DE1958619B2

DE1958619B2 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazine

Info

Publication number: DE1958619B2
Application number: DE1958619A
Authority: DE
Inventors: Albert Bonzom; Bernard Tramier
Original assignee: Nationale Elf-Aquitaine (production) Sa Courbevoie (frankreich) Ste
Current assignee: Nationale Elf-Aquitaine (production) Sa Courbevoie (frankreich) Ste
Priority date: 1968-11-22
Filing date: 1969-11-21
Publication date: 1978-06-29
Also published as: CH519506A; BE742051A; DE1958619C3; NL161143B; NL161143C; GB1292852A; FR1593328A; DE1958619A1; NL6917544A; LU59849A1; US3676442A

Description

worin R und R' für gleiche oder verschiedene Reste, und zwar für Wasserstoffatome oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste, Arylreste, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkinol der allgemeinen Formel

R-C=C-CH-R' (II)

OH '"

oder dessen Ester, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniumformiat, Formamid oder Harnstoff in einem sauren Medium, welches Formylreste in Form von Formiaten »■-, und/oder Ameisensäure enthält, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Mol Ameisensäure pro Mol Acetylenverbindung anwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Formamid und/oder Harnstoff als Ammoniumderivat dem Reaktionsmedium Ameisensäure zusetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung eines Ammoniumsalzes mit Ausnahme des Formiats als Ammoniumderivat dem Reaktionsmedium Ameisensäure zusetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylenverbindung den Ester eines Alkin-l-ol-3 mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium wasserfreie Ameisensäure verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium Polyphosphorsäure verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 60 bis 100⁰C durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Quecksilbersalz, vorzugsweise Mercurisulfat, zusetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylenverbindung Butin-l-ol-3, das Formiat oder Acetat von Butin-l-ol-3 einsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Pyrazinen, die in 2- und 6-Stellung, gegebenenfalls auch in 3- und 5-Stellung, Kohlenwasserstoffsubstituenten aufweisen.

Pyrazin und seine Derivate werden auf verschiedenen technischen Gebieten eingesetzt und sind wertvolle chemische Produkte. Es ist bekannt, daß diese Stoffe umfangreiche Verwendung als pharmazeutische Produkte, als Sensibilisatoren für photographische Emulsionen (I. K r e m b s - Chem. Rev. 1947,40,279-358), als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der entsprechenden Säuren, die in gegen Koch-Bazillen wirksame Amide oder in die Hydrazide (Analeptika), in Polyester, Polyamide, Sulfamide etc. überführt werden.

Es ist bekannt, Piperazine durch Reduktion der entsprechenden Pyrazine herzustellen.

Es werden Pyrazin, Methyl- und Äthylpyrazine durch katalytische Dehydrierung von Piperazin, C-Methylpiperazinen oder C-Äthylpiperazinen in der Dampfphase bei einer Temperatur von 300 bis 375⁰C in Gegenwart von Kupferchromitkatalysatoren erhalten (DE-AS 1130 810 und DE-AS 1135 912). Dieses bekannte Verfahren ermöglicht zwar die Überführung bestimmter Piperazine in die entsprechenden Pyrazine mit relativ hoher Ausbeute, erfordert jedoch die Anwendung hoher Reaktionstemperaturen und eine äußerst lange Reaktionsdauer von 40 bis mehr als 100 Stunden. Darüber hinaus sind die als Ausgangsverbintlungen verwendeten Piperazine technisch nicht leicht erhältlich und müssen in einer vorgeschalteten Verfahrensstufe aus leichter zugänglichen nichtcyclischen Verbindungen synthetisiert werden. So wird beispielsweise Piperazin durch Cyclisierung und Dehydrierung von N-(2-Hydroxymethyl)-äthylendiamin durch Erhitzen mit Raney-Nickel hergestellt (LJ. Kitchen und CB. Pollard, J. Amer. Chem. Soc. 1947, VoI 69, S. 854). Die Ausbeute dieser Stufe zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Piperazins beträgt lediglich 32%, so daß die bekannte Herstellung von Pyrazinen durch katalytische Hydrierung von Piperazinen insgesamt zu geringen Ausbeuten führt, wenn man das Gesamtverfahren, ausgehend von einfachen und leicht erhältlichen Verbindungen, betrachtet.

Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem praktischen Verfahren, durch das Pyrazine in wirtschaftlicher Weise aus einfachen und leicht erhältlichen Verbindungen hergestellt werden können. Es war bereits ein Verfahren zur Herstellung von disubstituierten und tetrasubstituierten Pyrazinen bekannt, bei dem Aminoketone im basischen Medium der Selbstkondensation unterworfen wurden. Außerdem hat man diese Verbindungen bereits durch Kondensation von ac-Diketonen mit Λ-Diaminen oder durch Reaktion von Ammoniak mit Λ-Halogenketonen hergestellt. Die Dampfphasenkondensation von Acrolein mit Ammoniak führt zu 2,5-Dimethylpyrazin, dessen 2,6-lsomeres als Nebenprodukt anfällt.

Wi Bei den bekannten Verfahren wird jedoch die gewünschte Verbindung in geringer Ausbeute erhalten und ist schwierig abzutrennen. Di- und tetrasubstituierte Pyrazine, insbesondere 2,6-Dialkylpyrazine, sind daher sehr schwierig erhältlich.

μ Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zugänglich, das die Herstellung dieser genannten Derivate in praktischerer Weise und mit gut3n Ausbeuten gestattet. Dieses Verfahren basiert auf der

Verwendung gewisser Acetylenverbindungen, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt immer leichter zugänglich werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazinen der allgemeinen Formel I

(D

worin R und R' für gleiche oder verschiedene Reste, und zwar für Wasserstoffatome oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste, Arylreste, insbesondere Phenylreste stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkinol der allgemeinen Formel II

R-C=C-CH-R'
OH

(II)

oder dessen Ester, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniumformiat, Formamid oder Harnstoff in einem sauren Medium, welches Formylreste in Form von Formiaten und/oder Ameisensäure enthält, umsetzt.
Vorzugsweise wird Ammoniumformiat eingesetzt.

2R-C=C-CH-OH + 2NH₂-(oder 2NH₄) R' (saures Medium)

Das für die Umsetzung erforderliche saure Medium stellt gleichzeitig das Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe dar. Man kann zu diesem Zweck verschiedene Säuren, beispielsweise Essigsäure und insbesondere Ameisensäure verwenden; besonders vorteilhafte Ergebnisse werden jedoch durch Verwendung von wasserfreier Polyphosphorsäure erhalten. Ein anderes geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in der sauren Lösung liegt im allgemeinen in der Größenordnung von 10 bis 70 Gewichtsprozent und insbesondere von etwa 30 bis 60 Gew.-%. Das Ammoniakderivat wird im Hinblick auf die Acetylenverbindung in stöchiometrischer Menge oder in Überschuß über die stöchiometrische Menge eingesetzt.

Wenn dem Reaktionsmedium Ameisensäure zugesetzt wird, liegt der bevorzugte Anteile an Ameisensäure bei mehr als I Mol pro Mol der Acetylenverbindung.

Die Bildung von substituierten Pyrazinen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird durch Metallsalze, insbesondere Quecksilbersalze, katalysiert. Zu diesem Zweck kann man ein Salz mit einem ein- oder mehrwertigen Anion, beispielsweise ein Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Fonniat, Acetat, P'ropionat, Oxalat, Tartrat etc. verwenden, obwohl diese Aufzählung keineswegs vollständig sein soll.

In Abhängigkeit von der Art der verwendeten Ebenfalls gut geeignet ist Formamid, das jedoch vorzugsweise zusammen mit Ameisensäure eingesetzt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich besonders vorteilhaft durchführen, wenn R und/oder R' Wasserstoffatome oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Als Beispiele für verwendete Alkinole seien solche mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen genannt, wie 1-Propin-3-ol (Propargylalkohol), l-Butin-3-ol, l-Pentin-3-ol, l-Nonin-3-ol, Äthinylphenylcarbinol, oder 1-Phenyl-lpentin-3-ol. Eventuelle Beispiele für Ester werden durch Ester von Carbonsäuren dargestellt, insbesondere aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Ester von Mineralsäuren der obengenannten acetylenisch ungesättigten Alkohole.

So lassen sich u. a. Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Benzolsulfonate, Sulfate, Phosphate etc. der Reste 1 -Propin-3-yl, l-Butin-3-yl-, 1 -Pentin-3-yl, Äthinyl-phenyl-methyl oder anderer Reste mit äthylenischer Dreifachbindung in 1,3-StelIung verwenden. Da jedoch die Bildung des Pyrazins durch Formylreste stark begünstigt wird, besteht eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bei der Verwendung von Estern darin, daß als Ausgangsstoff das Formiat des gewählten acetylenischen Rests eingesetzt wird.

Unter Verwendung der bereits definierten Symbole R und R' läßt sich die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrundeliegende Reaktion schematisch durch folgende Gleichung darstellen:

R-CH₂C
R'—C

C-CH₂-R + 2H₂O 4- 2H'
C-R'

Reaktionsteilnehmer wird die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt, die beispielsweise im Bereich zwischen 50 und 200⁰C, insbesondere 100 bis 150⁰C, liegen kann.

Um die Polymerisation der acetylenisch ungesättigten Verbindung zu vermeiden, ist es empfehlenswert, das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines kleinen Anteils eines an sich bekannten Polymerisationsinhibitors durchzuführen. Es ist bemerkenswert, daß die allgemeinen Bildungsbedingungen der substituierten Pyrazine sehr ähnlich den Bedingungen zur Herstellung von Oxazolen aus acetylenischen Alkoholen oder Estern und Amiden oder Ammoniumsalzen sind. Während jedoch durch Gegenwart von Formylresten und Ammoniumsalzen die Bildung von Pyrazin auf Kosten der Oxazole begünstigt wird, herrscht die Bildung von Oxazolen vor, wenn man ein Amid als Derivat des Ammoniaks verwendet und in Abwesenheit von Ameisensäure arbeitet.

Wie auch aus den nachstehend gegebenen Beispielen ersichtlich ist, werden die besten Ausbeulen an polysubstituierten Pyrazinen erhalten, wenn als Ausgangsstoffe acetylenisch ungesättigte Ester und Ammoniumsalze unter Zusatz von Ameisensäure oder wenn Ester und das Ammoniumsalz der Ameisensäure verwendet werden.

Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Synthesen wurden in folgender Weise durchgeführt: In

einen mit Rührer, einem Thermometer und einem aufsteigenden Kühler versehenen Dreihalskolben wurden etwa 200 g Poiyphosphorsäure (wasserfei; 115% H3PO4) und, entsprechend dem jeweiligen Fall, 1 Mol Ammoniumsalz oder Formamid gegeben. Bei einigen dieser Herstellungsverfahren wurde als Carbonsäure in einer Menge von 1,8 Mol zugesetzt. Danach wurde bei einer Temperatur von 50 bis 90⁰C dem kalt hergestellten Gemisch 1 Mol acetylenisch ungesättigter Alkohol oder der entsprechende Ester zusammen mit 20 g Mercurisulfat gegeben. Dieser Zusatz wurde in kleinen Anteilen vorgenommen, um eine heftige Reaktion zu vermeiden. Das erhaltene Gemisch wurde dann 4 bis 8 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Beispiele 1 bis 7 Herstellung von 2,6-Dimethylpyrazin

In den Beispielen 1 bis 4 wurde als acetylenische Ausgangsverbindung Propargylalkohol verwendet, d. h. l-Propin-3-ol, während in den Beispielen 5 bis 7 als Ausgangsmaterial der Ameisensäureester des Propargylalkohol eingesetzt wurde. In der nachstehenden Tabelle sind für die auf die acetylenische Verbindung bezogenen Ausbeuten in Prozent jeweils zwei Werte angegeben, das heißt die in jeder Versuchsserie erhaltenen höchsten und tiefsten Werte.

Die Ausbeuten an 4-Methyloxazol, das gleichzeitig mit dem Pyrazinderivat gebildet wurde, sind in der Spalte MO aufgeführt.

Beispiel	AccfyJcnderival	Derivat des NH₁	Säure	Ausbeulen %	l'yrazin
				MO	9-11
1	Alkohol	Formamid	HCOOH	1- 4	Spuren
2	desgl.	desgl.	-	Spuren	15-25
3	desgl.	Ammoniumformiat	HCOOH	1- 2	12-15
4	Alkohol (+Hydrochinon)	desgl.	desgl.	1- 2	2- 3
5	Formiat	Formamid	-	7-10	15-17
6	desgl.	Ammoniumformiat	-	2- 3	8-15
7	desgl.	desgl.	HCOOH	2- 3

Das 2,6-Dimethylpyrazin wurde mit Äther aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, welches vorher mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung neutralisiert worden war.

Die Extraktion mit Äther wurde kontinuierlich durchgeführt. Nach 6 Stunden wurde die ätherische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert. Die 4-Methyloxazol enthaltende Fraktion geht zwischen 78 und 82°C über. Es wurde der gesamte Unterhalt 90⁰C übergehende Anteil entfernt lind 2,6-Dimethylpyrazin mit einem Siedepunkt von 150 bis 152⁰C erhalten.

B e i s ρ i e 1 e 8 bis 20
Herstellung von 2,3,5-6-Tetramethylpyrazin

Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in den vorhergehenden Beispielen angewendet; als Ausgangsstoffe wurden jedoch l-Bulin-3-ol, l-Butin-3-ylformiat oder -acelat eingesetzt. Es wurden ebenfalls die Ausbeulen an 4,5-Dimethyloxazol (DMO) und/oder Trimethyloxazol (TMO) angegeben, die gleichzeitig mit Tetramelhylpyrazin gebildet werden.

Beispiel	Accl.ylcndcrival	Derivat des NH₁	Säure	Ausbeuten %	20-22	I'yrazin
				DMO TMO		Spuren
8	Alkohol	Formamid	_	12-14	40-47
9	desgl.	desgl.	HCOOH	5-10	60-62
H)	Alkohol ( + Hydro	desgl.	desgl.	6- 8
	chinon)				56-57
11	Alkohol	Ammoniumformiat	-	2- 5	45-46
12	desgl.	desgl.	HCOOH	6- 8	3- 6
13	Formiat	Formamid	-	50-60	57-58
14	desgl.	desgl.	HCOOH	4- 6	Spuren
15	desgl.	NH₄C,	-	Spuren -	50-53
16	desgl.	desgl.	HCOOH	8-10	70-73
17	desgl.	AmmoniumlOrmiat	-	2- 3	55-59
18	desgl.	desgl.	HCOOH	7- 9	28-31
19	desgl.	Harnstoff	HCOOH	1-2	41-42
20	Accliit	Ammoniumformial	desgl.

7 8

Am Ende eines jeden Versuchs, nach der Neutralisa- Reaktion in Richtung der Bildung eines substituierten

tion des Reaktionsgemisches, wurde des Tetramethylpy- Pyrazins oder eines Oxazols einzustellen. Sie beweisen

razin durch Filtration abgetrennt und aus Wasser außerdem, daß die Ausbeuten bei Verwendung eines

umkristallisiert und getrocknet. Es zeigte einen Butinderivats höher sind als bei Verwendung eines

Schmelzpunkt von 86° C. Die Beispiele 1 bis 20 zeigen, ■; entsprechenden Propinderivats, wie es möglich ist, den gewünschten Verlauf der

Beispiel 21

Unter den Bedingungen des Beispiels 3, jedoch unter io Ausbeute von 22%, bezogen auf den Alkohol, Verwendung von l-Pentin-3-ol anstelle von Propargyl- erhalten,
alkohol wurde 3,5-Diäthyl-2,6-dimethylpyrazin mit einer

Beispiel 22

Nach der Vctfalitensweisc gemäß Beispiel 3, aber mit einer Ausbeute von 32%, bezogen auf den Alkohol, unter Verwendung von Plicnyläthinylcarbinol als erhalten.
Ausgangssloff, winde 3,5-I)iphcnyl-2,6-diniethylpyia/.in

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazinen der allgemeinen Formel I

R-CH,

CH,-R

(D