,023호) 또는 BF3-에테레이트 (Tetrahedron Letters, 1970, 1367)와 같은 루이스산의 존재하에 저수율로 환식사량체화된다. 방법이 소량 (< 5 g)으로 제조하는 경우에만 실행될 수 있지만, 이것이 첫 번째 공보 이후 16년 동안 기술적 수준이다 (국제 특허 공개 제95/31444호).
이전에 기재된 모든 환식사량체화 반응은 순수한 아지리딘의 사용을 요구하며, 일반적으로 공지된 바와 같이 아지리딘은 강한 돌연변이유발성 및 발암성 작용을 갖는다 (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). 이 이유 때문에, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가장 간단한 제조 방법인 것으로 보이는 아지리딘의 환식사량체화는 실질적으로 산업 규모에서는 사용되지 않는다. 따라서, 기본적으로 환경상 유익하고 매우 안전한 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 기술적으로 실용가능한 제조 방법이 매우 중요하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 산업 규모에서 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 실용가능한 제조 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기 결점들을 극복하며 특히 돌연변이유발성 및 발암성 아지리딘 중간 단계에 의해 제기되는 사람에 대한 위협을 피한다.
이 목적은 청구범위를 특징으로 하는 것과 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 달성된다.
이 경우, 이것은, 벤질아지리딘 유도체가 동일반응계내에서 제조되고 분리없이 강산을 첨가하여 테트라벤질시클렌 유도체로 사량체화되며, 최종적으로 벤질기가 수소화에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는, 벤질아지리딘 유도체의 환식사량체화에 의한 시클렌 유도체의 제조 방법이다.
본 발명의 구조내에서 용어 시클렌 유도체는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 에틸렌 브리짓이 알킬 치환체를 갖는 이들의 유도체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 시클렌 유도체는 또한 예를 들면, 화합물 [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-테트라에틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 의미한다.
유사하게, 본 발명의 구조내에 용어 테트라벤질시클렌 유도체는 1,4,7,10-테트라벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 에틸렌 브리짓이 알킬 치환체를 갖는 이들의 유도체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 구조내에 용어 벤질아지리딘 유도체는 벤질아지리딘 및 아지리딘 환이 알킬 치환체를 갖는 이들의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 벤질아지리딘 유도체는 또한, 예를 들면 화합물 (S)-1-벤질-2-메틸-아지리딘 및 (S)-1-벤질-2-에틸-아지리딘을 의미한다.
따라서, 본 발명은 상응하는 유리체의 사량체화에 의해 임의로 치환된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 방법의 실시태양은 용이하게 접근가능한 벤질에탄올아민으로부터 출발하고, 이것을 유기 용매 (예를 들면, 톨루엔, 시클로헥산, 헵탄, 농도: 10-20 %) 중의 진한 황산 1 내지 1.4 당량과 함께 80 내지 150 ℃, 바람직하게는 90 내지 110 ℃에서 가열하고 이 경우 생성되는 물을 공비 증류하여 상응하는 황산 에스테르로 전환시킨다. 이 경우 반응 시간은 2 내지 10 시간이다. 황산 에스테르를 알칼린 수용액 (예를 들면, NaOH, KOH) 2 내지 5 당량과 함께 가열하고, 제1 용기와 함께 밀폐계를 형성하는 제2 반응 용기에서 이 경우 생성되는 벤질아지리딘을 연속적으로 물과 함께 공비 증류시킨다. 놀랍게도, 형성된 수성 벤질아지리딘 유제는 유기 용매 (예를 들면, 에탄올, 메탄올, THF)로 희석한 후, 벤질아지디딘 몰 당 강산 적어도 0.25 내지 0.4 몰 (바람직하게는, 0.25 내지 0.35 몰)을 연속적으로 첨가하여 완전하게 반응되어 테트라벤질시클렌을 형성할 수 있다. 유기 용매로서, 예를 들면 에탄올, 메탄올 또는 테트라히드로푸란 (THF)를 사용할 수 있다. 강산으로서, 예를 들면 파라-톨루엔술폰산 (p-TsOH), 메탄술폰산 (MsOH), 황산 또는 BF3-에테레이트를 사용할 수 있다. 반응 혼합물을 알칼리화한 (염기, 예를 들면 NaOH, KOH 0.2 내지 0.5 당량) 후, 생성물을 극성 용매 (예를 들면, THF, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 푸란, 디옥산, 물 또는 그들의 혼합물)로부터 결정화하여 얻은 다음, 촉매 (Pd/C, 양: 테트라벤질시클렌 유도체에 대해 5 내지 20 %, 압력: 1 내지 20바)의 보조로 유기 용매 (에탄올, 메탄올, 이소프로판올, THF) 중에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증발 제거한 후, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 이론적 총수율의 45 내지 60 %의 수율로 얻는다.
이 합성과 유사하게, 알킬 치환 벤질에탄올아민, 예를 들면, L-2-벤질아미노프로판올 또는 L-2-벤질아미노부탄올을 또한 사용하여 에틸렌 브리짓에서 측쇄를 갖는 시클렌 유도체를 얻을 수 있다. 바람직한 이 합성의 실시태양에서, (S)-1-벤질-2-메틸-아지리딘은 L-2-벤질아미노프로판올로부터 전술한 방법에 의해 유사하게 제조하여 분리하지 않고 반응시켜 사량체화에의해 [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라키스(벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 형성하고, 이로부터 (2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 수소화에 의해 얻는다.
본 발명에 따른 벤질아지리딘 유도체의 환식사량체화 방법은 순수한 형태의 아지리딘의 분리가 필요하지 않다는 점에서 선행 기술에 공지된 방법과는 상이하다. 기재된 과정은 밀폐계에서 방법을 수행할 수 있고, 따라서 발암성인 아지리딘에 의한 사람 및 환경에 제기되는 위협을 피할 수 있다.
선행 기술에 공지된 벤질아지리딘의 환식사량체화 방법과는 달리, 화학양론적 양 (벤질아지리딘 1 몰에 대해 0.25 내지 0.35 몰)을 촉매량의 산 (p-TsOH, MsOH, 황산, BF3-에테레이트 또는 트리알킬알루미늄) 대신 사용한다. 이 방법으로 공지된 방법을 확대시키고 다량의 1,4,7,10-테트라시클로도데칸을 제조하기 위한 시험에서, 단지 이론적 수율의 12 내지 25 %만이 동일반응계내에 제조되는 벤질아지리딘 유제의 반응에서 촉매량의 p-TsOH를 사용하여 달성된다. 지금, 놀랍게도, 60 내지 78 ℃에서 6 내지 9시간내에 p-TsOH 0.25 내지 0.35 당량을 공비 증류된 벤질아지리딘 유제에 연속적으로 첨가함으로써, 1,4,7,10-테트라벤질-1,4,7,10-테트라시클로도데칸의 수율은 이론적 수율의 60 내지 65 %로 개선할 수 있다.
본 방법의 다른 이점은 공지된 방법과는 달리 높은 총수율 및 소량의 폐액 (아지리딘 제조의 경우에서 Na-황산염 및 수소화의 경우에서 톨루엔)이다.
하기 실시예는 이것으로 제한하려는 의도없이 본 발명의 주제를 설명하는 것이다.
실시예 1
진한 황산 53 ㎖를 톨루엔 690 ㎖ 중의 벤질에탄올아민 95 ㎖의 용액에 가하였다. 제조된 현탁액을 2시간 동안 비등하도록 가열하였다. 이 경우 생성된 물 (14 ㎖)을 물 분별기의 보조로 분리하였다. 20 ℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 1300 ㎖와 혼합하여 10분 동안 흡수성으로 침전시키고, 유기상을 분리하였다. 이어서, 수상을 제2 반응 용기에 도입된 물 95 ㎖ 중의 NaOH 92.2 g의 용액에 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 비등하도록 가열하였다. 제3 반응 용기 중으로 물-N-벤질아지리딘 유제 880 g을 증류 브리짓을 통하여 증류하였다. 유제를 에탄올 880 ㎖와 혼합하고 60 ℃로 가열하였다. 이것의 종말에, 물 19 ㎖ 중의 p-TsOH 38.0 g의 용액을 계량 펌프를 통하여 8시간내에 가하였다. 첨가를 완결한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 20 ㎖ 중의 NaOH 12.0 g의 용액과 혼합하였다. 침전된 생성물을 여과하고 2:1의 에탄올-THF 혼합물 600 ㎖로부터 재결정하였다. 얻은 테트라벤질시클렌 (53 g)을 이소프로판올 500 ㎖ 중에 용해시키고, 80 ℃ 및 H2압력 20바에서 pd/C (10 %) 10 g으로 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 반응 용액을 증발로 농축시키고, 생성물을 톨루엔으로부터 재결정하였다. 시클렌 15.9 g (이론치의 55 %)를 무색 결정으로 얻었다. 융점 110-112 ℃.
실시예 2
벤질에탄올아민 95 ㎖를 실시예 1에 기재된 바와 같이 황산, 이어서 NaOH와 반응시켰다. 얻은 수성 N-벤질아지리딘 유제를 에탄올 2.6 ℓ와 혼합하고 50 ℃로 가열하였다. 이것의 종말에, 물 15 ㎖ 중의 p-TsOH 29.3 g의 용액을 계량 펌프를 통하여 8시간내에 가하였다. 첨가를 완결한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 20 ㎖ 중의 NaOH 9.5 g의 용액과 혼합하였다. 침전된 생성물을 여과하고 2:1의 에탄올-THF 혼합물 600 ㎖로부터 재결정하였다. 얻은 테트라벤질시클렌 (55.7 g)을 이소프로판올 500 ㎖ 중에 용해시키고, 80 ℃ 및 H2압력 20바에서 pd/C (10 %) 10 g으로 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 반응 용액을 증발로 농축시키고, 생성물을 톨루엔으로부터 재결정하였다. 시클렌 15.9 g (이론치의 58 %)를 무색 결정으로 얻었다. 융점 111-113 ℃.
실시예 3
실시예 1과 같고, 단지 사량체화를 메탄술폰산 0.33 당량으로 행하였다. 시클렌 수율 52 %. 융점 110-112 ℃.
| 조건 | 수율 |
| p-TsOH 0.03 당량, 95 % EtOH, Rf1. (Lit. 1*과 유사하게) | 12-25 % |
| p-TsOH 0.33 당량, 50 % EtOH, 60-80 ℃ (실시예 1) | 55 % |
| p-TsOH 0.25 당량, 75 % EtOH, 50-80 ℃ (실시예 2) | 58 % |
| MsOH 0.33 당량, 50 % EtOH, 70 ℃ (실시예 3) | 52 % |
| * Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968, 305. |
Claims (5)
- 임의로 알킬 치환된 벤질아지리딘 유도체가, 황산과의 반응 및 상응하는 황산 에스테르와 알칼린 수용액과의 후속 반응에 의해 동일반응계내에서 임의로 알킬 치환 벤질에탄올아민 유도체로부터 제조되고, 상기 벤질아지리딘 유도체의 분리없이 벤질아지리딘 유도체 몰 당 강산 0.25 내지 0.35 몰을 첨가하여 테트라벤질시클렌 유도체로 사량체화되고, 최종적으로 벤질기가 촉매 수소화에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는, 임의로 알킬 치환된 벤질아지리딘 유도체의 환식사량체화 (Cyclotetramerization)에 의한 임의로 알킬 치환된 시클렌 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 임의로 알킬 치환된 시클렌 유도체가 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸인 방법.
- 임의로 알킬 치환된 벤질아지리딘 유도체가, 황산과의 반응 및 상응하는 황산 에스테르와 알칼린 수용액과의 후속 반응에 의해 동일반응계내에서 벤질에탄올아민 유도체로부터 제조되고, 상기 벤질아지리딘 유도체의 분리없이 벤질아지리딘 유도체 몰 당 강산 0.25 내지 0.35 몰을 첨가하여 테트라벤질시클렌 유도체로 사량체화되는, 임의로 알킬 치환된 벤질아지리딘 유도체의 환식사량체화에 의한 임의로 알킬 치환된 테트라벤질시클렌 유도체의 제조 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 시클렌 유도체가 [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 사용되는 산이 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 황산인 방법.
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