DE1940067C3 - Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung eines EnantiomersInfo
- Publication number
- DE1940067C3 DE1940067C3 DE1940067A DE1940067A DE1940067C3 DE 1940067 C3 DE1940067 C3 DE 1940067C3 DE 1940067 A DE1940067 A DE 1940067A DE 1940067 A DE1940067 A DE 1940067A DE 1940067 C3 DE1940067 C3 DE 1940067C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- enantiomer
- solubilizing agent
- partially split
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers aus einer teilweise aufgespaltenen
Mischung, in der das Enantiomer im Überschuß über die racemische Verbindung vorhanden ist.
Es ist bekannt, daß eine organische Verbindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, in zwei
optisch aktiven Formen oder Enantiomeren vorliegen kann, und daß eine solche Verbindung oft als eine
Mischung mi*; den beiden Enantiomeren in gleichen
Anteilen erhalten wird. l£s kommt mehrfach vor, dnR die
beiden Enantiomeren miteinander unter Bildung einer racemischen Verbindung reagieren. Die Bildung einer
solchen racemischcn Verbindung kann durch Betrachtung des Phasendiagramms festgestellt werden, da
dieses dann ein Peak zeigt das einer Mischung aus den beiden Enantiomeren in gleichen Anteilen entspricht
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Gewinnung eines Enantiomers aus einer Mischung aus einem Enantiomer und der entsprechenden racemischen
Verbindung (nachstehend als teilweise aufgespaltene Mischung bezeichnet). Ein solches Verfahren ist z. B.
besonders dann von Vorteil, wenn die betreffende
ίο organische Verbindung biologisch aktiv ist und daher als
Arznei geeignet ist und die biologische Aktivität der Enantiomeren so unterschiedlich ist, daß nur eines der
Enantiomeren zur Verabreichung an Menschen verwendet wird.
Es ist bekannt daß ein Enantiomer machmal aus einer teilweise aufgespalteten Mischung der oben angeführten
Art durch einfache Kristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel gewonnen werden kann:
jedoch ist diese Methode nicht allgemein zu gebrauchen.
Es wurde nun gefunden, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Löslichkeiten des
Enantiomers und der racemischen Verbindung derart unterschiedlich gemacht werden, daß eine Trennung
möglich ist, und daß ein solches Verfahren allgemein verwendbar ist.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers in im wesentlichen
optisch reiner Form aus einer teilweise aufgespaltenen Enantiomerenmischung, in der das zu gewinnende
Enantiomer im Überschuß über die racemische Verbindung vorhanden ist, vorgeschlagen, das darin
besteht, daß man die teilweise aufgespaltene Mischung in Gegenwart von einem Solubilisierungsmittel mit
einem Kristallisationslösungsmittel behandelt, und daß man das Enantiomer aus der so erhaltenen Lösung in an
sich bekannter Weise gewinnt.
Bei einer praktischen Ausführungsform dieses Verfahrens sind das Kristailisationslösungsmittel und das
Solubilisierungsmittel verschiedene Substanzen. Unter Umständen kann jedoch das Kristailisationslösungsmittel
dieselbe Substanz sein wie das Solubilisierungsmittel. Im Sinne der Erfindung bedeutet der Ausdruck
»Kristallisationsmittel« ein Lösungsmittel, in dem die racemische Verbindung im kalten Zustand nur schwer
löslich ist; der Ausdruck soll jedoch nicht unbedingt bedeuten, daß die Löslichkeit der racemischen Verbindung
wesentlich größer ist, wenn das Lösungsmittel heiß ist. Für verhältnismäßig polare Verbindungen eignen
sich als Kristailisationslösungsmittel z. B. verhältnismä-Big nichtpolare Lösungsmittel, beispielsweise Benzin,
Cyclohexan, Benzol oder Toluol.
Das Verfahren nach der Erfindung kann dadurch verwirklicht werden, daß eine teilweise aufgespaltene
Mischung im festen oder halbfesten Zustand mit dem Kristailisationslösungsmittel in Gegenwart des solubilisierenden
Mittels extrahiert wird, so daß das Enantiomer in Lösung geht, während die racemische Verbindung
ungelöst bleibt. Nach einer anderen Arbeitsweise wird eine heiße Lösung der teilweise aufgespaltenen
M) Mischung in dem Kristailisationslösungsmittel in Gegenwart
von dem Solubilisierungsmittel abgekühlt, so daß die racemische Verbindung aus der Lösung
ausgeschieden wird. In beiden Fällen wird das ursprünglich im Überschuß vorhandene Enantiomer in
„<·, Lösung erhalten und kann dadurch gewonnen werden,
daß die ungelöste racemische Verbindung abfiltriert und das Enantiomer aus dem Filtrat /.. B. durch L'indampfung
gewonnen und dann umki istallisiert wird.
Die bevorzugten Solubilisierungsmittel werden nach der chemischen Struktur des Enantiomers, das isoliert
werden soll, gewählt; die folgenden Verbindungsklassen sind Beispiele für geeignete Solubilisierungsmittel;
primäre Amine, sekundäre Amine, Alkohole, Phenole oder Ketone. Von diesen Klassen sind besonders
geeignet primäre Aralkylamine, insbesondere mit 7 bis 10 C-Atomen, niedrigere aliphatische primäre oder
sekundäre Amine, insbesondere diejenigen, bei denen das aliphatische Radikal gesättigt oder ungesättigt ist
und 1 bis 6 C-Atome enthält, heterocyclische Amine, insbesondere gesättigte 5- oder 6gliedrige stickstoffhaltige
heterocyclische Verbindungen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom im Ring, und niedrigere aliphatische
Alkohole, insbesondere gesättigte und ungesättigte aliphatische Alkohole mit bis zu 6 C-Atomen. Als
Beispiele für besonders zweckmäßige Solubilisierungsmittel kann man Benzylamin, terL-Butylamin, Allylamin,
Morpholin, n-Butanol, sek-Butanol und Allylalkohol
erwähnen.
Bei der Verwendung des Solubilisierungsmittels .zusammen mit einem Kristallisationsmittel hängt die zur
Erzielung einer befriedigenden Gewinnung notwendige Menge des Solubilisierungsmittels von der Art des
Enantiomers ab, und das Molekularverhältnis vom Solubilisierungsmittel zum Enantiomer kann in weiten
Grenzen, z. B. von 2 : 1 bis 20 :1, variieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auf jede organische Verbindung anwenden, die eine racemische
Verbindung der oben genannten Art bildet und in Form einer teilweise aufgespaltenen Mischung erhalten
werden kann. Eine solche teilweise aufgespaltene Mischung kann nach jeder herkömmlichen Methode
erhalten werden. So kann z. B. ein äquimolares Gemisch von Enantiomeren mit einer weiteren optisch aktiven
Verbindung behandelt werden, um ein Paar von Diastereoisomeren zu bilden, die mindestens teilweise
durch eine fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden können.
Als Beispiele für entsprechende Verbindungen, bei denen das erfindungsgemäße Verfahren angewandt
werden kann, lassen sich folgende erwähnen:
1 -Alkylamino-3-(aryloxy)-2-propanole mit j9-adrenergetischen Blockierungseigenschaften und Aktivität gegen Arrhythmie, die also für die Behandlung von Herzkrankheiten geeignet sind, wie z. B.
1 -Alkylamino-3-(aryloxy)-2-propanole mit j9-adrenergetischen Blockierungseigenschaften und Aktivität gegen Arrhythmie, die also für die Behandlung von Herzkrankheiten geeignet sind, wie z. B.
Propranolol (1 -Isopropylamino-3-(l -naphthoxy)-2-propanol).
1 -(o-Allylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol oder
l-(o-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol;
6-substituierte2,3,5,6-Tetrahydroimidazo-(2,1-b)-thiazole.
insbesondere Tetramisol (6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,l-b)-thiazol),
die Antheltnintica sind;
Carbonsäure-N-(«-methylbenzyl)-amide,
«-Äthylphenylessigsäureamideund
Halogen-diphenoxypropionsäuren, z. B.
(X-(4-(p-Ch!orphenyl)-phenoxy)-propionsäure,
die hypocholesterinämische Aktivität besitzt.
Kine besonders zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Gewinnung der wertvollen antiarrhythmischen Droge ( + )-Propranolol aus einer teilweise aufgespaltenen Mischung der Enanüomeren des Propranolol, bei welcher ( + ^Propranolol im Überschuß vorliegt, wonach diese teilweise ausgespaltene Mischung mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. Benzin oder Cyclohexan, in Gegenwart von einem Solubilisierungsmittel, z. B. einem primären Aralkyl- oder aliphatischen Amin oder einem aliphati-) sehen Alkohol, beispielsweise Benzylamin oder einem primären aliphatischen Amin mit bis zu 4 C-Atomen, ζ. 3. tert-Butylamin oder Allylamin, oder einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 4 C-Atomen, ζ. Β. n-Butanol, sek.-Butanol oder Allylalkohol, gebracht wird
Kine besonders zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Gewinnung der wertvollen antiarrhythmischen Droge ( + )-Propranolol aus einer teilweise aufgespaltenen Mischung der Enanüomeren des Propranolol, bei welcher ( + ^Propranolol im Überschuß vorliegt, wonach diese teilweise ausgespaltene Mischung mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. Benzin oder Cyclohexan, in Gegenwart von einem Solubilisierungsmittel, z. B. einem primären Aralkyl- oder aliphatischen Amin oder einem aliphati-) sehen Alkohol, beispielsweise Benzylamin oder einem primären aliphatischen Amin mit bis zu 4 C-Atomen, ζ. 3. tert-Butylamin oder Allylamin, oder einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 4 C-Atomen, ζ. Β. n-Butanol, sek.-Butanol oder Allylalkohol, gebracht wird
ίο und anschließend das (+ )-Propranolol aus der so
erhaltenen Lösung durch Eindampfen gewonnen wird.
Dieses Verfahren kann dadurch verwirklicht werden, daß die teilweise aufgespaltene Mischung von Enantiomeren
des Propanolols mit einer Lösung des Solubilisierungsmittels
in dem nichtpolaren Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung von ( + )-Propranolol verrührt
wird, oder dadurch, daß eine heiße Lösung von der teilweise aufgespaltenen Mischung im nichtpolaren
Lösungsmittel zusammen mit dem Solubilisierungsmit-
tel abgekühlt wird, so daß die racemische Verbindung
(±)-Propranolol gefällt wird und das ( + )-Propranolol
in Lösung bleibt, woraus es in bekannter Weise gewonnen werden kann.
Das (±)-Propranolol kann in bekannter Weise
r> hergestellt werden, indem Isopropylamin 10 Stunden in
einem abgeschlossenen Gefäß bei 70-800C zur Reaktion mit l-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-propanol gebracht
wird, und die teilweise aufgespaltene Mischung von den Enantiomeren des Propranolol, in der
( + )-Propranolol im Überschuß vorliegt, kann in bekannter Weise durch eine fraktionierte Kristallisation
der diastereoisomeren Salze von (±)-Propranolol mit (-)-O,O-Di-p-toluoylweinsäure oder (-)-O.O-Dibenzoylweinsäure,
insbesondere der neutralen Salze,
j-> erzeugt werden.
Eine weitere besonders zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht aus einem Verfahren zur
Gewinnung des Anthelminticums (— )-Tetramisol aus einer teilweise aufgespaltenen Mischung von den
Enantiomeren von Tetramisol, in der (— )-Tetramisol im Überschuß vorhanden ist, wonach diese teilweise
aufgespaltene Mischung zur Reaktion mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. Benzin oder Cyclohexan,
in Gegenwart von einem aliphatischen Amin, z. B.
4-, Allylamin. als Solubilisierungsmittel gebracht wird und das (- )-Tetramisol aus der so erhaltenen Lösung durch
Eindampfen gewonnen wird.
Das (± )-Tetramisol kann in bekannter Weise durch Erwärmung von (±)-2-(Acetylamino)-3-(j3-hydroxyphe-
,0 nyläthyl)~thiazolidin mit Thionylchlorid in Gegenwart
von Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Die teilweise aufgespaltene Mischung der Enantiomeren des
Tetramisol, in der (-)-Tetramisol im Überschuß vorliegt, kann in bekannter Weise durch eine fraktio-
« nierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze von
(±)-Telramisol mit d-Kampfer-10-siilfonsäure erzeugt
werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
50 g (0,193MoI) einer teilweise aufgespaltenen Mischung von den Enantiomeren des Propranolol, in
der ( + )-Propranolol im Überschuß vorliegt (das
Hydrochloric hat [.x] +11.0D [r=5. Methanol])
werden 1 h mit einer Lösung vor 25 ml Benzylamin (0,23MoI) in 100 ml Petroläther (Kp. 60-80r·)
verrührt. Die Mischung wird dann filtriert. Somit erhielt
man als festen Rückstand 27 g (±)-Propranolol, Fp. 93°C (das Hydrochlorid hat [α]«+1,0° [c=5. Methanol]).
Das Filtrat wurde eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wurde mit Wasser behandelt um das
Benzylamin zu beseitigen. Somit erhielt man als festen Rückstand 22 g (-t-)-Propranolol, Fp. 73° C (das Hydrochlorid
hat [λ]» + 21,4° [c= 5, Methanol]).
Die als Ausgangsstoff verwendeten teilweise aufgespaltene Mischung kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 91 g (0,35 Mol) (±)-Propranolol in 150 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 67,5 g
(0,175MoI) (-J-O.O-Di-p-toluoylweinsäure in 150 ml
Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 24 h auf Raumtemperatur gehalten und dann filtriert, wobei das
Filtergut aufbewahrt wird. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Verdampfungsrückstand
wird mit 500 ml einer 1 n-Natriumhydroxydlösung und 1000 ml Diäthyläther verrührt. Die ätherische
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die im ersten
Teil dieses Beispiels verwendete teilweise aufgespaltene Mischung erhält. Das aufbewahrte Filtergut ist das
neutrale (-)-Propranololsalz der (-)-O,O-Di-p-toluoyl
weinsäure, Fp. 82—85° C, und dieses kann in (-)-Propranolol wie folgt umgewandelt werden:
Das Salz wird mit 500 ml einer 1 n-Natriumhydroxydlösung und 1000 ml Diäthyläther verrührt. Die ätherische
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petrolätlier (Kp. 60—80°C)
umkristallisiert. Somit erhält man ( —)-Propranolol, Fp.
73°C (das Hydrochlorid hat [α] » -21,5° [c=5.
Methanol]).
Nach einer anderen Verfahrensweise wird eine Mischung aus 27,6 g (0,106 Mol) (±)-Propranolol und
10 g (0,0266 MoI) (-)-O.O-Dibenzoylweinsäure-mono-
hydrat in 110 ml Äthanol erwärmt bis eine klare Lösung
entsteht, worauf es auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 24 h gerührt wird. Der Feststoff, der im
wesentlichen aus dem neutralen ( — )-Propranololsaiz der ( —)-O,O-Dibenzoylweinsäure besteht, wird abfiltriert,
und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in die freie Base gemäß dem
beschriebenen Verfahren für das entsprechende ( —)-0,0-Di-p-toluoylweinsäuresalz umgewandelt. Somit
erhält man eine teilweise aufgespaltene Mischung von den Enantiomeren des Propranolol (das Hydrochlorid
hat [α] % +11,3° [c= 5, Methanol]).
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren kann mit Enantiomerengemischen
verschiedener chemischer Verbindungen gemäß der nachstehenden Tabelle durchgeführt werden.
| Verbindung | Kristallisations | Solubilisierungs- | Molarver | Optische | Drehung | aus der | reines |
| lösungsmittel | mitlel | hältnis V. | Lösung | Iso | |||
| Solubili- | teilweise | unlös | isoliertes | mer | |||
| sierungs- | aufge | licher | Produkt | ||||
| mittei zu | spaltene | Feststoff | |||||
| Enantiomer | Mischung | ||||||
Propranolol
Tetramisol
N-Benzoyl-1 -phenyl-
äthylamin
1 -Phenylbutansäure-
N-phenylamid
Petroläther (Kp. 60-80°C) Cyclohexan Petroläther
tert.-Butylamin
Allylamin Allylamin
(Kp. 60-80°C)
Petroläther tert-Butyl-
(Kp. 60-80°C) amin
50 g (0,193MoI) einer teilweise aufgespalteten Mischung
von den Enantiomeren des Propranolol, in der ( + )-Propranolol im Überschuß vorliegt (das Hydrochlorid
hat [«] » +10,8° [c= 5, Methanol]), werden zu einer Mischung aus 25 ml Benzylamin (0,23 Mol) und
1000 ml Petroläther (Kp. 60-80°C) zugegeben. Das Gemisch wird gekocht, und die klare Lösung wird 12 h
stehengelassen, wobei Kristallisation erfolgt. Das Gemisch wird filtriert: man erhält als Filtergut
(±)-Propranolol, Fp. 930C (das Hydrochlorid hat [λ]
ί5 + 1,0ο [c=5, Methanol]). Das Filtrat wird eingedampft,
und der Rückstand wird mit Wasser behandelt, um das Benzylamin zu beseitigen. Der Rückstand
besteht aus 21 g (+ )-Propranolol (das !lydrochlorid hat [λ] Ό5 +22° [c= 5, Methanol]).
5 g (0,02 Mol) einer teilweise aufgespaltenen Mischung der Enantiomeren von l-(o-Allylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,
in der ( + )-1-(o-Allylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol im Überschuß vorliegt
(das Hydrochlorid hat [α] y +25,7° [c=5.
Methanol]) werden zu einer Mischung aus 100 ml 3
20
20
10
+ 113
-64
+ 22,4
+ 22,4
-75
+ 1.7
-27
0,0
0,0
-55
+ 21,4
-123 + 39,3
-99
125 39,9
105
Petroläther (Kp. 40-60°C) und 2,8 ml (0,03 Mol) sec.-Butar.ol zugegeben. Das Gemisch wird auf -50° C
abgekühlt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und man erhält als Filtergut
(± )-1 -(o-Allylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol (das Hydrochlorid hat [«] i? +1,2° [c=5, Methanol]).
Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml Äther gelöst, worauf wasserfreie Salzsäure
hinzugegeben wird. Das Gemisch wird filtriert; der Rückstand besteht aus ( + )-l-(o-Allylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,[«]
i5 +29,9° (c=4, Methanol).
Das reine Isomere hat [«] ?,5 + 30,3° (c=4, Methanol).
67 g (0,265 Mol) einer teilweise aufgespaltenen Mischung von den Enantiomeren von 1-(o-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,
in der das ( — )-Enantiomer im Überschuß vorliegt (das Hydrochlorid hat
[«] J5 -1,5° [c=5, Methanol]) werden 2 h mit einer
Lösung von 30 ml n-Butanol in 300 ml Petroläther (Kp. 60-80° C) bei 5° C gerührt. Das Gemisch wird filtriert,
und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9 g ( — )-1-(o-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,
Fp. 72°C (das Hydrochlorid hat [λ] , -9,3° [c= 5, Methanol]). Der Rückstand wird
1 h mit einer Lösung von 4,5 ml n-Butanol (3 Mol pro
Mol [ — ]-Enantiomer) in 160 ml Petroläiher (Kp.
60 —80cC) bei 5°C verrührt. Das Gemisch wird filtriert,
und man erhält als Filtergut 5,2 g l-(o-Ätho\>phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
(das Hydn >chlorid hat [λ] -3,0° [c=5. Methanol]). Das Filtrat wird zur
Trockene eingedampft, und man erhält als Rückstand 3,0 g (-)-(l-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,
Kp. 730C (das Hydrochlorid hat [λ] - 17.0 [c·= 5.
Methanol]).
Die als Ausgangsstoff verwendete teilweise aufgespaltene
Mischung kann wie folgt dargestellt werden:
Eine Mischung aus 121,5 g(±)-1-(o-Äthoxy phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
(0,48 Mol), 185 g (-)-O.O-Di-p-toluoylweinsaure (0,48 Mo!) und 300 ml
Äthanol wird auf auf 500C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird aul Umgebungstemperatur
abgekühlt und eine Woche lang zur Kristallisation stehengelassen. Das Gemisch wird
filtriert, und das Filtergut wird aufbewahrt. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand
wird mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und Diäthyläther angerührt. Die ätherische Schicht wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und so die als Ausgangsstoff für den ersten
Teil dieses Beispiels angewandte teilweise aufgespaltene Mischung erhalten.
Der aufbewahrte Feststoff (44 g) ist das Säurcsalz von
(+ )-l-(o-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylamin(.>propan-2-ol
und (-)-O.O-Di-p-toIuoylweinsäure, Fp. 141 C. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und in (+ )-1-(o-Äihoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol
Fp. 73 C (das Hydrochlorid hat [x] +17.Γ [c=5. Methanol])
umgewandelt.
34,5 g (0.125MoI) einer teilweise aufgespaltenen
Mischung von den Enantiomeren von -x-(4-(p-Chlorophenyl)-pheiiuxy)-propionsäure.
in der das ( + )-Enantio mer im Überschuß vorliegt [/x] + 9" (c=5. Methanol
werden 3 h mit einer Lösung von 27 ml Butanol (10 Mo pro Mol ( + )-Enantiomcr) in 1500 ml Petroläthei
(Kp. 60—80C) verrührt. Das Gemisch wird gefiltert
und man erhält als Filtergut 27 g a-(4-(p-Chlorphenyl)
phenoxy)-propionsäure [t\] +4,4" (c= 5, Methanol)
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und dei Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 60—80"C
gewaschen. Der feste Rückstand besteht aus 5,b \.
(+)-^-(4-(p-Chlorophenyl)-phenoxy)-propionsäure,
Fp. 153'C, [\] +37,8° (c= 5, Methanol).
Fp. 153'C, [\] +37,8° (c= 5, Methanol).
Die als Ausgangsstoff verwendete teilweise aufge spaltene Mischung kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 51 g (0,18 Mol) (±)-a-(4-(p-Chlo rophenyl)-phenoxy)-propionsäure, 11,2 g( — )-A-Methyl
benzylamin (0,09 Moi) und 3S0 mi Äthanol wird au einem Dampfbad erwärmt, um eine klare Lösung zi
erzielen. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatu abgekühlt und 4 Tage zur Kristallisation stehengelassen
Das Gemisch wird filtriert, und das Filtergut win aufbewahrt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rück
stand wird mit verdünnter Salzsäure und Diäthyläthe angerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mi
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, un< die im I.Teil dieses Beispiels verwendete teilweisi
aufgespaltete Mischung erhalten.
Der aufbewahrte Feststoff ist das (-)-iX-Methylben zylaminsalz von (-)-«-(4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy)
propionsäure. Es wird einmal aus Äthanol umkristalli siert und ist dann rein mit einem Schmelzpunkt voi
200'C. Das Salz wird mit einer 1 n-Salzsäurelösung un<
Äther angerührt. Die ätherische Schicht wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingc
dampft. Der Rückstand besteht aus (-)-nc-(4-(p-Chbr phenyl)-phenoxy)-propionsäure. Fp. 153°C. [λ]
-37.8 (C= 5, Methanol).
-37.8 (C= 5, Methanol).
Claims (7)
1. Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers in im wesentlichen optisch reiner Form aus einer
teilweise aufgespalteten Enantiomerenmischung, in der das zu gewinnende Enantiomer im Oberschuß
über die racemische Verbindung vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die
teilweise aufgespaltene Mischung in Gegenwart eines Solubilisierungsmiitels mit einem Kristallisationslösungsmittel
behandelt, und daß man das Enantiomer aus der so erhaltenen Lösung in an sich
bekannter Weise gewinnt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine teilweise aufgespaltene
Enantiomerenmischung im festen oder halbfesten Zustand mit dem Kristailisationslösungsmittel in
Gegenwart des Solubilisierungsmittels extrahiert, bis das im Überschuß vorhandene Enanatiomer
vollständig gelöst ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heißte Lösung der teilweise
aufgespaltenen Enantiomerenmischung im Kristallisationslösungsmittel in Gegenwart des Solubilisierungsmittels
abkühlt, bis die racemische Verbindung aus der Lösung ausgefallen ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kristallisationslösungsmittel
Petroläther. Cyclohexan, Benzol oder Toluol wählt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Solubilisierungsmittel
ein primäres Amin, sekundäres Amin, einen Alkohol, Phenol oder ein Keton wählt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Solubilisierungsmittel Benzylamin, n- oder sec.-Butanol verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe
teilweise aufgespaltene Enantiomerenmischungen des l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-
2-propanols,
des6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-
des6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-
(2,1-b)-thiazols,
des N-Benzoyl-1 -phenyläthylamins,
des 1 -Phenylbutansäure-N-phenylamids,
des 1 -(o-Allylphenoxy)-3-isopropylamino-
des 1 -Phenylbutansäure-N-phenylamids,
des 1 -(o-Allylphenoxy)-3-isopropylamino-
propan-2-olsoder
der (x-(4-p-Chlorphenyl-phenoxy)-propionsäure
verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB37523/68A GB1211589A (en) | 1968-08-06 | 1968-08-06 | Enantiomer isolation process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1940067A1 DE1940067A1 (de) | 1970-03-26 |
| DE1940067B2 DE1940067B2 (de) | 1978-02-09 |
| DE1940067C3 true DE1940067C3 (de) | 1978-09-21 |
Family
ID=10397122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1940067A Expired DE1940067C3 (de) | 1968-08-06 | 1969-08-06 | Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3857889A (de) |
| JP (1) | JPS514976B1 (de) |
| CH (1) | CH534534A (de) |
| DE (1) | DE1940067C3 (de) |
| FR (1) | FR2015119A1 (de) |
| GB (1) | GB1211589A (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH635563A5 (fr) * | 1977-07-07 | 1983-04-15 | Sumitomo Chemical Co | Procede pour la preparation d'un alpha-cyano-3-phenoxybenzyle optiquement actif. |
| US4463176A (en) * | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
| US5039801A (en) * | 1985-12-20 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Thermal fragmentation of methylbenzylurea disastereomers or secondary amines and preparation of optically active secondary amines |
| US4910309A (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-20 | The Dow Chemical Company | Enrichment of optical of 2-(4-aryloxyphenoxy)-propionic acids by crystallization as hydrates |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| ITMI20040145A1 (it) * | 2004-01-30 | 2004-04-30 | Acraf | L-moprololo lpiu' tartrato |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734919A (en) * | 1956-02-14 | Method of resolving dl-threo-l- | ||
| GB356931A (en) * | 1929-08-31 | 1931-09-17 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of optically active phenylpropanolmethylamines |
| US2650938A (en) * | 1947-12-02 | 1953-09-01 | Gero Alexander | Method of separating optical isomers |
| US3250803A (en) * | 1961-07-06 | 1966-05-10 | Philips Corp | Method of manufacturing the individual racemates of n-(p-hydroxyphenylisopropyl) arterenol and products |
| US3167566A (en) * | 1961-10-18 | 1965-01-26 | Abbott Lab | Resolution of dl-tryptophane and dl-alpha-phenylethylamine |
| GB1069343A (en) * | 1963-09-10 | 1967-05-17 | Ici Ltd | Propanolamine derivatives |
| US3405159A (en) * | 1964-11-17 | 1968-10-08 | Merck & Co Inc | Process for resolving racemic mixtures of optically-active enantiomorphs |
-
1968
- 1968-08-06 GB GB37523/68A patent/GB1211589A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-05-26 US US00827966A patent/US3857889A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-08 FR FR6923164A patent/FR2015119A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-07-31 CH CH1169169A patent/CH534534A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-06 DE DE1940067A patent/DE1940067C3/de not_active Expired
- 1969-08-06 JP JP44062243A patent/JPS514976B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2015119A1 (de) | 1970-04-24 |
| DE1940067A1 (de) | 1970-03-26 |
| CH534534A (de) | 1973-03-15 |
| DE1940067B2 (de) | 1978-02-09 |
| US3857889A (en) | 1974-12-31 |
| GB1211589A (en) | 1970-11-11 |
| JPS514976B1 (de) | 1976-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1493856B2 (de) | 1-aryloxy-3-(n-alkylamino)-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2556110B2 (de) | 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung | |
| DE1275069B (de) | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1940067C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers | |
| DE60038112T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (1R, 2S, 4R)-(-)-2-i(2'-(N,N-DIMETHYLAMINO)-ETHOXY) -2-iPHENYL -1,7,7-TRI-iMETHYL -BICYCLOi2.2.1 HEPTAN UND IHRE PHARMAZEUTISCH AKZEPTIERBAREN SÄURE-ADDITIONS-SALZE | |
| DE2130919B2 (de) | Substituierte diphenylaether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide | |
| DE2830475A1 (de) | Verfahren zum trennen von diastereoisomeren des 3-)3,4-dibenzyloxyphenyl)- serins | |
| DE2817370A1 (de) | Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CH629192A5 (en) | Process for the preparation of optically active C(1)-C(3)-alkyl esters of 1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid | |
| DD210045A5 (de) | Verfahren zur auftrennung von trans-dl-1-n-propyl-6-oxodecahydrochinolin in seine optischen isomeren | |
| CH615665A5 (en) | Process for the preparation of the Z-isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)allylamine | |
| DE2133375A1 (de) | Monohydroxyphenylcarbinole,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE949232C (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester | |
| DE1493620A1 (de) | Diaethylaminderivate | |
| DE1913265A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylpyridazoniumverbindungen | |
| DE1468092C3 (de) | Aminopropoxy-Derivate des Tetrahydronaphthalins und des Indans, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| AT282586B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| CH638172A5 (de) | 1-phenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE1493856C3 (de) | ||
| DE2032642C3 (de) | 1 -Phenyl-2-aminoäthanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2822473A1 (de) | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2104312C3 (de) | (&alpha;,&alpha;,&beta;,&beta;-Tetrafluorphenäthyl)-&alpha;,&alpha;-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1668964A1 (de) | Neue Trimethylhydrochinonderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2834312A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2 eckige klammer auf n-(2-hydroxyaethyl)- n-niederalkylaminomethyl eckige klammer zu -benzhydrolen | |
| DE977519C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-dihalogenacetamino-1, 3-propandiolen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |