DE1958619B2 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung substituierter PyrazineInfo
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Classifications
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Description
worin R und R' für gleiche oder verschiedene Reste, und zwar für Wasserstoffatome oder lineare oder
verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste, Arylreste, stehen, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Alkinol der allgemeinen Formel
R-C=C-CH-R' (II)
OH '"
oder dessen Ester, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniumformiat, Formamid
oder Harnstoff in einem sauren Medium, welches Formylreste in Form von Formiaten »■-,
und/oder Ameisensäure enthält, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Mol Ameisensäure
pro Mol Acetylenverbindung anwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von
Formamid und/oder Harnstoff als Ammoniumderivat dem Reaktionsmedium Ameisensäure zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung eines
Ammoniumsalzes mit Ausnahme des Formiats als Ammoniumderivat dem Reaktionsmedium Ameisensäure
zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylenverbindung
den Ester eines Alkin-l-ol-3 mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium
wasserfreie Ameisensäure verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium
Polyphosphorsäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 60 bis
1000C durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Quecksilbersalz, vorzugsweise
Mercurisulfat, zusetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylenverbindung
Butin-l-ol-3, das Formiat oder Acetat von
Butin-l-ol-3 einsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Pyrazinen, die in 2- und 6-Stellung, gegebenenfalls auch
in 3- und 5-Stellung, Kohlenwasserstoffsubstituenten aufweisen.
Pyrazin und seine Derivate werden auf verschiedenen technischen Gebieten eingesetzt und sind wertvolle
chemische Produkte. Es ist bekannt, daß diese Stoffe umfangreiche Verwendung als pharmazeutische Produkte,
als Sensibilisatoren für photographische Emulsionen (I. K r e m b s - Chem. Rev. 1947,40,279-358), als
Ausgangsmaterialien für die Herstellung der entsprechenden Säuren, die in gegen Koch-Bazillen wirksame
Amide oder in die Hydrazide (Analeptika), in Polyester, Polyamide, Sulfamide etc. überführt werden.
Es ist bekannt, Piperazine durch Reduktion der entsprechenden Pyrazine herzustellen.
Es werden Pyrazin, Methyl- und Äthylpyrazine durch katalytische Dehydrierung von Piperazin, C-Methylpiperazinen
oder C-Äthylpiperazinen in der Dampfphase bei einer Temperatur von 300 bis 3750C in
Gegenwart von Kupferchromitkatalysatoren erhalten (DE-AS 1130 810 und DE-AS 1135 912). Dieses
bekannte Verfahren ermöglicht zwar die Überführung bestimmter Piperazine in die entsprechenden Pyrazine
mit relativ hoher Ausbeute, erfordert jedoch die Anwendung hoher Reaktionstemperaturen und eine
äußerst lange Reaktionsdauer von 40 bis mehr als 100 Stunden. Darüber hinaus sind die als Ausgangsverbintlungen
verwendeten Piperazine technisch nicht leicht erhältlich und müssen in einer vorgeschalteten Verfahrensstufe
aus leichter zugänglichen nichtcyclischen Verbindungen synthetisiert werden. So wird beispielsweise
Piperazin durch Cyclisierung und Dehydrierung von N-(2-Hydroxymethyl)-äthylendiamin durch Erhitzen
mit Raney-Nickel hergestellt (LJ. Kitchen und
CB. Pollard, J. Amer. Chem. Soc. 1947, VoI 69,
S. 854). Die Ausbeute dieser Stufe zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Piperazins beträgt
lediglich 32%, so daß die bekannte Herstellung von Pyrazinen durch katalytische Hydrierung von Piperazinen
insgesamt zu geringen Ausbeuten führt, wenn man das Gesamtverfahren, ausgehend von einfachen und
leicht erhältlichen Verbindungen, betrachtet.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem praktischen Verfahren, durch das Pyrazine in wirtschaftlicher
Weise aus einfachen und leicht erhältlichen Verbindungen hergestellt werden können. Es war bereits ein
Verfahren zur Herstellung von disubstituierten und tetrasubstituierten Pyrazinen bekannt, bei dem Aminoketone
im basischen Medium der Selbstkondensation unterworfen wurden. Außerdem hat man diese Verbindungen
bereits durch Kondensation von ac-Diketonen mit Λ-Diaminen oder durch Reaktion von Ammoniak
mit Λ-Halogenketonen hergestellt. Die Dampfphasenkondensation
von Acrolein mit Ammoniak führt zu 2,5-Dimethylpyrazin, dessen 2,6-lsomeres als Nebenprodukt
anfällt.
Wi Bei den bekannten Verfahren wird jedoch die
gewünschte Verbindung in geringer Ausbeute erhalten und ist schwierig abzutrennen. Di- und tetrasubstituierte
Pyrazine, insbesondere 2,6-Dialkylpyrazine, sind daher
sehr schwierig erhältlich.
μ Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zugänglich, das die Herstellung dieser genannten
Derivate in praktischerer Weise und mit gut3n Ausbeuten gestattet. Dieses Verfahren basiert auf der
Verwendung gewisser Acetylenverbindungen, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt immer leichter zugänglich
werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazinen der allgemeinen
Formel I
(D
worin R und R' für gleiche oder verschiedene Reste, und
zwar für Wasserstoffatome oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylreste, Arylreste, insbesondere Phenylreste stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
Alkinol der allgemeinen Formel II
R-C=C-CH-R'
OH
OH
(II)
oder dessen Ester, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniumformiat, Formamid oder
Harnstoff in einem sauren Medium, welches Formylreste in Form von Formiaten und/oder Ameisensäure
enthält, umsetzt.
Vorzugsweise wird Ammoniumformiat eingesetzt.
Vorzugsweise wird Ammoniumformiat eingesetzt.
2R-C=C-CH-OH + 2NH2-(oder 2NH4)
R' (saures Medium)
Das für die Umsetzung erforderliche saure Medium stellt gleichzeitig das Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe
dar. Man kann zu diesem Zweck verschiedene Säuren, beispielsweise Essigsäure und insbesondere
Ameisensäure verwenden; besonders vorteilhafte Ergebnisse werden jedoch durch Verwendung von
wasserfreier Polyphosphorsäure erhalten. Ein anderes geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise
Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in der sauren Lösung liegt im allgemeinen in der Größenordnung
von 10 bis 70 Gewichtsprozent und insbesondere von etwa 30 bis 60 Gew.-%. Das Ammoniakderivat wird
im Hinblick auf die Acetylenverbindung in stöchiometrischer Menge oder in Überschuß über die stöchiometrische
Menge eingesetzt.
Wenn dem Reaktionsmedium Ameisensäure zugesetzt wird, liegt der bevorzugte Anteile an Ameisensäure
bei mehr als I Mol pro Mol der Acetylenverbindung.
Die Bildung von substituierten Pyrazinen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird durch Metallsalze,
insbesondere Quecksilbersalze, katalysiert. Zu diesem Zweck kann man ein Salz mit einem ein- oder
mehrwertigen Anion, beispielsweise ein Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Fonniat, Acetat, P'ropionat,
Oxalat, Tartrat etc. verwenden, obwohl diese Aufzählung
keineswegs vollständig sein soll.
In Abhängigkeit von der Art der verwendeten Ebenfalls gut geeignet ist Formamid, das jedoch
vorzugsweise zusammen mit Ameisensäure eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich besonders vorteilhaft durchführen, wenn R und/oder R' Wasserstoffatome
oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Beispiele für verwendete Alkinole seien solche mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen genannt, wie 1-Propin-3-ol
(Propargylalkohol), l-Butin-3-ol, l-Pentin-3-ol,
l-Nonin-3-ol, Äthinylphenylcarbinol, oder 1-Phenyl-lpentin-3-ol.
Eventuelle Beispiele für Ester werden durch Ester von Carbonsäuren dargestellt, insbesondere
aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder
Ester von Mineralsäuren der obengenannten acetylenisch ungesättigten Alkohole.
So lassen sich u. a. Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Benzolsulfonate, Sulfate, Phosphate etc. der
Reste 1 -Propin-3-yl, l-Butin-3-yl-, 1 -Pentin-3-yl, Äthinyl-phenyl-methyl
oder anderer Reste mit äthylenischer Dreifachbindung in 1,3-StelIung verwenden. Da jedoch
die Bildung des Pyrazins durch Formylreste stark begünstigt wird, besteht eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bei der Verwendung von Estern
darin, daß als Ausgangsstoff das Formiat des gewählten acetylenischen Rests eingesetzt wird.
Unter Verwendung der bereits definierten Symbole R und R' läßt sich die dem erfindungsgemäßen Verfahren
zugrundeliegende Reaktion schematisch durch folgende Gleichung darstellen:
R-CH2C
R'—C
R'—C
C-CH2-R + 2H2O 4- 2H'
C-R'
C-R'
Reaktionsteilnehmer wird die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt, die beispielsweise im Bereich
zwischen 50 und 2000C, insbesondere 100 bis 1500C,
liegen kann.
Um die Polymerisation der acetylenisch ungesättigten Verbindung zu vermeiden, ist es empfehlenswert, das
erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines kleinen Anteils eines an sich bekannten Polymerisationsinhibitors
durchzuführen. Es ist bemerkenswert, daß die allgemeinen Bildungsbedingungen der substituierten
Pyrazine sehr ähnlich den Bedingungen zur Herstellung von Oxazolen aus acetylenischen Alkoholen
oder Estern und Amiden oder Ammoniumsalzen sind. Während jedoch durch Gegenwart von Formylresten
und Ammoniumsalzen die Bildung von Pyrazin auf Kosten der Oxazole begünstigt wird, herrscht die
Bildung von Oxazolen vor, wenn man ein Amid als Derivat des Ammoniaks verwendet und in Abwesenheit
von Ameisensäure arbeitet.
Wie auch aus den nachstehend gegebenen Beispielen ersichtlich ist, werden die besten Ausbeulen an
polysubstituierten Pyrazinen erhalten, wenn als Ausgangsstoffe acetylenisch ungesättigte Ester und Ammoniumsalze
unter Zusatz von Ameisensäure oder wenn Ester und das Ammoniumsalz der Ameisensäure
verwendet werden.
Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Synthesen wurden in folgender Weise durchgeführt: In
einen mit Rührer, einem Thermometer und einem aufsteigenden Kühler versehenen Dreihalskolben wurden
etwa 200 g Poiyphosphorsäure (wasserfei; 115% H3PO4) und, entsprechend dem jeweiligen Fall, 1 Mol
Ammoniumsalz oder Formamid gegeben. Bei einigen dieser Herstellungsverfahren wurde als Carbonsäure in
einer Menge von 1,8 Mol zugesetzt. Danach wurde bei einer Temperatur von 50 bis 900C dem kalt hergestellten
Gemisch 1 Mol acetylenisch ungesättigter Alkohol oder der entsprechende Ester zusammen mit 20 g
Mercurisulfat gegeben. Dieser Zusatz wurde in kleinen Anteilen vorgenommen, um eine heftige Reaktion zu
vermeiden. Das erhaltene Gemisch wurde dann 4 bis 8 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Beispiele 1 bis 7 Herstellung von 2,6-Dimethylpyrazin
In den Beispielen 1 bis 4 wurde als acetylenische Ausgangsverbindung Propargylalkohol verwendet, d. h.
l-Propin-3-ol, während in den Beispielen 5 bis 7 als
Ausgangsmaterial der Ameisensäureester des Propargylalkohol eingesetzt wurde. In der nachstehenden
Tabelle sind für die auf die acetylenische Verbindung bezogenen Ausbeuten in Prozent jeweils zwei Werte
angegeben, das heißt die in jeder Versuchsserie erhaltenen höchsten und tiefsten Werte.
Die Ausbeuten an 4-Methyloxazol, das gleichzeitig
mit dem Pyrazinderivat gebildet wurde, sind in der Spalte MO aufgeführt.
| Beispiel | AccfyJcnderival | Derivat des NH1 | Säure | Ausbeulen % | l'yrazin |
| MO | 9-11 | ||||
| 1 | Alkohol | Formamid | HCOOH | 1- 4 | Spuren |
| 2 | desgl. | desgl. | - | Spuren | 15-25 |
| 3 | desgl. | Ammoniumformiat | HCOOH | 1- 2 | 12-15 |
| 4 | Alkohol (+Hydrochinon) | desgl. | desgl. | 1- 2 | 2- 3 |
| 5 | Formiat | Formamid | - | 7-10 | 15-17 |
| 6 | desgl. | Ammoniumformiat | - | 2- 3 | 8-15 |
| 7 | desgl. | desgl. | HCOOH | 2- 3 | |
Das 2,6-Dimethylpyrazin wurde mit Äther aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, welches vorher mit
konzentrierter Kaliumcarbonatlösung neutralisiert worden war.
Die Extraktion mit Äther wurde kontinuierlich durchgeführt. Nach 6 Stunden wurde die ätherische
Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert. Die 4-Methyloxazol enthaltende
Fraktion geht zwischen 78 und 82°C über. Es wurde der gesamte Unterhalt 900C übergehende Anteil entfernt
lind 2,6-Dimethylpyrazin mit einem Siedepunkt von 150 bis 1520C erhalten.
B e i s ρ i e 1 e 8 bis 20
Herstellung von 2,3,5-6-Tetramethylpyrazin
Herstellung von 2,3,5-6-Tetramethylpyrazin
Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in den vorhergehenden Beispielen angewendet; als Ausgangsstoffe
wurden jedoch l-Bulin-3-ol, l-Butin-3-ylformiat
oder -acelat eingesetzt. Es wurden ebenfalls die Ausbeulen an 4,5-Dimethyloxazol (DMO) und/oder
Trimethyloxazol (TMO) angegeben, die gleichzeitig mit Tetramelhylpyrazin gebildet werden.
| Beispiel | Accl.ylcndcrival | Derivat des NH1 | Säure | Ausbeuten % | 20-22 | I'yrazin |
| DMO TMO | Spuren | |||||
| 8 | Alkohol | Formamid | _ | 12-14 | 40-47 | |
| 9 | desgl. | desgl. | HCOOH | 5-10 | 60-62 | |
| H) | Alkohol ( + Hydro | desgl. | desgl. | 6- 8 | ||
| chinon) | 56-57 | |||||
| 11 | Alkohol | Ammoniumformiat | - | 2- 5 | 45-46 | |
| 12 | desgl. | desgl. | HCOOH | 6- 8 | 3- 6 | |
| 13 | Formiat | Formamid | - | 50-60 | 57-58 | |
| 14 | desgl. | desgl. | HCOOH | 4- 6 | Spuren | |
| 15 | desgl. | NH4C, | - | Spuren - | 50-53 | |
| 16 | desgl. | desgl. | HCOOH | 8-10 | 70-73 | |
| 17 | desgl. | AmmoniumlOrmiat | - | 2- 3 | 55-59 | |
| 18 | desgl. | desgl. | HCOOH | 7- 9 | 28-31 | |
| 19 | desgl. | Harnstoff | HCOOH | 1-2 | 41-42 | |
| 20 | Accliit | Ammoniumformial | desgl. |
7 8
Am Ende eines jeden Versuchs, nach der Neutralisa- Reaktion in Richtung der Bildung eines substituierten
tion des Reaktionsgemisches, wurde des Tetramethylpy- Pyrazins oder eines Oxazols einzustellen. Sie beweisen
razin durch Filtration abgetrennt und aus Wasser außerdem, daß die Ausbeuten bei Verwendung eines
umkristallisiert und getrocknet. Es zeigte einen Butinderivats höher sind als bei Verwendung eines
Schmelzpunkt von 86° C. Die Beispiele 1 bis 20 zeigen, ■; entsprechenden Propinderivats,
wie es möglich ist, den gewünschten Verlauf der
Unter den Bedingungen des Beispiels 3, jedoch unter io Ausbeute von 22%, bezogen auf den Alkohol,
Verwendung von l-Pentin-3-ol anstelle von Propargyl- erhalten,
alkohol wurde 3,5-Diäthyl-2,6-dimethylpyrazin mit einer
alkohol wurde 3,5-Diäthyl-2,6-dimethylpyrazin mit einer
Nach der Vctfalitensweisc gemäß Beispiel 3, aber mit einer Ausbeute von 32%, bezogen auf den Alkohol,
unter Verwendung von Plicnyläthinylcarbinol als erhalten.
Ausgangssloff, winde 3,5-I)iphcnyl-2,6-diniethylpyia/.in
Ausgangssloff, winde 3,5-I)iphcnyl-2,6-diniethylpyia/.in
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazinen der allgemeinen Formel I
R-CH,
CH,-R
(D
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