DE1959064C3 - Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und Cardenolidglykosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und CardenolidglykosidenInfo
- Publication number
- DE1959064C3 DE1959064C3 DE19691959064 DE1959064A DE1959064C3 DE 1959064 C3 DE1959064 C3 DE 1959064C3 DE 19691959064 DE19691959064 DE 19691959064 DE 1959064 A DE1959064 A DE 1959064A DE 1959064 C3 DE1959064 C3 DE 1959064C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tritium
- deuterium
- cardenolides
- preparation
- glycosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 title claims description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 title claims 2
- -1 Cardenolide glycosides Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N Digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N Digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229940097217 CARDIAC GLYCOSIDES Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N Digitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- PVAMXWLZJKTXFW-VQMOFDJESA-N gitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](O)C[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 PVAMXWLZJKTXFW-VQMOFDJESA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N Dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-Butylamine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-Methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N Teicoplanin aglycon Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N cardenolide Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCCCC5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-WFVSFCRTSA-N deuteriooxyethane Chemical compound [2H]OCC LFQSCWFLJHTTHZ-WFVSFCRTSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YVUBWJOBCFNMES-UHFFFAOYSA-N formamide;pyridine Chemical compound NC=O.C1=CC=NC=C1 YVUBWJOBCFNMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 1
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N water-t2 Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
Description
15
In neuerer Zeit werden zur pharmakologischen und chemischen Prüfung von Arzneimitteln in zunehmendem
Maße radioaktiv markierte Verbindungen verwendet Dies gilt besonders für Untersuchungen an bereits
bekannten wie auch neu entwickelten Herzglykosiden. Diese Glykoside entfalten ihre Wirkung schon bei so
geringer Dosierung, daß die Verfolgung ihres Schicksals im menschlichen und tierischen Organismus mit den
üblichen analytischen Methoden sehr unsicher oder völlig unmöglich ist Für derartige Untersuchungen
werden heute fast ausschließlich mit Tritium markierte Herzglykoside verwendet
Organische Stoffe und insbesondere die empfindlichen Herzglykoside können bisher durch folgende
Verfahren mit Tritium markiert werden:
1. Die Einwirkung von Tritiumgas auf scharf trockene Substanzen. Dieses Verfahren erfordert eine lang
dauernde Einwirkung von Tritiumgas und führt daher zu vielfältigen Neben- und Abbaureaktionen,
die eine Reindarstellung der erwünschten Produkte sehr erschweren;
2. Reduktion natürlicher Glykoside, die Carbonylgruppen enthalten, mit tritiumhaltigem Natriumborhydrid.
Diese Reaktion verändert die natürlichen Glykoside und führt so zu klinisch nicht
verwendeten Stoffen;
3. Reduktion von vorher auf halbsynthetischem Wege eingeführten CO-Gruppen durch tritiumhaltiges
Natriumborhydrid, die das Ausgangsglykosid tritiert zurückliefern kann. Dieses Verfahren erfordert
wegen der Umwandlung der natürlichen Glykoside in durch Natriumborhydrid reduzierbare
Substanzen erhebliche Vorarbeiten und ist auf solche Glykoside beschränkgt, die sekundäre
OH-Gruppen im Steroidteil des Moleküls enthalten.
Um genaue Aufschlüsse über das Verhalten und vor allem den Abbau und den Verbleib der entstehenden
Bruchstücke von Cardenolidglykosiden im Organismus zu erhalten, war es von Interesse, ein Verfahren zu
finden, das es ermöglicht, auf einfache Weise diese Verbindungen an bekannter Stelle im Aglykon zu
markieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten
Cardenoliden und Cardenolidglykosiden ist dadurch gekennzeichnet, daß im ungesättigten Lactonring die
Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 21 und 22 mittels O-deuterierten oder O-tritierten Hydroxylver- fts
bindungen unter dem katalytischen Einfluß von Basen in einem möglichst protonenfreien Lösungsmittel durch
Deuterium oder Tritium ersetzt werden.
Bei der praktischen Ausführung des Verfahrens wird der Isotopenaustausch in möglichst protonenfreien
organischen Lösungsmitteln, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C
durchgeführt Als deuterierte oder tritierte Hydroxyiverbindungen haben sich Wasser und niedere Alkohole
bewährt
Für den Austausch von Wasserstoffatomen in Nachbarschaft zu einer Carbonylgruppe wird die
Enolisierung als geschwindigkeitsbestimmender Faktor angesehen. Enolisierung und Austausch können durch
Säuren und Basen katalysiert werden. Cardenolide und Cardenolidglykoside werden jedoch von Säuren und
Basen leicht angegriffen. Dabei können irreversible Veränderungen eintreten wie öffnung und Isomerisierung
der Lactongruppierung, hydrolytische Spaltung von Glykosidbindungen oder Eliminierung der Hydroxylgruppe
an C-H. Es war daher nicht vorauszusehen, ob ein definierter Isotopenaustausch ohne weitgehende
Zerstörung des Moleküls erzielt werden könnte.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft jedoch unter den angegebenen Bedingungen überraschend
glatt und führt in einem Reaktionsschritt und mit guten Ausbeuten zu den substituierten Produkten.
Die neuen Verbindungen unterscheiden sich in ihrem chemischen Verhalten nicht von den Ausgangssubstanzen,
auch im Dünnschicht- und Papierchromatogramm sowie im UV-Spektrum sind sie mit diesen identisch.
Dagegen ist im IR-Spektrum der deuterierten Verbindungen die Aufspaltung der Carbonylbande des
Lactonringes (Vorbande bei ca. 1790 cm-') verschwunden
und die Bande der C=C-Doppelbindung um ca. ■20 cm-' langwellig verschoben. Im Kernresonanz-Spektrum
sind die Signale für die drei Protonen an den Kohlenstoffatomen 21 und 22 verschwunden. Pharmakologisch
unterscheidet sich z. B. deuieriertes Digitoxin in der Hatcher Dosis (i. v. tödliche Dosis pro kg Katze)
nicht von natürlichem Digitoxin.
Auch bei den in entsprechender Weise hergestellten tritierten Verbindungen ist der Austausch auf die
Position 21 und 22 beschränkt, da das nach vorliegendem Verfahren hergestellte 0-Acetyldigoxin durch
saure Verseifung ein kristallisiertes Digoxigenin liefert, in dem noch 97% der Ausgangsaktivität gemessen
wurde.
Folgende Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:
21,21,22-Trideuterodigi toxigenin
186 mg (0,5 mMol) Digitoxigenin und 112 mg
(1 irMol) Triäthylendiamin wurden in 2,5 ml Deuteroäthanol
gelöst und in einem verschlossenen Gefäß 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die
Lösung mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand, aus Alkohol/Wasser
kristallisiert, ergab 172 mg farblose Kristalle, welche sich im Schmelzpunkt, Dünnschicht- und Papierchromatogramm
nicht vom Ausgangsmaterial unterschieden.
imlR-Spektrum(KBr):
—C = O-Bande 1740cm-' 1792 cm'schwach
1738 cm- stark
-C = C-Bande 1611 cm ' 1632cm-'
-C = C-Bande 1611 cm ' 1632cm-'
im NMR-Spektrum
(δ- Werte in Dimethylsulfoxid-de):
C21 und C22
4,93 und 5,92 ppm
Analog wurde aus Digitoxin 21,21,22-Trideuterodigitoxin
erhalten.
Beispiel 2
21.21 ,22-Trideuterogitoxigenin
21.21 ,22-Trideuterogitoxigenin
195 mg (0,5 mMoi) Gitoxigenin und 112 mg (1 mMol)
Triäthylendiamin wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 ml Deuteriumoxid versetzt Die
Lösung wurde im geschlossenen Gefäß 6 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt Danach wurde durch
Zusatz von Wasser gefällt und die erhaltene Substanz aus Alkohol/Wasser kristallisiert Es wurden 155 mg
farblose Kristalle erhalten, welche sich im Schmelzpunkt Dünnschicht- und Papierchromatogramm nicht
vom Ausgangsmaterial unterschieden.
Deutero-gitoxigenin und
im IR-Spektrum (KBr):
-C=O-Bereich
1770 cm-1 stark
1735-1715cm-'
(Schulter)
im IR-Spektrum (KBr):
-C=O-Bereich
1770 cm-1 stark
1735-1715cm-'
(Schulter)
—C = C-Bande
1610cm-'
1610cm-'
1815 cm-' (schwach)
1790 cm-' (mittel)
1765 cm-'(stark)
1720 cm -' (schwach)
1765 cm-'(stark)
1720 cm -' (schwach)
1630 cm-'
im NMR-Spektrum
((5-Wcrte in Dimethylsulfoxid-da):
In entsprechender Weise, jedoch durch 15-stündiges Erhitzen auf 70°, wurde aus Oleandrin 21,21,22-Trideuterooleandrin
erhalten.
Beispiel 3
/3-Acetyldigoxin-3H
/3-Acetyldigoxin-3H
206 mg j3-Acetyldigoxin wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,2 ml tritiertem Wasser
und 0,3 ml Triäthylamin versetzt und im verschlossenen Gefäß 6 Stunden auf 700C erhitzt. Nach dem Erkalten
wurde mit Wasser gefällt abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Kristallisation aus 75%igem
Alkohol ergab 156 mg ß-Acetyldigoxin-3H, das sich im
Schmelzpunkt UV-Spektrum sowie Dünnschicht- und Papierchromatogramm nicht vom Ausgangsmaterial
unterschied. Es war also auch kein Stellungswechsel der Acetylgruppe erfolgt Die spezifische Aktivität der
Verbindung betrug bei einem Einsatz von 1 mCi ca. 62· ΙΟ-9 Ci/mg, bei einem Einsatz von 2 Ci ca. 125· 10-6
ίο Ci/mg. Analog wurde aus Digitoxin Digitoxin-3H
erhalten.
In entsprechender Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Markierungsversuche an Digoxin
durchgeführt:
Es wurden jeweils 50 mg Digoxin in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit den angegebenen genau
gemessenen Radioaktivitäten von 19,0 bis 29,6 μθ
Tritiumwasser und mit 20 μ 1 Amin versetzt Das Gemisch wurde anschließend in einer Ampulle eingeschmolzen
und 6 Stunden auf 60° C erwärmt Nach
bestimmt
ausgeführt, indem die den Aminen äquivalente Menge NH3 (trocken, in DMF) und 44,1 μθ HTO eingesetzt
wurden.
Bei der NaGH-katalysierten Markierung wurden ebenso 50 mg Digoxin in 2 ml DMF-Lösung, die mit
festem, trockenem NaOH gesättigt war, mit 28,0 μθ
HTO umgesetzt
Das isolierte Digoxin unterschied sich jeweils im Schmelzpunkt, UV-Spektrum sowie Dünnschichtchromatogramm
nicht vom Ausgangsmaterial.
Kingesetzte Base
Eingesetzte Spcz. Aktivität
1ITO-Aktivitiit des isolierten
Digoxins
Digoxins
(|xCi/mg)
Butylamin | 23,5 |
Dibutylamin | 23,4 |
N-Methylpiperazin | 19,0 |
Benzylamin | 29,6 |
Anilin | 23,5 |
N-Methylanilin | 29,0 |
N,N-Dimethylanilin | 25,6 |
NH, | 44,1 |
NaOH | 28,0 |
0,0102
0,0099
0,0079
0,0052
0,0072
0,0029
0,0050
0,0036
0,02
0,0099
0,0079
0,0052
0,0072
0,0029
0,0050
0,0036
0,02
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und Cardenolidglykosiden, dadurch gekennzeichnet, daß im ungesättigten Lactonring die Wasserstoffatome 21 und 22 mittels O-deuterierten oder O-tritierten Hydroxylverbindungen unter dem katalytischen Einfluß von Basen in einem möglichst protonenfreien Lösungsmittel durch Deuterium oder Tritium ersetzt werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691959064 DE1959064C3 (de) | 1969-11-25 | Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und Cardenolidglykosiden |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691959064 DE1959064C3 (de) | 1969-11-25 | Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und Cardenolidglykosiden |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1959064A1 DE1959064A1 (de) | 1971-06-09 |
DE1959064B2 DE1959064B2 (de) | 1977-07-07 |
DE1959064C3 true DE1959064C3 (de) | 1978-02-16 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2630392A1 (de) | Dimere anhydrovincaalkaloide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1803978A1 (de) | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von S-Adenosyl-1-methionin und S-Adenosyl-1-aethionin | |
DE1811518C3 (de) | Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1959064C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von durch Deuterium oder Tritium substituierten Cardenoliden und Cardenolidglykosiden | |
DE68913855T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von dimeren Alkaloiden. | |
DE1959064B2 (de) | Verfahren zur herstellung von durch deuterium oder tritium substituierten cardenoliden und cardenolidglykosiden | |
DE1795731A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer antibiotisch wirksamer verbindungen | |
DE1198484B (de) | Verfahren zur Darstellung von reinem Proscillaridin | |
DD224037A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mit radioiod monosubstituierten bromtyraminylherzglykosiden | |
DE977143C (de) | Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Derivate des Rutins | |
DE3490728C2 (de) | Androstan-Derivate | |
DE2425663A1 (de) | Cyclodextrinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1170418B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptidhydraziden | |
DE750481C (de) | Verfahren zur Herstellung von in waessrigen Loesungen bestaendigen Abkoemmlingen des2-Methyl-4-amino-naphthols-(1) | |
DE2228948A1 (de) | Neue Glucoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Substanzen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen | |
DE2139310C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid | |
DE1196650B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-desoxy-6-desmethyl-5-oxytetracyclin | |
DE756003C (de) | Verfahren zur Darstellung neuer Derivate von Verbindungen der Nebennierenrindenhormonreihe | |
DE957030C (de) | Verfahren zur Herstellung der Phenylpropionsaeureester von Steroidhormonen | |
DE2920411C2 (de) | Herzglykosid-Protein-Konjugat zur Gewinnung von Antikörpern für die Radioimmunbestimmung von Pengitoxin sowie eine radioaktiv markierte Testsubstanz für diese Bestimmung | |
DE2318435A1 (de) | Verfahren zur herstellung von salpetersaeureestern | |
AT257836B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-Polyalkylderivate von Antibiotica | |
DE1618747C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 5(10) 3-Keto-19-nor-steroiden | |
DE2006926A1 (de) | Verfahren zur Trennung von Cardenoliden und Cardanohden | |
CH378877A (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-3-Keto-6a-methylsteroiden |