DE1943905A1 - Substituierte Sulfamoyl-anthranilsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte Sulfamoyl-anthranilsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1943905A1
DE1943905A1 DE19691943905 DE1943905A DE1943905A1 DE 1943905 A1 DE1943905 A1 DE 1943905A1 DE 19691943905 DE19691943905 DE 19691943905 DE 1943905 A DE1943905 A DE 1943905A DE 1943905 A1 DE1943905 A1 DE 1943905A1
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chloro
furylmethyl
anthranilic acid
anthranilic
sulphamoyl
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DE19691943905
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Roman Dr Muschaweck
Karl Dipl-Chem Dr Sturm
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V5/00—Refractors for light sources
    • F21V5/02—Refractors for light sources of prismatic shape

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Substituierte Sulfamoyl-anthranilsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in der R einen gegebenenfalls durch Alkylreste substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-rest bedeutet.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet list, daß man die N-(Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoylanthranilsäure der Formel II mit Aminen der Formel R-H in der R die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Formaldehyd im Sinne einer Mannich-Reaktion, umsetzt.
  • Es ist bereits durch Hellmann,(Chem. Ber. 91, S. 2432 /I9577) bekannt, daß Sulfonamide, wie zum Beispiel Benzolsulfonamid, bei der Umsetzung mit Formaldehyd und sekundären cyclischen Aminen kristallisierte N-Mannich-Basen bilden. Mannich-Basen von Sulfonamiden, die eine freie Carboxylgruppe als weiteren Substituenten am Benzolkern enthalten, sind jedoch bisher nicht bekannt geworden. Mannich-Basen sind bekanntlich säureempfindlich; es mußte daher angenonimen werden, daß derartige Mannichbasen nicht stabil sind, sodaß ihre Herstellung nicht möglich wäre.
  • Die Umsetzung wird in der Weise ausgeffihrt, daß man die Reaktionspartner in einem niedrigmolekularen Alkohol, vorzugsweise Äthanol, 30 bis 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei man auf ein Äquivalent Sulfamoylverbindung vorteilhaft 1,1 bis 1,2 Äquivalente der Base und 1,2 bis 1,4 Äquivalente Formaldehyd, vorzugsweise in Form einer bis 4o-prozentigen wässrigen Lösung, einsetzt.
  • In der Regel entst ht ht nach kurzer Zeit eine klare Lösung. Oft beginnt kurz danach, bereits in der Siedehitze, die gebildete Mannichbase zu kristallisieren. In anderen Fällen bleibt die Lösung bis zum Schluß klar und das Endprodukt kristallisiert beim AbkUhlen auf Raumtemperatur, gegebenenfalls erst nach Anreiben mit einem Glasstab. Zweckmäßig läßt man nach beendeter Reaktion noch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen um vollständige Kristallisation zu erreichen. Nach dem Waschen mit geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel Äthanol oder Isopropanol, und Trocknung bei 60 bis 80° im Vakuum sind die Verfahrensprodukte praktisch analysenrein.
  • Die neuen Verbindungen verfärben siciim direkten Sonnenlicht gelblich, sodaß Umsetzung, Kristallisation und Trocknung vorteilhaft unter Lichtausschluß erfolgen.
  • Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I sind therapeutisch wertvolle Diuretica und Saluretica. Gegenüber den rasch und intensiv wirksamen Diuretica des gleichen Verbindungstypes, zum Beispiel der aus dem DBP 1 122 541 bekannten N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoylanthranilsEure bewirken sie eine deutlich mildere und dabei protrahierte Diurese und gestatten somit eine besonders schonende Entwässerung.
  • Andererseits ist, bei kaum verringerter Gesamtionenausscheidung, die für die Therapie günstige Kaliumausscheidung gegenüber den Stammsubstanzen deutlich herabgesetzt, wie die nachstehende Vergleichstabelle zeigt. Es kommt daher dieser Wirkungsmodifikation besondere Bedeutung zu.
  • Tabelle: Vergleich der Wasser- und lonenausscheidung an der Ratte bei einer Dosierung von 50 mg p.o. und einer Beobachtungszeit von 5 Stunden.
  • A: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoylanthranilsäure B: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(N'-methylpiperazinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure (vgl. Beispiel 3) und C: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(marpholinomethylSulfamoyl)-anthranilsäure (vgl. Beispiel4.
    Verbindung Harn Na# K# Cl# Na#/ Cl#
    K#
    (ccm/kg (-m Mol/kg) Na#+K#
    A 47,4 5,0 1,2 5,8 4,3 0,9
    B 38,5 4,7 0,7 5,0 6,7 0,9
    C 43,7 5,9 1,0 6,3 5,9 0,9
    Beispiel 1: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(piperidinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure Zu der Mischung von 9,4 g Piperidin (o,11 Mol), 11,o g 35-proz.
  • wässriger Formaldehydlösung (o,13 Mol? und o,5 1 Äthanol gibt man 33,1 g N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoylbenzoesäure (o,lo Mol) und kocht eine Stunde am Rückfluß. Es resultiert eine klare Lösung, aus der nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Anreiben das Aminomethylderivat zu kristallisieren beginnt. Nach eintägigem Stehen bei Raumtemperatur im Dunkeln, saugt man die farblosen-Prismen ab, wäscht mit Äthanol und trocknet bei lßo0C/o,1 Torr.
  • Ausb. 20,7 g (48 % d.Th.), Schon 158 bis 16o0C.
  • Beispiel 2: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(pyrrolidinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure Analog Beispiel 1, mit 7,8 g Pyrrolidin (o,ll Mol) an Stelle des Piperidins. Das Aminomethylderivat lsristallisicrt zum Teil bereits aus der siedenden Lösung aus. Ausb. 25,4 g (61 % d.Th.), Zers.-P.
  • 171°C.
  • Beispiel 3: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(N'-methylpiperazinomethylSulfamoyl)-anthranilsäure Analog Beispiel 1, mit ll,o g N-Methyl-piperazin (o,11 Mol) an Stelle des Piperidins. Das Aminomethylderivat kristallisiert zum Teil in der Siedehitze aus. Ausb. 34,o g (77 % d.Th.), Zers.-P.
  • 178 bis 179 0C.
  • Beispiel 4: N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(morpholinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure Analog Beispiel 1, mit 9,6 g Morpholin (o,ll. Mol) an Stelle des Piperidins Das Reaktionsprodukt kristallisiert zum Teil bereits in der Siedehitze aus. Ausb. 27 g (63 % d.Th.), Zers.-P. 172 bis 173°C.
  • Beispiel 5: N-(2-FurylmethyI)-4-chlor-5-(cis-2,6-dimethylpiperidinomethylsul famoyl) -anthranilsäure Analog Beispiel 1, mit 12,5 g cis-2,6-Dimethytiperidin (o,11 Mol) an Stelle des Piperidins. Man erhält eine klare Reaktionslösung, aus der das Aminomethylderivat sieh innerhalb von 24 Stunden bei Raumtemperatur in derben Prismen mit einem Äquivalent Kristalläthanol abscheidet. Nach Waschen mit Äthanol wird bei 8o0C getrocknet. Ausb 37,9 g (75 % d.Th.), Schmp. 137 bis 1390 u. Gasentwicklung.

Claims (1)

  1. Patent ansprüche:
    (1) Sulfamoyl-anthranilsäuren der allgemeinen Formel I in der R einen gegebenenfalls durch Alkylreste substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-rest bedeutet.
    (2) N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(piperidinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure (3) N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(pyrrolidinomethylSulfamoyl)-anthranilsäure (4) N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(N-methylpiperazinomethylSulfamoM4 -anthranilsäure (5) N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(morpholinomethylsulfamoyl)-anthranilsäure (6) N-(2-Furylmethyl)-4-chlor-5-(cis-2,6-dimethylpiperidinomethylsulfamoyl) -anthranilsäure (7) Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I in der R einen gegebenenfalls durch Alkylreste substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-(Furylmethyl)-4-chlor-5-sulfamoylanthranilskure der Formel II mit Aminen der Formel R-H in der R die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Formaldehyd im Sinne einer Mannich-Reaktion, umsetzt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182300A (en) * 1989-10-24 1993-01-26 Roussel Uclaf Furosemide salts

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US5182300A (en) * 1989-10-24 1993-01-26 Roussel Uclaf Furosemide salts

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